[摘要]尿酸水平與血管功能障礙及血管不可逆損傷有關(guān)。糖尿病周圍神經(jīng)病變通常以感覺異常、四肢末端麻木及痛覺敏化為臨床表現(xiàn)，是糖尿病足、糖尿病性潰瘍、壞疽甚至截肢的重要原因。本文綜述尿酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)性的最新研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]尿酸；糖尿病周圍神經(jīng)病變；2型糖尿病

[中圖分類號(hào)]R589.7；R587.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.030

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝紊亂性內(nèi)分泌疾病。近年來，糖尿病的發(fā)病率逐步升高，且呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]。尿酸是嘌呤核苷酸分解代謝的最終產(chǎn)物，其受黃嘌呤氧化酶調(diào)控，而腎臟是尿酸排泄的主要器官[2]。無論男性還是女性，受檢者非同日血尿酸水平2次超過420μmol/L即可診斷為高尿酸血癥[3]。糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，其常為對(duì)稱性病變，多種因素共同參與其發(fā)病機(jī)制。糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)诎l(fā)病初期主要影響長神經(jīng)，以雙下肢癥狀表現(xiàn)尤為突出，包括下肢麻木刺痛感和間歇性跛行，癥狀加重時(shí)伴發(fā)足部感染和潰瘍，嚴(yán)重者還可導(dǎo)致組織損傷和壞死，患者預(yù)后不佳。高尿酸血癥是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[4]。血清尿酸水平也與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展過程相關(guān)。因神經(jīng)損傷不可逆，糖尿病周圍神經(jīng)病變會(huì)給患者個(gè)人和家庭，乃至整個(gè)社會(huì)帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1尿酸水平與2型糖尿病

研究指出，血清尿酸水平與糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，高尿酸血癥可獨(dú)立預(yù)測糖尿病的發(fā)展。高尿酸血癥參與介導(dǎo)胰島素抵抗、脂肪肝和血脂異常，高尿酸可誘導(dǎo)胰島素抵抗和β細(xì)胞衰竭；反之，降低血清尿酸水平可改善胰島素抵抗[5]。血清尿酸的總累積量、暴露程度與糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，其主要影響空腹血糖水平，與后期累積的相同血清尿酸水平相比，越早期累積的血清尿酸水平更易增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病的嚴(yán)重程度隨高尿酸血癥暴露時(shí)間的延長而增加[6]。腎臟是排泄尿酸的主要器官，腎臟的排泄功能直接影響尿酸的排泄，主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過尿酸的功能。糖尿病患者腎臟血流減少，腎小球缺氧，乳酸堆積增加，其通過競爭性作用影響尿酸排泄，尿酸水平升高，這是糖尿病與高尿酸血癥的共同發(fā)病基礎(chǔ)[7]。宋華隆等[8]在健康體檢者中發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平每升高10μmol/L，糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加3%，表明在健康人群中，血清尿酸水平升高會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Singh等[9]在新發(fā)糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，患者的高尿酸血癥患病率常升高。

2尿酸對(duì)神經(jīng)的氧化應(yīng)激和抗氧化作用

氧化應(yīng)激作為神經(jīng)元損傷機(jī)制的關(guān)鍵因素之一，同樣作用于糖尿病神經(jīng)病變中。在細(xì)胞中，作為氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑，尿酸通過抑制一氧化氮和脂聯(lián)素合成破壞三羧酸循環(huán)，在氧化狀態(tài)中具有可變作用。反之，在細(xì)胞外，尿酸通過螯合金屬離子及中和某些自由基抑制氧化應(yīng)激。尿酸由黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生[10]。黃嘌呤氧化酶活性的增強(qiáng)與細(xì)胞內(nèi)氧化酶的增加有關(guān)，而細(xì)胞內(nèi)的尿酸水平和黃嘌呤氧化酶是主要的活性氧產(chǎn)生者之一[11]。在線粒體DNA損傷、細(xì)胞色素C和琥珀酸脫氫酶水平降低的情況下，尿酸可通過產(chǎn)生線粒體活性氧促進(jìn)氧化應(yīng)激[12-13]。隨著活性氧的增加，尿酸的促氧化特性可促進(jìn)包括代謝性疾病在內(nèi)的幾種疾病的進(jìn)展[14-15]。作為潛在機(jī)制之一，氧化應(yīng)激參與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展過程[16]。減少氧化應(yīng)激可改善糖尿病周圍神經(jīng)病變。研究證實(shí)，腦卒中、多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生與尿酸的抗氧化性有關(guān)。在多種條件下，作為抗氧化分子，尿酸的抗氧化特性在細(xì)胞外空間所發(fā)揮的作用更為突出，其可清除氧自由基，為細(xì)胞和器官外部氧化應(yīng)激提供有益產(chǎn)物[17]。

