摘 要：為解決藥物突釋問題，實(shí)現(xiàn)藥物的有效包埋和長(zhǎng)效釋放，設(shè)計(jì)了具有穩(wěn)定皮芯結(jié)構(gòu)的圖案化微納米纖維膜，用于藥物控釋領(lǐng)域。采用乳液靜電紡絲技術(shù)，將鹽酸四環(huán)素（TCH）作為模型藥物，以聚己內(nèi)酯（PCL）/六氟異丙醇（HFIP）作為油相、TCH/水溶液作為水相進(jìn)行紡絲并優(yōu)化工藝參數(shù)，使鹽酸四環(huán)素（TCH）在紡絲過程中保持性能穩(wěn)定并能夠持續(xù)釋放。同時(shí)，探究圖案化對(duì)納米纖維膜的力學(xué)性能、載藥能力和TCH在體外釋放性能的影響。結(jié)果表明：當(dāng)藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%時(shí)，紡絲乳液的液滴均勻性較好，液滴的平均直徑為0.65 μm，制備的纖維形貌均勻連續(xù)，平均直徑為200 nm，藥物累計(jì)釋放率達(dá)到了52.15%；圖案化纖維膜具有良好的柔韌性和延展性，斷裂伸長(zhǎng)率從78.65%提高到98.96%，載藥能力和TCH在體外釋放性能均有所提升，藥物累計(jì)釋放率從52.15%提高到65.60%。該研究表明，通過乳液靜電紡絲技術(shù)，可以將模型藥物TCH包裹在PCL的內(nèi)部，有效改善PCL/TCH纖維膜的藥物釋放性能，同時(shí)圖案化可進(jìn)一步提高機(jī)械性能。因此，通過乳液靜電紡制備的PCL/TCH圖案化納米纖維膜在醫(yī)療敷料方面具備一定的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：聚己內(nèi)酯；鹽酸四環(huán)素；乳液靜電紡；圖案化；藥物控釋

中圖分類號(hào)：TQ340.64

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1009-265X（2024）10-0020-11

靜電紡絲微納米纖維可以在功能和尺度上模擬天然細(xì)胞外基質(zhì)［1］，并具有比表面積大、孔隙率高和孔徑分布均勻等優(yōu)點(diǎn)［2-3］，能夠有效地促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和附著［4］，在生物醫(yī)用材料［5］、組織工程［6］、藥物控釋［7-8］等領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。然而，傳統(tǒng)靜電紡絲法制備的納米纖維有一定的局限性，如藥物在初始階段突釋現(xiàn)象嚴(yán)重，具有在纖維中分布不均勻、長(zhǎng)期釋放能力較弱［9］等缺陷，故開發(fā)一種能夠提高藥物控釋效果、延長(zhǎng)藥物釋放周期的納米纖維緩控釋體系迫在眉睫。

乳液靜電紡是一種簡(jiǎn)單、新型的靜電紡絲方法，其制備的納米纖維具有穩(wěn)定的皮芯結(jié)構(gòu)［10-11］。將藥物包埋至芯層，可減少芯層中藥物/活性分子與有機(jī)溶劑的接觸［12］，確保芯層藥物的活性，增強(qiáng)藥物控釋的能力［13-14］，有效減緩藥物突釋現(xiàn)象。聚己內(nèi)酯（Polycaprolactone，PCL）具有良好的相容性［15］、生物降解性［16］以及機(jī)械性能，可作為皮層包埋芯層藥物［17］，實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放和有效控制［18］。同時(shí)，為了進(jìn)一步改善藥物長(zhǎng)期釋放能力較弱的缺陷，以鹽酸四環(huán)素（Tetracycline Hydrochloride，TCH）作為芯層，通過控制藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)［19］，可以提高TCH的包埋效果，延長(zhǎng)藥物釋放周期。

改進(jìn)靜電紡絲的接收裝置，如使用旋轉(zhuǎn)接收器或特殊形狀的接收器接收纖維，對(duì)納米纖維膜進(jìn)行圖案化處理，可改變纖維的聚集形態(tài)、結(jié)構(gòu)和性能［20］。圖案化處理會(huì)導(dǎo)致纖維間的連接更加蓬松，從而改善納米纖維膜的機(jī)械性能。此外，圖案化結(jié)構(gòu)能夠增加納米纖維膜的表面積，進(jìn)而調(diào)控TCH的釋放速率及細(xì)胞的黏附、遷移、分化［21-22］，有望促使細(xì)胞沿著纖維的取向方向生長(zhǎng)，加速傷口愈合［23］。

