【摘要】 目的：分析雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）及Ki67抗原（Ki-67）表達與乳腺癌患者新輔助化療后病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）的相關(guān)性。方法：回顧性分析2022年1月—2023年12月在江西省腫瘤醫(yī)院行新輔助化療的200例乳腺癌患者的臨床資料，根據(jù)化療后手術(shù)病理標本，分為pCR組68例和非pCR組132例，比較兩組臨床資料和ER、PR、HER-2及Ki-67表達，多因素logistic回歸分析ER、PR、HER-2及Ki-67表達與pCR的相關(guān)性。結(jié)果：單因素分析顯示，pCR組臨床分期Ⅱ期比例高于非pCR組，ER、PR陰性比例均高于非pCR組，HER-2陽性比例高于非pCR組，Ki-67≥20%比例高于非pCR組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。多因素logistic回歸分析顯示，臨床分期Ⅲ期、ER陽性、PR陽性、HER-2陰性、Ki-67<20%是乳腺癌新輔助化療后pCR的危險因素（P<0.05）。結(jié)論：ER、PR、HER-2及Ki-67表達是乳腺癌患者新輔助化療后pCR的影響因素，可為臨床治療提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 雌激素受體 孕激素受體 人表皮生長因子受體-2 Ki67抗原 新輔助化療 病理完全緩解

Correlation between the Expression of ER， PR， HER-2 and Ki-67 and Pathological Complete Remission in Breast Cancer Patients after Neoadjuvant Chemotherapy/SONG Ying， LI Jianglong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（27）： -143

[Abstract] Objective： To analyze the correlation between the expression of estrogen receptor （ER）， progesterone receptor （PR）， human epidermal growth factor receptor-2 （HER-2） and Ki67 antigen （Ki-67） and pathological complete remission （pCR） in breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Method： The clinical data of 200 breast cancer patients who received neoadjuvant chemotherapy in Jiangxi Cancer Hospital from January 2022 to DeyiWRcDDCibrD41Vs7xhq0jEoQxQavesYX1ehC6YwCu8=cember 2023 were analyzed retrospectively. According to the surgical and pathological results after neoadjuvant chemotherapy， the patients were divided into pCR group （68 cases） and non-pCR group （132 cases）. Clinical data and the expression of ER， PR， HER-2 and Ki-67 in the two groups were compared. The correlation between the expression of ER， PR， HER-2 and Ki-67 and pCR was analyzed by multivariate logistic regression analysis. Result： Univariate analysis found that the proportion of clinical stage Ⅱ in pCR group was higher than that in non-PCR group， the proportions of ER and PR negative were higher than those in non-PCR group， the proportion of HER-2 positive was higher than that in non-PCR group， and the proportion of Ki-67≥20% was higher than that in non-PCR group， with statistical significance （P<0.05）. Multivariate logistic regression analysis found that clinical stage Ⅲ， ER positive， PR positive， HER-2 negative and Ki-67<20% were risk factors for pCR after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer （P<0.05）. Conclusion： The expressions of ER， PR， HER-2 and Ki-67 are the influencing factors of pCR in breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy， which provide a basis for clinical treatment.

[Key words] Breast cancer Estrogen receptor Progesterone receptor Human epidermal growth factor receptor-2 Ki67 antigen Neoadjuvant chemotherapy Pathological complete remission

First-author's address： Department of Clinical Laboratory， Jiangxi Cancer Hospital， Nanchang 330029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.27.032

