【摘要】 目的：探討聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）預(yù)防小細胞肺癌化療后中性粒細胞減少癥的效果。方法：選取2020年1月—2023年3月北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院收治的小細胞肺癌化療患者200例，按照信封法分為兩組。對照組（n=98）化療后應(yīng)用重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF），觀察組（n=102）化療后應(yīng)用PEG-rhG-CSF。比較兩組中性粒細胞減少癥發(fā)生率、免疫功能、血清腫瘤標(biāo)志物水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組中性粒細胞減少癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組CD3⁺、CD4⁺水平均高于對照組，CD8⁺及細胞角質(zhì)蛋白19片段（Cyfra21-1）、胃泌素釋放肽前體（Pro-GRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：小細胞肺癌化療后應(yīng)用PEG-rhG-CSF能有效預(yù)防中性粒細胞減少癥的發(fā)生，改善機體免疫功能，抑制血清腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 小細胞肺癌 化療 聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子 中性粒細胞減少癥

Effect Analysis of PEG-rhG-CSF in Preventing Neutropenia of Small Cell Lung Cancer after Chemotherapy/LIU Sheqing， SONG Xianshu， CHEN Huaqiang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（23）： 0-018

[Abstract] Objective： To investigate the effect of PEGylated Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor （PEG-rhG-CSF） in preventing neutropenia of small cell lung cancer after chemotherapy. Method： A total of 200 patients with small cell lung cancer treated with chemotherapy in Beijing Chaoyang Huanxing Cancer Hospital from January 2020 to March 2023 were selected and divided into two groups according to envelope method. The control group （n=98） was treated with Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor （rhG-CSF） after chemotherapy， and the observation group （n=102） was treated with PEG-rhG-CSF after chemotherapy. The incidence of neutropenia， immune function， serum tumor markers and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The incidence of neutropenia in observation group was lower than that in control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CD3⁺ and CD4⁺ in the observation group were higher than those in the control group， and the levels of CD8⁺， cyto-keratin 19 fragment （Cyfra21-1）， pro-gastrin-releasing peptide （Pro-GRP） and neuron specific enolase （NSE） were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The application of PEG-rhG-CSF after chemotherapy for small cell lung cancer can effectively prevent the occurrence of neutropenia， improve the immune function of the body， inhibit the levels of serum tumor markers， and has good safety.

[Key words] Small cell lung cancer Chemotherapy PEGylated Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Neutropenia

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.23.004

小細胞肺癌是臨床常見惡性腫瘤，其惡性程度高，極易出現(xiàn)腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移，且有較高病死率。目前，化療是臨床治療小細胞肺癌的一線方案，能有效殺滅腫瘤細胞，延長患者生存期，但化療藥物毒副作用強，可誘發(fā)多種嚴重不良反應(yīng)，其中中性粒細胞減少癥較為常見，不僅會降低患者免疫功能，同時也會在一定程度上影響化療效果，不利于患者預(yù)后^[1-2]。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEGylated Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor，PEG-rhG-CSF）是一種長效重組人粒細胞刺激因子，具有半衰期長、生物穩(wěn)定性強、不易產(chǎn)生中和抗體等多種藥學(xué)特點^[3]。既往多項研究報道，PEG-rhG-CSF通過促進細胞增殖、分化和活化等作用機制，在預(yù)防化療引起的中性粒細胞減少癥方面具有獨特優(yōu)勢^[4-5]。鑒于此，本研究旨在探討PEG-rhG-CSF對小細胞肺癌化療后中性粒細胞減少癥的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2023年3月北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院收治的小細胞肺癌化療患者200例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)檢查確診為小細胞肺癌；（2）接受化療；（3）化療前中性粒細胞水平正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）造血功能異常、骨髓異常增生；（3）合并嚴重感染或化療前3 d內(nèi)抗生素治療史；（4）肝、腎等臟器功能器質(zhì)性病變；（5）對本研究用藥過敏；（6）合并嚴重精神、認知功能障礙，依從性差。將患者按照信封法分為對照組（n=98）和觀察組（n=102）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批?；颊呒凹覍倬?，自愿參與本研究。