本文將PCL作為皮層，TCH水溶液作為芯層，通過乳液靜電紡絲技術(shù)，采用鐵絲編織的金屬網(wǎng)格作為接收裝置制備PCL/TCH圖案化納米纖維膜，并對(duì)PCL/TCH圖案化納米纖維膜的形貌結(jié)構(gòu)、親水性能、熱學(xué)性能以及藥物釋放性能進(jìn)行分析。本文可為PCL/TCH纖維膜在醫(yī)用敷料方面的設(shè)計(jì)提供參考。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

聚己內(nèi)酯（PCL，Capa6800），山東優(yōu)索化工科技有限公司；六氟異丙醇（HFIP，純度99.5%），上海阿拉丁科技有限公司；鹽酸四環(huán)素（TCH，USP級(jí)別），上海阿拉丁科技有限公司；失水山梨糖醇單油酸酯（Span80，分析純），上海麥克林生化科技股份有限公司；磷酸鹽緩沖液 （PBS，濃度0.10 mol/L），飛凈生物科技有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 靜電紡絲PCL/TCH乳液的配制

根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選用14%PCL進(jìn)行紡絲，藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%、3%、4%，具體參數(shù)如表1所示。首先，將一定量的PCL溶解于1 mL純度為99.5%HFIP中，常溫?cái)嚢? h，配制出PCL溶液。隨后將19.88 mg的Span80作為乳化劑，加入PCL溶液中，攪拌均勻。同時(shí)，將定量的TCH溶解在去離子水中，分別配制成藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%、3%、4%的水相溶液，用針管抽取TCH水相溶液，加入正在攪拌的PCL油相溶液中，配制成水相溶液體積與油相溶液體積比為6∶100的混合液，并避光攪拌10 h。根據(jù)表 1所示，將稱量后的TCH粉末放入西林瓶中，并放入一定量的去離子水進(jìn)行攪拌，直至TCH粉末完全溶解。

1.2.2 乳液靜電紡納米纖維膜的制備

抽取1 mL乳液，連接到注射泵上，用鋁箔紙包裹的鐵板和金屬網(wǎng)格作為納米纖維的接收裝置，開始紡絲，示意圖如圖1所示。靜電紡絲的工藝參數(shù)為：電壓12 kV，注射泵（SPLab01-E型，保定申辰泵業(yè)有限公司）推進(jìn)速度1 mL/h，接收距離為18 cm，針頭式靜電紡絲噴頭的規(guī)格為19 G。

1.3 測(cè)試與表征

1.3.1 光學(xué)顯微鏡

為了觀察液滴形態(tài)及纖維形貌，利用載玻片接取約為20 μL的乳液液滴，使用光學(xué)顯微鏡（BH200M型，深圳市興宇鑫光學(xué)儀器有限公司）觀察其形貌。通過ImageJ軟件確定平均纖維直徑，每個(gè)樣品隨機(jī)選取50 個(gè)纖維用于測(cè)量。

1.3.2 倒置熒光顯微鏡

采用倒置的熒光顯微鏡（Ti-U型，尼康儀器（上海）有限公司）觀察TCH在乳液 PCL/TCH 納米纖維中的封裝和分布。將電紡納米纖維層收集在顯微鏡蓋玻片上，放置于顯微鏡下，采用波長(zhǎng)為440 nm的紫外線（UV）觀察纖維中TCH的分布情況。

1.3.3 紅外光譜測(cè)試

在室溫條件下，選取一小塊潔凈平整的納米纖維膜放入樣品架中，采用紅外光譜儀（Spectrum Tow型，鉑金埃爾默儀器（上海）有限公司）對(duì)納米纖維膜進(jìn)行測(cè)試，光譜掃描范圍為4000～400 cm- 掃描樣品次數(shù)為4次。

1.3.4 拉伸測(cè)試

根據(jù)條樣法測(cè)試國(guó)標(biāo)GB/T 3923.1—2013，把納米纖維膜裁剪成10 mm×20 mm，利用電子織物強(qiáng)力機(jī)（XS（08）F2-250型，上海旭賽儀器有限公司）測(cè)試其拉伸性能，預(yù)加張力0.10 N，夾距20 mm，速度50 mm/min，每個(gè)樣品測(cè) 5 次。

1.3.5 熱重測(cè)試

稱取接近5 mg的樣品，利用熱重分析儀（TGA4000型，鉑金埃爾默儀器（上海）有限公司）記錄樣品質(zhì)量隨溫度的變化情況，測(cè)試溫度范圍在30～600 ℃，溫度上升速度為10 ℃/min。