*基金項目：江西省衛(wèi)生健康委科技計劃項目（20213582）

①江西省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學檢驗科 江西 南昌 330029

②江西省腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤外科 江西 南昌 330029

通信作者：李江龍

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，每年全球新發(fā)病例約167.1萬，死亡病例約52.2萬[1-2]。近年來，乳腺癌發(fā)病呈年輕化趨勢[3]。目前治療已從單一手術(shù)發(fā)展為綜合模式，包括手術(shù)、化療、分子靶向等[4]。新輔助化療已經(jīng)被廣泛接受用于局部晚期乳腺癌患者，用于縮小腫瘤原發(fā)灶、降低腫瘤的臨床分期目的，使原本沒有手術(shù)機會的患者可以手術(shù)治療，并且提高患者保乳率[5]。研究表明，乳腺癌新輔助化療獲得pCR能反映化療敏感性及預(yù)后[6]。目前諸多研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）及Ki67抗原（Ki-67）等生物標志物在乳腺癌治療中扮演著重要的角色，其表達可以影響乳腺癌患者對新輔助化療的反應(yīng)，從而影響治療效果和預(yù)后[7-8]。但目前乳腺癌新輔助化療后pCR相關(guān)性仍存在較少的研究。因此，本研究旨在分析這些生物標志物在乳腺癌患者中的表達情況，并探討與pCR的關(guān)聯(lián)，為乳腺癌患者的個體化治療提供更深入的理論基礎(chǔ)和臨床指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2022年1月—2023年12月在江西省腫瘤醫(yī)院行新輔助化療的200例乳腺癌患者資料。納入標準：（1）符合文獻[9]《中國抗癌協(xié)會乳腺癌患者診治指南與規(guī)范（2015版）》中乳腺癌診斷，臨床病理類型為浸潤性癌；（2）年齡40～50歲，臨床分期Ⅱ或Ⅲ期；（3）初次治療，手術(shù)治療前完成新輔助化療；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）臟器嚴重病變；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）病理學特征不完整。根據(jù)新輔助化療后手術(shù)病理標本分為pCR組68例和非pCR組132例。本研究經(jīng)江西省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 所有患者手術(shù)前接受新輔助化療，三陰性和Luminal采用AC序貫T方案，HER-2陽性乳腺癌采用TCbHP方案。AC-T方案：注射液環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：山西普德藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H14023686，規(guī)格：0.2 g）600 mg/m2靜滴，第1天；注射用鹽酸多柔比星（生產(chǎn)廠家：瀚暉制藥有限公司，批準文號：國藥準字H33021980，規(guī)格：10 mg）90～100 mg/m2靜滴，第1天；隨后序貫給予多西他賽注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20030561，規(guī)格：2.0 mL︰80 mg）80～100 mg/m2靜滴，第1天。TCbHP方案：多西他賽注射液75 mg/m2

靜滴，第1天；卡鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20020180，規(guī)格：10 mL︰100 mg）AUC 6靜滴，第1天；注射用曲妥珠單抗（生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20180073，規(guī)格：440 mg/瓶）首劑量

8 mg/kg，之后6 mg/kg靜滴，第1天；帕妥珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：德國Roche Diagnostics GmbH，注冊證號：S20180029，規(guī)格：420 mg/瓶）首劑量840 mg，之后420 mg靜滴，第1天。每21天為1個周期，均進行6～8個周期，化療結(jié)束后第14～20天評價療效，同時行手術(shù)治療。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集 通過電子病案系統(tǒng)收集患者基本特征，包括年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、臨床分期、腫瘤直徑、化療方案、化療周期和ER、PR、HER-2及Ki-67表達等。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）療效評價。根據(jù)實體瘤新的療效評價標準分為部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑縮小≥30%；完全緩解（complete remission，CR）：病灶消失，無新病灶出現(xiàn)；進展（progressive disease，PD）：靶病灶增大≥20%；穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD[10]；有效率（response rate，RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)內(nèi)無浸潤性病灶殘留為pCR。（2）ER、PR、HER-2及Ki-67表達：組織標本經(jīng)免疫組織化染色，隨機選取5個高倍場（×400），計數(shù)500個以上細胞。ER、PR、Ki-67陽性為胞核內(nèi)棕黃色顆粒，HER-2陽性為胞膜或胞漿中棕黃色顆粒。根據(jù)染色強度、陽性細胞數(shù)半定量，淺棕、棕黃和深棕色為1、2、3分；無陽性細胞0分，1%～30%、31%～70%、71%～100%陽性細胞為1、2、3分。兩項分數(shù)累計，0分為陰性；1～2分為+；3～4分為++；5～6分為+++。ER、PR“+”以上均記為陽性，HER-2“++及+++”為陽性，Ki-67：陽性細胞數(shù)<10%為陰性、≥10%為陽性，≥20%為高表達。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0軟件分析，計數(shù)、計量資料分別以率（％）、（x±s）表示，行字2、t檢驗，多因素logistic分析ER、PR、HER-2及Ki-67表達與pCR的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌新輔助化療后pCR單因素分析

pCR組臨床分期Ⅱ期比例高于非pCR組，ER、PR陰性比例均高于非pCR組，Her-2陽性比例高于非pCR組，Ki-67≥20%比例高于非pCR組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組年齡、BMI、腫瘤直徑、化療方案、化療周期比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 乳腺癌患者新輔助化療后pCR的多因素logistic分析