3高水平尿酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率為60%～90%，其致殘率高。作為糖尿病相關(guān)下肢并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素之一，其在臨床上表現(xiàn)為遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺或運(yùn)動(dòng)性多神經(jīng)病變[18]。約有半數(shù)病程超過10年的糖尿病患者并發(fā)周圍神經(jīng)病變[19]。2型糖尿病患者尿酸水平的升高可引起周圍神經(jīng)損傷，并增加罹患糖尿病周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)。早期關(guān)注血清尿酸水平變化可評(píng)估糖尿病周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)[20]。早期糖尿病周圍神經(jīng)病變不易診斷，病情進(jìn)展后，患者逐漸有肢端麻木、感覺減退等表現(xiàn)。掌跖部小汗腺可反映早期糖尿病周圍神經(jīng)病變。許邵瑩等[21]提出，泌汗功能中度異?；颊叩哪蛩崴捷^高，證實(shí)泌汗功能可反映糖尿病周圍神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度。Fayazi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平高會(huì)增加2型糖尿病患者發(fā)生周圍多發(fā)性神經(jīng)病變的概率。另外，糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素還包括性別（男性）、收縮壓、視網(wǎng)膜病變和微量白蛋白尿等。其中，視網(wǎng)膜病變患者、微量白蛋白尿患者發(fā)生多神經(jīng)病變的概率均明顯升高。Kaewput等[23]研究認(rèn)為，血清尿酸水平與2型糖尿病患者周圍神經(jīng)病變具有獨(dú)立相關(guān)性，血清尿酸水平升高是糖尿病周圍神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)按性別和年齡分層分組的2型糖尿病患者的研究中，血清尿酸水平升高與神經(jīng)傳導(dǎo)功能和周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性在青年男性患者中更為顯著，青年男性患者高血清尿酸水平對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的易感性更高[24]。血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變存在遺傳相關(guān)性，血清尿酸水平的遺傳預(yù)測值與糖尿病周圍神經(jīng)病變之間的因果關(guān)系證實(shí)，血清尿酸水平的升高可增加糖尿病周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)。上述關(guān)聯(lián)性可能部分通過低密度脂蛋白膽固醇、體力活動(dòng)、胰島素抵抗和乙醇攝入等表型介導(dǎo)[25]；其中，腎小球?yàn)V過率與糖尿病周圍神經(jīng)病變患病率之間存在正相關(guān)性，而尿酸與患病率之間無相關(guān)性[26]。

4低水平尿酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變

血清尿酸具有重要的抗氧化作用，而長期維持過低水平反而會(huì)增加糖尿病患者氧化應(yīng)激和神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)，低水平血清尿酸是2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素之一。與無神經(jīng)病變患者相比，糖尿病周圍神經(jīng)病變無癥狀患者的血清尿酸水平略有下降；與糖尿病周圍神經(jīng)病變無癥狀患者相比，糖尿病周圍神經(jīng)病變有癥狀患者的血清尿酸水平顯著下降，血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)聯(lián)與高血糖狀態(tài)和其他潛在混雜因素?zé)o關(guān)[27]。低血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變密切相關(guān)，因此臨床關(guān)注高尿酸血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也應(yīng)考慮適當(dāng)控制尿酸水平，過低水平尿酸會(huì)增加糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。非糖尿病周圍神經(jīng)病變患者表現(xiàn)為高水平血清尿酸，糖化血紅蛋白水平較低，糖尿病周圍神經(jīng)病變不受糖化血紅蛋白水平影響，而低血清尿酸水平影響脛神經(jīng)的傳導(dǎo)速度且二者關(guān)系呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)血清尿酸水平的降低可影響周圍神經(jīng)病變的損害，其在脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度上表現(xiàn)尤為突出[28]。

5小結(jié)

就目前研究成果而言，2型糖尿病血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變之間的關(guān)系是矛盾的，大量研究成果支持2型糖尿病患者血清尿酸水平升高與糖尿病周圍神經(jīng)病變存在獨(dú)立相關(guān)性，該獨(dú)立性在神經(jīng)傳導(dǎo)作用中表現(xiàn)更為突出，同時(shí)指出高血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變顯著相關(guān)，且與年齡及性別有必然聯(lián)系。但少部分研究提出，低血清尿酸水平與患者糖尿病周圍神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)升高存在關(guān)聯(lián)。另有極少部分研究未能證實(shí)血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變之間存在相關(guān)性。對(duì)于這一矛盾性，考慮到研究可能存在的局限性，排除潛在的混淆因素，有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步探究二者的相關(guān)性。從治療角度看，血清尿酸水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變存在密切關(guān)聯(lián)，且受多因素影響。尋找治療平衡點(diǎn)，確定血清尿酸控制臨界值，以便識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)患者及需要治療干預(yù)或密切隨訪患者。考慮患者間的差異性，無法給予簡單的治療及單一方案，應(yīng)調(diào)整血清尿酸水平以適應(yīng)所有患者。這些都需要在臨床中進(jìn)一步實(shí)踐和發(fā)現(xiàn)，為解決這些不確定性問題提供依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–07）

（修回日期：2024–10–09）