1.3.6 水接觸角測(cè)試

采用視頻光學(xué)接觸角測(cè)量?jī)x（OCA25型，德國(guó)dataphysics公司）測(cè)試納米纖維膜在空氣中的接觸角。將樣品粘在載玻片上后置于觀察臺(tái)上，并將3 μL去離子水滴在樣品表面，觀察并記錄其接觸角隨時(shí)間的變化。

1.3.7 藥物體外釋放測(cè)試

為探究TCH的釋放情況，首先用0.01 mol/L的PBS緩沖液將TCH配制成0.022 g/L的溶液，再分別稀釋成質(zhì)量濃度為0.004、0.006、0.008、0.010、0.012、0.014、0.016、0.018、0.020、0.022 g/L的TCH溶液，并使用雙光束紫外可見分光光度計(jì)（TU-1901型，北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）在 200～400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)測(cè)試其吸光度，記錄TCH在269 nm處的吸收峰，并繪制出TCH的藥物釋放標(biāo)準(zhǔn)曲線：

C=（0.03963A+0.00367）/1000（1）

式中：C為TCH質(zhì)量濃度，g/L；A為吸光度數(shù)值，Abs。

稱取15～20 mg的PCL/TCH納米纖維膜放入5 mL離心管中，注入4.5 mL PBS緩沖液，在恒溫振蕩器（BSD-TF270型，上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）中避光進(jìn)行藥物體外釋放性能測(cè)試，溫度為37 ℃，速度為70 r/min。在特定時(shí)間（2、6、12、24、48、72、120、168、240 h）吸出全部的4.5 mL緩沖液作為釋放樣本，并補(bǔ)充等量新鮮的PBS緩沖液。通過雙光束紫外可見分光光度計(jì)測(cè)量釋放樣本在269 nm處的吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算每個(gè)試樣在特定時(shí)間上的藥物釋放曲線，并根據(jù)式（2）計(jì)算累計(jì)釋放率，繪制藥物累計(jì)釋放曲線。

Y/%=XN×100（2）

式中：X為第t小時(shí)的藥物累計(jì)釋放量，mg；N為理論藥物質(zhì)量，mg。

2 結(jié)果與討論

2.1 接收裝置選擇分析

本文選用金屬菱形網(wǎng)格作為接收裝置，如圖 2（a）所示，菱形網(wǎng)格的尺寸為5 mm×5 mm，從圖 2（b）中觀察到金屬菱形網(wǎng)格上收集到的納米纖維膜為圓形，在金屬菱形網(wǎng)格上接收的納米纖維膜呈現(xiàn)清晰的圖案化結(jié)構(gòu)，見圖 2（c）。形成這種結(jié)構(gòu)的原因是：大多數(shù)納米纖維沉積在菱形網(wǎng)格周圍，導(dǎo)致網(wǎng)格中形成的納米纖維膜較薄，菱形四邊上的纖維膜較厚，這樣的結(jié)構(gòu)不僅增加了納米纖維膜的表面積，還有望調(diào)控細(xì)胞的遷移及黏附情況。

2.2 形貌結(jié)構(gòu)分析

不同藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)的PCL/TCH紡絲乳液液滴形貌及其直徑分布如圖 3所示。通過對(duì)圖3中600 個(gè)乳液液滴數(shù)量的測(cè)量，藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%TCH（見圖3（a））乳液液滴直徑分布均勻，平均直徑為（0.65±0.36） μm，乳化效果好。3%TCH乳液液滴直徑差異

較大（見圖3（b）），平均直徑為（0.75±0.61） μm，乳化效果一般。4%TCH乳液液滴直徑差異明顯（見圖3（c）），液滴分散，平均直徑為（0.83±0.93） μm，乳化效果較差。這可能是因?yàn)椋幬镔|(zhì)量分?jǐn)?shù)從2%增加到4%時(shí)，乳液中液滴的分布均勻性受到了影響，液滴之間的相互作用增強(qiáng)，更易于出現(xiàn)聚集體。

利用以上3種不同TCH質(zhì)量分?jǐn)?shù)的乳液靜電紡PCL/TCH納米纖維并觀察其形貌，光學(xué)顯微鏡圖片及直徑分布見圖 4。由圖 4（c）可知，2%TCH的纖維形貌均勻且連續(xù)，平均直徑為（200±68） nm，有少量分叉，無(wú)串珠和液滴。圖 4（f）的3%TCH纖維平均直徑為（244±117） nm，存在分叉現(xiàn)象，但未觀察到明顯的串珠和液滴形成。從圖 4（i）中觀察到4%TCH的纖維粗細(xì)不均，平均直徑為（245±150）nm，存在較多分叉，有少量的串珠和液滴。出現(xiàn)上述現(xiàn)象的原因可能是鹽酸四環(huán)素（TCH）與聚合物（PCL）之間存在相互作用力，隨著藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)從2%增加到4%，相互作用強(qiáng)度也會(huì)增加，導(dǎo)致納米纖維直徑不均；也可能是因?yàn)樵谳^低的藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)下，TCH分子相對(duì)較少，可均勻分散在纖維中，在較高藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)下，TCH分子數(shù)量增多，易形成串珠，導(dǎo)致直徑不均。