以pCR為應(yīng)變量（是=1，否=0），臨床分期和ER、PR、HER-2及Ki-67表達為自變量進行賦值（臨床分期Ⅱ期=0，Ⅲ期=1；ER陰性=0，陽性=1；PR陰性=0，陽性=1；HER-2陽性=0，陰性=1；Ki-67≥20%=0，<20%=1），納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，臨床分期Ⅲ期、ER陽性、PR陽性、HER-2陰性、Ki-67<20%是乳腺癌新輔助化療后pCR的危險因素（P<0.05），見表2。

3 討論

新輔助化療可在手術(shù)前進行，目的是縮小腫瘤體積、降低手術(shù)難度，同時對體內(nèi)潛在微小殘存癌細胞進行徹底治療[11]。目前，該治療方式已成為乳腺癌治療的重要手段之一。然而，在實際的臨床實踐過程中，筆者發(fā)現(xiàn)不同患者對于新輔助化療的療效存在差異。因此，針對新輔助化療的療效預(yù)測，有必要進行深入的探究和分析[12]。

有研究證實，臨床分期越早越容易獲得pCR[13]。而本研究顯示，pCR組臨床分期Ⅱ期比例高于非pCR組，提示較早期的腫瘤對新輔助化療更為敏感，從而更容易達到pCR的狀態(tài)，且多因素分析顯示，臨床分期Ⅲ期是新輔助化療后pCR的危險因素，這是由于臨床分期Ⅲ期的腫瘤具有更強的侵襲性和耐藥性，導致其對化療的反應(yīng)相對較差，從而難以達到pCR。ER和PR作為激素受體，在正常情況下可結(jié)合雌激素和孕激素結(jié)合，調(diào)節(jié)乳腺細胞的增殖和分化，當這些受體在乳腺癌細胞中異常表達或活性異常時，可導致細胞增殖失控，促進腫瘤的形成和發(fā)展，因此，ER和PR的表達可作為預(yù)測治療效果的指標[14]。本研究顯示，pCR組ER、PR陰性比例均高于非pCR組，提示ER、PR表達與pCR具有相關(guān)性，且多因素分析顯示，ER、PR陽性是新輔助化療后pCR的危險因素，說明ER、PR陽性的腫瘤對新輔助化療的反應(yīng)相對較差，難以達到pCR狀態(tài)，分析原因：ER、PR陽性腫瘤通常具有較低的增殖活性和較高的分化程度，對細胞毒性化療藥物的敏感性較低，且更容易出現(xiàn)耐藥性，難以徹底消滅腫瘤細胞，進而降低對化療的敏感性，不易獲得pCR。HER-2過表達在20%～30%乳腺癌中發(fā)生，不僅為醫(yī)生提供了判斷乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵信息，也作為預(yù)測因子，幫助治療方案的選擇提供重要信息[15]。吳豪杰等[16]研究發(fā)現(xiàn)，HER-2擴增與過表達對蒽環(huán)類化療藥物的治療反應(yīng)具有良好的預(yù)測作用。且有臨床研究證實，針對HER-2蛋白過度表達的乳腺癌患者，采用特定的靶向治療藥物能夠取得較好的治療效果[17]。本研究顯示，pCR組HER-2陽性比例高于非pCR組，提示HER-2表達與pCR具有相關(guān)性，且多因素logistic回歸分析顯示，HER-2陰性是乳腺癌新輔助化療后pCR的危險因素，分析原因，HER-2陽性腫瘤通常具有較高的增殖活性和侵襲性，對化療藥物更為敏感，而Her-2陰性腫瘤的生物學行為相對較為緩和，對化療的反應(yīng)較差，不易獲得pCR。Ki-67是一種細胞增殖標志物，其陽性表達反映了腫瘤細胞增殖活性，可評估乳腺癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后[18]。Gan等[19]研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67表達與化療效果相關(guān)，在新輔助化療前，Ki-67高表達的患者能夠從中獲得更顯著的療效，表現(xiàn)為更高的pCR率。劉世浩等[20]研究也進一步支持了這一觀點，研究發(fā)現(xiàn)，pCR組Ki-67≥20%比例高于非pCR組，且多因素logistic回歸分析顯示，Ki-67<20%是乳腺癌新輔助化療后pCR的危險因素，說明Ki-67<20%降低了患者獲得pCR的可能性，這是由于Ki-67<20%的腫瘤增殖活性相對較低，細胞分裂周期較緩慢，對化療藥物的殺傷作用較弱，難以達到pCR。

綜上，ER、PR、HER-2及Ki-67表達是乳腺癌新輔助化療后pCR的影響因素，可預(yù)測乳腺癌患者的治療反應(yīng)和預(yù)后，但本研究還存在一定不足：為回顧性分析，且納入樣本量較少，可影響結(jié)論，未來將擴大樣本量進行前瞻性研究。

參考文獻

[1] PALUCH-SHIMON S，CARDOSO F，PARTRIDGE A H，et al.

