【摘要】 目的：觀察采用司美格魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療二甲雙胍治療不佳的2型糖尿?。═2DM）患者的臨床效果，并分析其對(duì)糖脂代謝、胰島功能及血管內(nèi)皮功能的影響。方法：選取從2021年6月—2023年2月在新余市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的120例單用二甲雙胍治療不佳的T2DM患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，分別為單一用藥組（n=60）和聯(lián)合用藥組（n=60）。單一用藥組給予達(dá)格列凈治療，聯(lián)合用藥組在單一用藥組治療基礎(chǔ)上給予司美格魯肽治療，兩組均治療12周。比較兩組血糖指標(biāo)[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平]；血脂指標(biāo)[甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]；胰島功能指標(biāo)[空腹胰島素（FINS）水平、胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）]；血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、人C1q/TNF相關(guān)蛋白9（CTRP9）、氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）、一氧化氮（NO）和血清內(nèi)皮素（ET-1）]；生化指標(biāo)[同型半胱氨酸（Hcy）、白蛋白/肌酐（ACR）和胱抑素C（Cys-C）水平]和不良反應(yīng)發(fā)生情況（惡心嘔吐、尿路感染、低血糖、皮疹）。結(jié)果：治療后，聯(lián)合用藥組的血糖各指標(biāo)（FPG、2 h PBG和HbA1c）均低于單一用藥組（P<0.05）；聯(lián)合用藥組的TG、TC和LDL-C水平均低于單一用藥組，而HDL-C水平高于單一用藥組（P<0.05）；聯(lián)合用藥組的FINS和HOMA-IR均低于單一用藥組，而HOMA-β高于單一用藥組（P<0.05）；聯(lián)合用藥組的VEGF、OX-LDL和ET-1均低于單一用藥組，而CTRP9和NO均高于單一用藥組（P<0.05）；聯(lián)合用藥組的Hcy、ACR和Cys-C水平均低于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：二甲雙胍治療不佳的T2DM患者應(yīng)用司美格魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈療效顯著，有較好的安全性，對(duì)血糖、血脂、胰島和血管內(nèi)皮功能明顯改善，減輕機(jī)體微炎癥狀態(tài)。

【關(guān)鍵詞】 司美格魯肽 達(dá)格列凈 二甲雙胍 2型糖尿病

The Impact of the Combination of Semaglutide and Dapagliflozin on Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Poor Response to Metformin Therapy/XU Qichao， QIN Pingrou， XU Dongmei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（27）： 0-075

[Abstract] Objective： To observe the clinical efficacy of using Semaglutide combined with Dapagliflozin in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） patients with poor response to Metformin， and to analyze its effects on glycemic and lipid metabolism，pancreatic function， and vascular endothelial function. Method： A total of 120 T2DM patients with poor response to Metformin who were treated in the Endocrinology Department of Xinyu People's Hospital from June 2021 to February 2023 were selected as the research subjects， they were randomly divided into two groups， with 60 patients in the single medication group and 60 patients in the combination medication group. The single medication group was treated with Dapagliflozin， and the combination medication group received Semaglutide on the basis of single medication group， both groups were treated for 12 weeks. The glycemic indicators [fasting plasma glucose （FPG）， 2 hour postprandial blood glucose （2 h PBG）， and glycated hemoglobin （HbA1c） levels]， lipid indicators [triglycerides （TG）， total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）]， pancreatic function indicators [fasting insulin （FINS） levels， homeostasis model assessment of beta-cell （HOMA-β） and homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR）]， vascular endothelial function indicators [vascular endothelial growth factor （VEGF）， human C1q/TNF-related protein 9 （CTRP9）， oxidized low-density lipoprotein （OX-LDL）， nitric oxide （NO）， and serum endothelin-1 （ET-1）]， biochemical indicators [homocysteine （Hcy）， albumin/creatinine （ACR） and cystatin C （Cys-C） levels]， and occurrence of adverse reactions （nausea/vomiting， urinary tract infection， hypoglycemia， rash） were compared between the two groups. Result： After treatment， levels of blood glucose indicators （FPG， 2 h PBG and HbA1c） in the combination medication group were lower compared to those in the single medication group （P<0.05）; levels of TG， TC， and LDL-C in the combination medication group were lower， and level of HDL-C was higher compared to the single medication group （P<0.05）; levels of FINS and HOMA-IR in the combination medication group were lower， and level of HOMA-β was higher compared to the single medication group （P<0.05）; levels of VEGF， OX-LDL， and ET-1 in the combination medication group were lower， and levels of CTRP9 and NO were higher compared to those in the single medication group （P<0.05）; levels of Hcy， ACR， and Cys-C in the combination medication group were lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups after treatment （P>0.05）. Conclusion： Semaglutide combined with Dapagliflozin has significant clinical efficacy and good safety in the treatment of T2DM patients with poor response to Metformin， and it significantly improves glycemic control， lipid profile， pancreatic function， and vascular endothelial function， as well as reduces systemic low-grade inflammation.