圖5為乳液靜電紡PCL/TCH納米纖維的熒光圖像，通過倒置熒光顯微鏡拍攝乳液PCL/TCH皮芯納米纖維，觀察藥物TCH在納米纖維芯層的分布，在波長(zhǎng)為440 nm的紫外線（UV）的掃描下，TCH發(fā)出綠色的熒光信號(hào)，這說明藥物TCH被很好地包裹在納米纖維的內(nèi)部。

2.3 紅外光譜分析

乳液靜電紡PCL/TCH納米纖維膜的紅外光譜圖如圖 6所示，表2為乳液靜電紡PCL/TCH納米纖維膜特征吸收峰的拓光度數(shù)值。從圖 6中可以看出，在1107、1240、1723、2935 cm-1處分別出現(xiàn)了環(huán)酯結(jié)構(gòu)（C—O—C）的伸縮振動(dòng)峰，TCH中芳香環(huán)C—C基團(tuán)的特征峰，PCL和TCH中CO基團(tuán)的伸縮振動(dòng)峰以及TCH中C—H基團(tuán)的伸縮振動(dòng)峰。結(jié)合圖 6和表 2可知，隨著藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，拓光度也相應(yīng)增加，同時(shí)圖案化處理的納米纖維膜，拓光度更大，這可能是因?yàn)閳D案化處理可以通過增加纖維膜的表面積，或者在纖維膜上形成更多的凹凸紋理，使更多的TCH分子能夠吸附在纖維膜表面，導(dǎo)致特征峰拓寬。

2.4 拉伸性能分析

為了滿足納米纖維膜的使用要求，其應(yīng)當(dāng)具備一定的拉伸性能，乳液靜電紡PCL/TCH及其圖案化納米纖維膜的應(yīng)力-應(yīng)變曲線如圖 7所示。由圖 7可知，乳液靜電紡PCL/TCH及其圖案化納米纖維膜在斷裂之前的應(yīng)力-應(yīng)變曲線接近直線狀，這一階段被稱為彈性階段，符合胡克定律，并在經(jīng)歷過很小的屈服階段后纖維斷裂。

不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)TCH下纖維膜的力學(xué)性能見圖 7（a）—（b）。對(duì)于常規(guī)納米纖維膜，藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)從2%增加到4%，斷裂強(qiáng)度從5.33 MPa增加到6.96 MPa，斷裂伸長(zhǎng)率穩(wěn)定在78.65%～80.31%范圍內(nèi)。圖案化納米纖維膜與常規(guī)納米纖維膜呈現(xiàn)出相同趨勢(shì)，隨著藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)從2%增加到4%，斷裂強(qiáng)度從3.22 MPa增加到4.75 MPa，斷裂伸長(zhǎng)率先從98.96%減少到83.25%，然后增加到93.23%。這是因?yàn)樗幬颰CH的增加使納米纖維的平均直徑由200 nm增加到了245 nm，從而在一定程度范圍內(nèi)增加納米纖維膜的斷裂強(qiáng)度。對(duì)于常規(guī)納米纖維膜來(lái)說，藥物TCH的增加對(duì)斷裂伸長(zhǎng)率的影響僅為1.65%；對(duì)于圖案化納米纖維來(lái)說，藥物TCH的增加，斷裂伸長(zhǎng)率先減少后增加，可能的原因有以下兩點(diǎn)：一是因?yàn)閳D案化形成的凹凸紋理影響了斷裂伸長(zhǎng)率的穩(wěn)定性，二是因?yàn)殡S著TCH的增加，導(dǎo)致納米纖維直徑不均勻，但藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加提高了納米纖維膜的韌性。