ESO-ESMO fifth international consensus guidelines for breast cancer in young women （BCY5）[J].Ann Oncol，2022，33（11）：1097-1118.

[2]張青虹，王緒麟，楊璐，等.血清可溶性神經(jīng)纖毛蛋白-1、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A、網(wǎng)膜素-1水平與乳腺癌患者臨床特征及預(yù)后關(guān)系研究[J].創(chuàng)傷與急危重病醫(yī)學，2023，11（3）：181-185.

[3]劉洋，丁祥璽，李姿員，等.全乳切除術(shù)后延遲與即刻重建術(shù)在中青年乳腺癌患者中的應(yīng)用效果[J].癌癥進展，2022，20（1）：59-62.

[4] SPRING L M，F(xiàn)ELL G，ARFE A，et al.Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy and impact on breast cancer recurrence and survival： a comprehensive Meta-analysis[J].Clin Cancer Res，2020，26（12）：2838-2848.

[5] TAKAOKA M，OHSUMI S，IKEJIRI H，et al.Pathological complete response patients after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer[J].Acta Med Okayama，2022，76（2）：105-111.

[6]秦媛，郭廣成，薛茗予，等.影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后病理完全緩解與預(yù)后的因素分析[J].實用癌癥雜志，2022，37（10）：1706-1709.

[7]姜聰，張世園，黃元夕，等.系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與Luminal B型乳腺癌新輔助化療病理完全緩解的關(guān)系[J].腫瘤學雜志，2020，26（9）：767-771.

[8]何洋，趙偉鵬，佟仲生，等.新輔助化療對乳腺癌ER PR HER-2及Ki-67表達影響的研究進展[J].中國腫瘤臨床，2020，47（22）：1185-1188.

[9]中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）[J].中國癌癥雜志，2015，25（9）：692-754.

[10]馮奉儀.實體瘤新的療效評價標準（解讀1.1版RECIST標準）[C]//中華醫(yī)學會，中國抗癌協(xié)會，中華醫(yī)學會.2009：845-847.

[11] SHPHERD J H，BALLMAN K，POLLEY M C，et al.Long-term outcomes and genomic correlates of response and survival after neoadjuvant chemotherapy with or without Carboplatin and Bevacizumab in triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol，2022，40（12）：1323-1334.

[12] GU J，TONG T，XU D，et al.Deep learning radiomics of ultrasonography for comprehensively predicting tumor and axillary lymph node status after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients： a multicenter study[J].Cancer，2023，129（3）：356-366.

[13]馬祥敏，張香梅，周新平，等.HP聯(lián)合新輔助化療治療HER2陽性乳腺癌患者腋窩病理完全緩解影響因素[J].中華腫瘤防治雜志，2022，29（24）：1761-1767.

[14]陳偉娜，王延濤，底瑋，等.影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后病理完全緩解及預(yù)后的因素分析[J].中國綜合臨床，2020，36（2）：102-108.

[15] LOB S，LINSMEIER E，HERHERT S L，et al.Prognostic effect of HER2 evolution from primary breast cancer to breast cancer metastases[J].J Cancer Res Clin Oncol，2023，149（8）：5417-5428.

[16]吳豪杰，張偉，劉瀏，等.超聲造影聯(lián)合HER-2，TPS對乳腺癌新輔助化療敏感性的預(yù)測價值[J].實用癌癥雜志，2022，37（7）：1211-1214.

[17]姜聰，張世園，黃元夕，等.系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與Luminal B型乳腺癌新輔助化療病理完全緩解的關(guān)系[J].腫瘤學雜志，2020，26（9）：767-771.

[18]趙小雪，張鋼齡，韓旭，等.人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌應(yīng)用新輔助治療的療效及影響因素分析[J].癌癥進展，2023，21（5）：512-516.

[19] GAN F J，LI Y，XU M X，et al.LncRNA BCAR4 expression predicts the clinical response to neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced breast cancer[J].Cancer Biomark，2021，32（3）：339-351.

[20]劉世浩，張欣，呼國慶，等.三陰性乳腺癌新輔助化療后組織中Ki-67表達變化及其與療效和預(yù)后的相關(guān)性[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2021，29（5）：773-776.

（收稿日期：2024-07-05） （本文編輯：何玉勤）