[Key words] Semaglutide Dapagliflozin Metformin Type 2 diabetes mellitus

First-author's address： Pharmacy Department， Xinyu People's Hospital， Xinyu 338000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.27.017

①新余市人民醫(yī)院藥劑科 江西 新余 338000

②新余市人民醫(yī)院疼痛康復(fù)科 江西 新余 338000

通信作者：覃平柔

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2MD）主要病因是胰島β細(xì)胞出現(xiàn)缺陷致胰島素分泌不足和機(jī)體對(duì)胰島素不敏感導(dǎo)致胰島素抵抗，以致于患者血糖水平失衡，從而表現(xiàn)出典型的多飲、多食、多尿的癥狀，若血糖長期得不到控制則可能致微血管、神經(jīng)病變，危及心臟、腎臟等器官引起嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。隨著我國人口老齡化加劇和生活方式的改變，糖尿病的患病率不斷上升，而且T2MD的發(fā)病年齡也呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)[2]。目前無根治手段，可通過藥物控制。二甲雙胍是治療T2MD的基礎(chǔ)藥物，但其療效卻因病情的發(fā)展不夠顯著[3]。有研究顯示達(dá)格列凈屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子-2（SGLT-2）一種，可以有效地阻止腎臟再吸收葡萄糖，減少對(duì)胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗的影響。司美格魯肽能夠減少胰高血糖素的分泌，并增加胰島素在葡萄糖依賴性釋放方面的作用，從而降低血糖水平[4-5]。臨床上，常有多種藥物單用或聯(lián)合如：二甲雙胍、二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈、司美格魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療T2MD的報(bào)道，但對(duì)于藥物聯(lián)合治療二甲雙胍治療不佳的T2MD的不常見。故本研究探討司美格魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈治療二甲雙胍治療不佳的T2DM患者的臨床效果，并分析其對(duì)糖脂代謝、胰島功能及血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年6月—2023年2月在新余市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的120例單用二甲雙胍治療不佳的T2DM患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）與文獻(xiàn)[6]《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》中關(guān)于T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)相符。（2）曾單一使用二甲雙胍治療時(shí)間≥1個(gè)月且治療效果不佳。（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的的心、肝、腎肺功能不全。（2）存在嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥。（3）存在精神疾病依從性差，不能配合治療與研究。隨機(jī)將患者分為單一用藥組和聯(lián)合用藥組，每組60例。嚴(yán)格遵循了患者自愿參加的原則，同時(shí)獲得患者或患者家屬簽名的知情同意書。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)下批準(zhǔn)研究。

1.2 方法

所有患者保持之前二甲雙胍治療情況不變[口服鹽酸二甲雙胍片（生產(chǎn)廠家：丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H21022377，規(guī)格：0.25 g/片），0.5 g/次，2次/d。根據(jù)實(shí)際情況隨后每周可增加0.5 g，但每日最大劑量為2.0 g]。單一用藥組在上述基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈治療[首次給予達(dá)格列凈（生產(chǎn)廠家：山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20213815，規(guī)格：5 mg/片）10 mg/次，1次/d。后可根據(jù)治療效果調(diào)整至5 mg/d]。聯(lián)合用藥組在單一用藥組基礎(chǔ)上給予司美格魯肽注射液（生產(chǎn)廠家：Novo Nordisk A/S，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字SJ20210014，規(guī)格：1.34 mg/mL，1.5 mL/支）治療，皮下注射，首次劑量0.25 mg/周，4周后可調(diào)整劑量為0.5 mg/周，持續(xù)4周后，可調(diào)整為1 mg/周。

兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 標(biāo)本采集 使用無菌技術(shù)消毒肘正中靜脈，采集所有入組患者治療前后第二天清晨空腹肘正中靜脈靜脈血5 mL，無菌操作將血轉(zhuǎn)移到含有枸櫞酸鈉抗凝劑的兩根采血管中，顛倒3次以上充分混勻，分離出血漿（以3 500 r/min，離心10 min），在-20 ℃保溫備用。