由圖 7（c）—（e）結(jié)果可知，藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%TCH時(shí)，圖案化處理后的纖維膜斷裂強(qiáng)度從5.33 MPa減少到3.22 MPa，斷裂伸長(zhǎng)率從78.65%增加到98.96%；TCH的藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)增加到3%后，圖案化處理后的纖維膜斷裂強(qiáng)度從5.68 MPa減少到3.48 MPa，斷裂伸長(zhǎng)率從80.31%增加到83.25%；藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%TCH時(shí)，圖案化處理后的纖維膜斷裂強(qiáng)度從6.96 MPa減少到4.75 MPa，斷裂伸長(zhǎng)率從79.30%增加到93.23%。其原因可能是圖案化導(dǎo)致纖維間的結(jié)合力變?nèi)?，從而使整體納米纖維膜的斷裂強(qiáng)度降低，但是纖維間也因此變得松弛，改善了納米纖維膜的柔韌性和延展性，使得納米纖維膜的斷裂伸長(zhǎng)率增加。

2.5 熱重性能分析

為了探究藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)及圖案化對(duì)納米纖維膜的熱分解的影響，測(cè)試了乳液靜電紡PCL/TCH納米纖維膜的熱重分析曲線，如圖8所示。從圖 8中觀察到，乳液靜電紡PCL/TCH納米纖維膜的熱重分析曲線呈現(xiàn)出相似的趨勢(shì)：納米纖維膜的熱分解曲線可分為兩個(gè)階段，30～90 ℃為第一階段，樣品的質(zhì)量產(chǎn)生了輕微的減少，從100%下降到98%左右，此階段主要發(fā)生樣品內(nèi)水分的蒸發(fā)；268 ℃之后為第二階段，樣品的質(zhì)量呈快速下降的趨勢(shì)，從98%左右下降為0%，此階段主要發(fā)生PCL的斷裂和分解以及TCH的熱分解。由于TCH本身就具有較好的熱穩(wěn)定性，所以增加TCH的質(zhì)量分?jǐn)?shù)或采用圖案化處理，對(duì)納米纖維膜的熱分解過程不會(huì)產(chǎn)生較大的影響。

2.6 親水性能分析

為了探究納米纖維膜的親水性與TCH質(zhì)量分?jǐn)?shù)及其圖案化之間的關(guān)系，測(cè)試了乳液靜電紡PCL/TCH納米纖維膜在0、40、120 s時(shí)水接觸角變化，如圖 9所示。表 3為乳液靜電紡PCL/TCH納米纖維膜在不同時(shí)間下的水接觸角值與變化值，由表 3可知：在0～40 s內(nèi)，隨著藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)從2%增加到4%，在納米纖維膜表面的水接觸角變化從61.05°增加到66.42°；圖案化后，納米纖維膜表面水接觸角從56.18°升至66.28°。相較于同藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)的納米纖維膜，圖案化納米纖維膜的接觸角變化值均低于常規(guī)納米纖維膜。這主要是由于TCH是水溶性藥物，藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)增加使纖維膜的親水性增強(qiáng)；圖案化處理后，纖維膜表面特性可能發(fā)生改變，使其更具有更低的粗糙度，并減少水接觸角的變化值，水接觸角增加；在40～120 s內(nèi)，隨著藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)從2%增加到4%，納米纖維膜表面的水接觸角變化值從9.55°減少到5.89°，然而，經(jīng)過圖案化處理的納米纖維膜表面的水接觸角變化從7.58°降低到了1.20°，小于相同藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)情況下普通平板接收的纖維膜。這可能是因?yàn)槔w維膜達(dá)到了吸水平衡狀態(tài)，此時(shí)水接觸角的變化較小，隨著藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，導(dǎo)致纖維膜會(huì)更快速地吸水達(dá)到飽和狀態(tài)，從而水接觸角的變化值減少。

2.7 藥物體外釋放性能分析

本文測(cè)得波長(zhǎng)為269 nm處TCH質(zhì)量濃度為0.004、0.006、0.008、0.010、0.012、0.014、0.016、 0.018、0.020、0.022 g/L的吸光度數(shù)值，分別為0.16、0.24、0.32、0.40、0.48、0.56、0.64、0.72、0.80、0.87，根據(jù)這些數(shù)據(jù)繪制了標(biāo)準(zhǔn)曲線，如圖 10（a）所示。

為進(jìn)一步分析載藥量及圖案化對(duì)緩釋行為的影響，繪制了乳液靜電紡PCL/TCH納米纖維膜的藥物累計(jì)釋放曲線，如圖 10（b）所示。從圖10（b）中可知，2%TCH、3%TCH、4%TCH混紡納米纖維膜在2 h的藥物突釋率為23.77%、40.83%、51.13%，隨著緩釋時(shí)間從2 h延長(zhǎng)到240 h，藥物累計(jì)釋放率達(dá)到了99%～100%。從12 h之后，共混PCL/TCH納米纖維膜的藥物累計(jì)釋放率均高于乳液PCL/TCH納米纖維膜。這可能是因?yàn)槿橐红o電紡絲技術(shù)制備出了具有明顯皮芯結(jié)構(gòu)的納米纖維，該結(jié)構(gòu)可以將TCH穩(wěn)定包封在纖維的芯層中。與之相比，傳統(tǒng)的混紡納米纖維中，會(huì)有部分TCH分布在纖維表面或近表面區(qū)域，當(dāng)纖維接觸于PBS緩沖液時(shí)，TCH會(huì)因?yàn)榭焖偃芙?、擴(kuò)散而導(dǎo)致突釋現(xiàn)象。皮芯結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)有效避免這一問題，因?yàn)樗拗屏怂幬锏臄U(kuò)散路徑將TCH包封在芯層，從而減緩了TCH在釋放初期的釋放速率，有效緩解了突釋現(xiàn)象。

對(duì)于乳液靜電紡納米纖維膜，由于纖維形成了皮芯結(jié)構(gòu)，TCH被包裹在纖維內(nèi)側(cè)，能夠有效地緩解藥物突釋。隨著藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)增加，紡出的纖維直徑增大，皮層厚度也增加，TCH擴(kuò)散到纖維表面并釋放的路徑更長(zhǎng)。

在TCH濃度相同的情況下，對(duì)比乳液靜電紡常規(guī)納米纖維膜和圖案化納米纖維膜的釋放行為。藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%TCH時(shí)，圖案化納米纖維膜的藥物累計(jì)釋放率提升了13.46%；當(dāng)藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到3%TCH及4%TCH時(shí)，圖案化納米纖維膜的累計(jì)藥物釋放率分別提升了21.31%和11.66%。以上說明圖案化的 PCL/TCH 乳液靜電紡納米纖維膜的藥物累計(jì)釋放率均高于相同藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)的以普通平板作為接收裝置紡制的納米纖維膜，這可能存在兩點(diǎn)原因：一是因?yàn)閳D案化納米纖維膜有著更大的表面積，可有效增加藥物TCH與緩沖液的接觸面積，加速藥物擴(kuò)散速度；二是因?yàn)榻饘倬W(wǎng)格可在靜電紡絲過程中形成局部電場(chǎng)的材料，可改變納米纖維膜內(nèi)的離子濃度分布，影響TCH的釋放性能。

3 結(jié)論

本文采用了乳液靜電紡絲技術(shù)制備了具有皮芯結(jié)構(gòu)的納米纖維，PCL作為皮層，將模型藥物TCH包封在芯層，并以金屬菱形網(wǎng)格作為接收裝置，得到了圖案化納米纖維膜，同時(shí)對(duì)其性能進(jìn)行了測(cè)試和分析，得出以下主要結(jié)論：

a） 增加藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)會(huì)影響乳液的均勻性，導(dǎo)致液滴尺寸不均勻，差異增大，進(jìn)而降低了紡絲乳液的乳化效果。同時(shí)，納米纖維直徑隨藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加而增大，但直徑均勻性變差，出現(xiàn)少量串珠和液滴，分叉現(xiàn)象更加明顯。

b） 在一定范圍內(nèi)，藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加使得纖維直徑增大，有助于提高納米纖維膜的力學(xué)性能。在相同藥物濃度下，圖案化纖維膜的強(qiáng)度略微減小，表面粗糙度增大，水接觸角增加。

c） 混紡納米纖維膜2 h內(nèi)的突釋及累計(jì)釋放率較乳液靜電紡皮芯納米纖維膜高，說明乳液靜電紡形成的皮芯結(jié)構(gòu)可有效緩解突釋。對(duì)于乳液靜電紡纖維膜，隨著藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)從2%增加到4%，纖維直徑增加，增長(zhǎng)了芯層藥物擴(kuò)散到纖維表面并釋放的路徑，導(dǎo)致了藥物累計(jì)釋放率增高；而相同藥物質(zhì)量分?jǐn)?shù)下，圖案化比常規(guī)納米纖維膜具有更大的表面積，藥物累計(jì)釋放率更高。

參考文獻(xiàn)：

［1］LI T， SUN M， WU S. State-of-the-art review of electrospun gelatin-based nanofiber dressings for wound healing applications ［J］. Nanomaterials， 202 12（5）： 784.

［2］LI Y， ZHU J， CHENG H， et al. Developments of advanced electrospinning techniques： A critical review［J］. Advanced Materials Technologies， 202 6（11）： 2100410.

［3］蘇芳芳， 經(jīng)淵， 宋立新， 等. 我國(guó)靜電紡絲領(lǐng)域研究現(xiàn)狀及其熱點(diǎn)：基于CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)的可視化文獻(xiàn)計(jì)量分析［J］. 東華大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）， 2024，50（1）：45-54.