1.3.2 血糖指標(biāo) 對(duì)給予患者治療前后進(jìn)行空腹和餐后2 h末梢采血，使用血糖分析儀（羅氏）檢測(cè)兩組患者的空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（2 h PBG）水平；采用高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

1.3.3 血脂指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀（生產(chǎn)廠家：貝克曼；型號(hào)DXC8000）檢測(cè)患者治療前后甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。

1.3.4 生化指標(biāo) 治療前后測(cè)定同型半胱氨酸（Hcy）、白蛋白/肌酐（ACR）和胱抑素C（Cys-C）水平。治療前后收集兩組患者晨起中段尿液，從兩組尿樣中抽取10 mL，經(jīng)10 min離心后（離心半徑為15 cm）將其上清液放入離心管中進(jìn)行儲(chǔ)存。應(yīng)用雅培公司所生產(chǎn)型號(hào)為Ci-8200的生化分析儀測(cè)定ACR。

1.3.5 胰島功能指標(biāo) 運(yùn)用增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法對(duì)兩組患者治療前后的空腹胰島素（FINS）水平，計(jì)算出胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。通過HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）；HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5公式計(jì)算。

1.3.6 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、人C1q/TNF相關(guān)蛋白9（CTRP9）和氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）；采用放射法免疫測(cè)定一氧化氮（NO）和硝酸鹽還原法測(cè)定血清內(nèi)皮素（ET-1）。

1.3.7 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療結(jié)束后的不良反應(yīng)發(fā)生情況（惡心嘔吐、尿路感染、低血糖、皮疹）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)經(jīng)Excel整理數(shù)據(jù)，采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料對(duì)比

兩組性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組血糖指標(biāo)對(duì)比

治療前，兩組FPG、2 h PBG和HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后FPG、2 h PBG和HbA1c均下降，且聯(lián)合用藥組的血糖各指標(biāo)水平均優(yōu)于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組血脂指標(biāo)對(duì)比

治療前，兩組的TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后TG、TC和LDL-C水平均有所下降，而HDL-C水平均升高，且聯(lián)合用藥組的血脂各指標(biāo)均優(yōu)于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組胰島功能對(duì)比

治療前，兩組的FINS、HOMA-IR和HOMA-β比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后FINS和HOMA-IR均下降，而HOMA-β均升高，且聯(lián)合用藥組的胰島功能各指標(biāo)均優(yōu)于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組血管內(nèi)皮功能對(duì)比

治療前，兩組的VEGF、CTRP9、OX-LDL、ET-1和NO比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后VEGF、OX-LDL和ET-1均下降，而CTRP9和NO均升高，且聯(lián)合用藥組的血管內(nèi)皮功能各指標(biāo)均優(yōu)于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組生化指標(biāo)對(duì)比

治療前，兩組的Hcy、ACR和Cys-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后Hcy、ACR和Cys-C水平均下降，且聯(lián)合用藥組的Hcy、ACR和Cys-C水平均優(yōu)于單一用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

兩組治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.175，P=0.675），見表7。

3 討論

T2MD是代謝性疾病，其患者多存在脂肪、血糖代謝紊亂，臨床血糖達(dá)標(biāo)率普遍偏低[7]。目前通過運(yùn)動(dòng)、控制飲食或口服藥物治療T2MD，但卻會(huì)出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，因此在臨床應(yīng)用上存在一定限制。二甲雙胍雖作為美國糖尿病學(xué)會(huì)提出的治療T2MD的首選藥物，其可以增強(qiáng)骨骼肌、肝臟等組織對(duì)胰島素的敏感性，葡萄糖利用率被提高，減少肝脂肪合成和糖原分解，從而減少肝脂肪的輸出，此外還可以通過抑制肝糖異生和促進(jìn)脂肪氧化，降低血糖和胰島素水平。然而隨著疾病的進(jìn)展，患者可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的胰島素抵抗，這可能導(dǎo)致治療效果不理想，并增加肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，從而對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響[8]。達(dá)格列凈是一種SGLT-2抑制劑，這種藥物具有高度選擇性，通過抑制SGLT-2的轉(zhuǎn)運(yùn)作用，減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收量，從而增加尿液中糖的排出，它不僅可以降低血糖，還可以減輕體重[9]。治療T2MD的常見藥物還包括司美格魯肽和利拉魯肽等胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物新型降糖藥，司美格魯肽和利拉魯肽具有相似的藥理特性，對(duì)患者血糖水平和體重能有效調(diào)節(jié)，在保護(hù)心血管方面也具明顯優(yōu)勢(shì)且具有較良好的安全性[10]。

本研究結(jié)果顯示治療后聯(lián)合用藥組的血脂、血糖各指標(biāo)均優(yōu)于單一用藥組（P<0.05）。提示單用二甲雙胍治療T2MD效果不佳的患者應(yīng)用司美格魯肽聯(lián)合達(dá)格列凈對(duì)血糖和血脂有明顯改善作用，與張鳳麗等[11]研究相似。達(dá)格列凈通過抑制SGLT-2，促進(jìn)脂肪酶的活性，加速降低血糖時(shí)的脂肪代謝。食物刺激下小腸黏膜L細(xì)胞會(huì)分泌一種腸促胰素即GLP-1，通過血糖水平調(diào)節(jié)胰島素的分泌量，最后抑制胰高血糖素的分泌。二者聯(lián)合進(jìn)而降低患者的血糖和血脂水平[12]。本研究的結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組與單一用藥組相比，在胰島功能指標(biāo)方面具有優(yōu)勢(shì)，這表明司美格魯肽聯(lián)合達(dá)格治療二甲雙胍治療效果不佳的T2MD患者能明顯改善胰島功能。有研究表明，達(dá)格列凈具有減少胰島素抗性、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、提高胰島素敏感性等效果與本研究結(jié)果相似[13]。同時(shí)使用多種藥物聯(lián)合治療還可以進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)胰島功能損傷的惡性循環(huán)，促進(jìn)患者胰島功能更好地恢復(fù)。在治療中使用GLP-1類降糖藥物可以明顯提高GLP-1水平，從而改善胰島β細(xì)胞功能，對(duì)于降低血糖和控制疾病進(jìn)展有顯著的效果[14]。本研究結(jié)果表明治療后聯(lián)合用藥組的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)優(yōu)于單一用藥組，表明其能顯著改善血管內(nèi)皮功能。高血糖狀態(tài)的患者很容易出現(xiàn)血管內(nèi)皮受損，甚至內(nèi)皮功能障礙，血管病變是T2DM的慢性并發(fā)癥[15]。VEGF可以刺激血管的分裂、增殖和遷移。CTRP9是一種由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，對(duì)糖代謝過程起著重要作用，并具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和改善炎癥反應(yīng)的效果。OX-LDL直接參與動(dòng)脈內(nèi)皮損傷、炎癥細(xì)胞浸潤及血管壁脂質(zhì)聚集等過程。ET-1是一種血管收縮因子，而NO則是一種血管舒張因子。它們共同反映了血管內(nèi)皮的功能狀態(tài)。本研究ET-1水平降低并且NO水平增加，表明藥物對(duì)血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生了保護(hù)作用，可能與司美格魯肽和達(dá)格列凈聯(lián)合能減輕機(jī)體炎癥狀態(tài)有關(guān)[16]。治療后Hcy、ACR和Cys-C水平均有所下降，分析可能的原因是與控制血糖并保護(hù)腎功能存在關(guān)聯(lián)，但聯(lián)合用藥組的降低更為顯著，這與謝芳等[17]研究相似，說明司美格魯肽和達(dá)格列凈的聯(lián)合治療對(duì)T2DM患者的腎臟沒有損害，有利于改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)，更好地發(fā)揮了保護(hù)腎功能的作用。SGLT-2抑制劑具有減少尿蛋白排泄和降低血壓等效果，對(duì)于保護(hù)腎功能具有不同程度的作用[18-19]。兩組均出現(xiàn)惡心嘔吐胃腸道癥狀，但不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無明顯差異，聯(lián)合用藥組出現(xiàn)一例尿路感染隨著治療時(shí)間延長可減輕，說明聯(lián)合用藥對(duì)二甲雙胍治療不佳的T2DM患者有著較好的安全性?？赡芘c長期使用藥物會(huì)促使體內(nèi)的糖代謝向脂代謝轉(zhuǎn)化，促進(jìn)皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪的分解有關(guān)[20]。

綜上所述，聯(lián)合使用司美格魯肽和達(dá)格列凈治療二甲雙胍治療不佳的T2DM患者對(duì)血糖和血脂下降有一定作用，且能改善胰島功能和血管內(nèi)皮功能，并減輕機(jī)體的微炎癥狀態(tài)。然而這項(xiàng)研究的樣本量較小，存在一定的限制性，需要進(jìn)一步觀察T2DM患者的長期治療效果。

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（收稿日期：2024-02-01） （本文編輯：白雅茹）