SU Fangfang， JING Yuan， SONG Lixin， et al. Present situation and hotspot of electrospinning in China： Visual bibliometric analysis based on CNKI database［J］. Journal of Donghua University （Natural Science）， 2024，50（1）：45-54.

［4］LIU J， CUI T， XU X， et al. Robust alcohol soluble polyurethane/chitosan/silk sericin （APU/CS/SS） nanofiber scaffolds toward artificial skin extracellular matrices via microfluidic blow-spinning ［J］. Advanced Fiber Materials， 2023， 5（1）： 349-361.

［5］HAIDER A， HAIDER S， KANG I-K. A comprehensive review summarizing the effect of electrospinning parameters and potential applications of nanofibers in biomedical and biotechnology［J］. Arabian Journal of Chemistry， 2018， 11（8）： 1165-1188.

［6］RAHMATI M， MILLS D K， URBANSKA A M， et al. Electrospinning for tissue engineering applications ［J］. Progress in Materials Science， 202 117： 100721.

［7］YING H W， TOSHIYA H， ICHIRO S S， et al. Electrospun collagen core/poly-l-lactic acid shell nanofibers for prolonged release of hydrophilic drug［J］. RSC Advances， 202 11（10）： 5703-5711.

［8］郭文娟，邱帥，李楠，等. 淫羊藿苷-淀粉納米纖維的制備及其藥物釋放性能［J］.天津工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，42（5）：7-12.

GUO Wenjuan， QIU Shuai， LI Nan， et al. Preparation and drug release properties of icariin-starch nanofibers［J］. Journal of Tiangong University， 2023， 42（5）： 7-12.

［9］CHAN PARK S， KIM M J， CHOI K， et al. Influence of shell compositions of solution blown PVP/PCL core-shell fibers on drug release and cell growth［J］. RSC Advances， 2018， 8（57）： 32470-32480.

［10］WENG J， ZOU Y， ZHANG Y， et al. Stable encapsulation of camellia oil in core-shell zein nanofibers fabricated by emulsion electrospinning［J］. Food Chemistry， 2023， 429： 136860.

［11］YAN X， XU B， XIA C， et al. Dual drug-loaded core-shell nanofibers membranes via emulsion electrospinning and their controllable sustained release property［J］. Journal of Drug Delivery Science and Technology， 2023， 88： 104909.

［12］LURAGHI A， PERI F， MORONI L. Electrospinning for drug delivery applications： A review［J］. Journal of Controlled Release， 202 334： 463-484.

［13］楊海貞，魏肅桀，馬闖，等.纖維素靜電紡絲及其衍生納米纖維在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代紡織技術(shù)， 2023， 31（3）： 212-224.

YANG Haizhen， WEI Sujie， MA Chuang， et al. Research progress of cellulose electrospinning and its derived nanofibers in biomedicine applications［J］. Advanced Textile Technology， 2023， 31（3）： 212-224.

［14］RIEBER J， MEIER-BURGISSER G， Miescher I， et al. Bioactive and elastic emulsion electrospun DegraPol tubes delivering IGF-1 for tendon rupture repair［J］. International Journal of Molecular Sciences， 2023， 24（12）： 10272.

［15］葛祥軍， 田源， 熊向源， 等. 聚己內(nèi)酯在藥物載體方面的研究進(jìn)展［J］. 高分子通報(bào)， 2017（3）： 11-18.

GE Xiangjun， TIAN Yuan， XIONG Xiangyuan， et al. Research progresses of poly-ε-caprolactone as drug carriers［J］. Ploymer Bulletin， 2017（3）： 11-18.

［16］TAO F， CHENG Y， TAO H， et al. Carboxymethyl chitosan/sodium alginate-based micron-fibers fabricated by emulsion electrospinning for periosteal tissue engineering［J］. Materials & Design， 2020， 194：108849.

［17］彭曉， 丁辛， 林剛， 等. 乳化劑Span 80對(duì)乳液靜電紡PCL纖維擔(dān)載鹽酸四環(huán)素能力的影響 ［J］. 東華大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）， 2017， 43（1）： 9-14.

PENG Xiao， DING Xin， LIN Gang， et al. Influence of span 80 on drug loading capability of emulsion electrospun PCL fibers loaded with tetracycline hydrochloride［J］. Journal of Donghua University（Natural Science）， 2017， 43（1）： 9-14.

［18］EKAMBARAM R， SARAVANAN S， BABU V P S， et al. Fabrication and evaluation of docetaxel doped ZnO nanoparticles incorporated PCL nanofibers for its hemocompatibility， cytotoxicity and apoptotic effects against A549［J］. Materialia， 202 21： 101278.

［19］JOHNSON P M， LEHTINEN J M， ROBINSON J L. Surfactant interactions and solvent phase solubility modulate small molecule release from emulsion electrospun fibers［J］. AIChE Journal， 202 67（12）： 17470.

［20］BU J， CHEN L， SONG J. In situ nanofibers patterned deposition based on electrostatic attraction-repulsion induction［J］. Chemical Engineering Journal， 2024， 480： 147997.

［21］GAYDHANE M K， SHARMA C S， Majumdar S. Electrospun nanofibres in drug delivery： Advances in controlled release strategies［J］. RSC advances， 2023， 13（11）： 7312-7328.

［22］ZHANG P， JIANG Y， LIU D， et al. A bioglass sustained-release scaffold with ECM-like structure for enhanced diabetic wound healing［J］. Nanomedicine， 2020， 15（23）： 2241-2253.

［23］LI J， ZHANG T， PAN M， et al. Nanofiber/hydrogel core-shell scaffolds with three-dimensional multilayer patterned structure for accelerating diabetic wound healing［J］. Journal of Nanobiotechnology， 202 20（1）： 28.

Preparation of PCL/TCH patterned nanofiber membranes by emulsion electrospinning

ZHANG Jun YU Jinghong LI Tingxiao XIN Binjie1

（1.School of Textiles and Fashion， Shanghai University of Engineering Science， Shanghai 201620， China;

2.College of Textiles， Donghua University， Shanghai 201620， China）

Abstract：

With the continuous innovation and vigorous development of advanced textile technology， new technologies such as emulsion electrostatic spinning， coaxial electrostatic spinning and patterning are gaining popularity. In the field of drug delivery， the nanofiber membrane made by the traditional electrostatic spinning technology as a drug carrier has certain limitations， such as the serious phenomenon of sudden drug release， uneven distribution of drugs in the fiber， and so on. In order to alleviate the phenomenon of sudden drug release， a nanofibrous membrane with a skin-core structure shall be prepared as a solution to effectively encapsulate the drug and maintain the biological activity of the drug molecules by taking advantage of the fact that the core layer of the fiber is not in contact with the outside world. Currently， emulsion electrostatic spinning and coaxial electrostatic spinning can prepare nanofibrous membrane with skin-core structure. Compared with coaxial electrospinning， emulsion electrostatic spinning is simple to operate， and the encapsulation of different drugs/active molecules can be achieved by water-in-oil or oil-in-water. Meanwhile， by patterning to mimic the multi-layered structure of the extracellular matrix （ECM）， not only the surface area of the fibrous membrane can be increased to improve its drug release properties， but also the orientation of the fibers can be altered to improve the ability of cell adhesion， growth and differentiation.

In this paper， patterned nanofibrous membranes with polycaprolactone （PCL） as the skin layer and tetracycline hydrochloride （TCH） as the core layer were prepared by emulsion electrostatic spinning. Firstly， a certain amount of PCL was dissolved in 1 mL of hexafluoroisopropanol （HFIP）， and then 19.88 mg of Span80 was added as an emulsifier and stirred thoroughly， and afterwards， aqueous solutions of TCH at various concentrations were introduced into the stirring PCL oil-phase solution， creating a mixture with a 6% aqueous-oil phase volume ratio. In the final step， the PCL/TCH patterned nanofibrous membranes were fabricated by using emulsion electrostatic spinning technology， and employing a metal collector with a rhombus-shaped pattern. This was achieved by utilizing a metal lattice receiving device. The performance of the patterned nanofibrous membranes was also analyzed at different drug concentrations. The results showed that the droplet homogeneity of the spinning emulsion was relatively excellent at a drug mass fraction of 2% TCH， which led to a uniform and continuous fiber morphology and an increase in the cumulative drug release rate of 5.17%. Furthermore， the elongation at break of the patterned fibrous membranes improved by 20.31%， and there was a 13.45% increase in the cumulative drug release rate.

In summary， the emulsion electrostatically spun PCL/TCH patterned nanofibrous membrane has good drug release properties. It alleviates the phenomenon of sudden drug release and prolongs the drug release cycle when compared to traditional drug delivery methods， avoiding the defect of frequent wound dressing change. Meanwhile， the patterned treatment provides a favourable environment for cell growth and promotes cell migration and adhesion. Therefore， the membrane has important application potential in drug delivery， wound healing and tissue engineering.

Keywords：

polycaprolactone; tetracycline hydrochloride; emulsion electrospinning; patterning; controlled drug release