1.2 方法

兩組均接受EP化療方案治療，即給予依托泊苷（生產(chǎn)廠家：華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11021801，規(guī)格：5 mL︰100 mg）100 mg/m² d1～d3或60 mg/m² d1～d5靜脈滴注；順鉑（生產(chǎn)廠家：Hospira Australia Pty Ltd，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20140372，規(guī)格：50 mg/50 mL）25 mg/m²靜脈滴注，d1～d3；21 d為1個周期，共3個周期。

觀察組：化療結(jié)束后24～72 h，給予PEG-rhG-CSF[生產(chǎn)廠家：石藥集團百克（山東）生物制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20110014，規(guī)格：3.0 mg （1.0 mL）/支]皮下注射治療，其中體重≥45 kg給予6 mg/次，體重<45 kg給予3 mg/次，1個化療周期1次。

對照組：化療結(jié)束后24～72 h，給予rhG-CSF[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S19990049，規(guī)格：6.0×10^E6 IU（100 μg）/0.6 mL/支]皮下注射，5 μg/（kg·次），1個化療周期1次。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）中性粒細胞減少癥：記錄兩組中性粒細胞減少癥發(fā)生率。（2）免疫功能：于治療前后采集兩組空腹靜脈血5 mL，離心處理（速度3 000 r/min，半徑15 cm）10 min，取上清液，采用免疫熒光法檢測T淋巴細胞亞群指標(biāo)水平，包括CD3⁺、CD4⁺和CD8⁺。（3）血清腫瘤標(biāo)志物水平：于治療前后采集兩組空腹靜脈血5 mL，離心處理（速度3 000 r/min，半徑15 cm）10 min，取上清液，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清細胞角質(zhì)蛋白19片段（Cyfra21-1），ELISA檢測胃泌素釋放肽前體（Pro-GRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平。（4）安全性評估：記錄兩組發(fā)熱、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以率（%）表示，采用字²檢驗；計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男58例，女40例；年齡47～75歲，平均（60.16±4.33）歲；體重指數(shù)17～25 kg/m²，平均（22.02±1.02）kg/m²；類型：局限期42例，廣泛期56例。觀察組男63例，女39例；年齡45～77歲，平均（60.45±4.38）歲；體重指數(shù)18～25 kg/m²，平均（22.13±1.05）kg/m²；類型：局限期50例，廣泛期52例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組中性粒細胞減少癥發(fā)生率比較

觀察組中性粒細胞減少癥發(fā)生率為17.65%（18/102），低于對照組的43.88%（43/98）（字²=16.223，P=0.000）。

2.3 兩組免疫功能比較

治療前，兩組CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CD3⁺、CD4⁺水平均高于治療前，觀察組CD3⁺、CD4⁺水平均高于對照組，兩組CD8⁺水平均低于治療前，觀察組更低（P<0.05）。見表1。

2.4 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組Cyfra21-1、Pro-GRP、NSE水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組以上指標(biāo)均低于治療前，觀察組Cyfra21-1、Pro-GRP、NSE水平均低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字²=0.241，P=0.624），見表3。

3 討論

小細胞肺癌是臨床常見惡性腫瘤，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計資料顯示，2022年我國新增小細胞肺癌病例106.1萬人，新增死亡病例73.3萬人，已成為重大公共衛(wèi)生問題^[6]。目前，化療是臨床治療小細胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方法，經(jīng)臨床實踐證實，其能有效殺滅腫瘤細胞，延長患者生存期^[7]。但化療作為一把雙刃劍，患者在接受高劑量或密集化療方案時，極易造成外周血中性粒細胞減少，從而誘發(fā)中性粒細胞減少癥，對患者化療效果及預(yù)后造成不良影響。

PEG-rhG-CSF是一種將無抗原性PEG分子與rhG-CSF的N端甲硫氨基共價結(jié)合的長效CSF，與rhG-CSF相比，其半衰期顯著延長、血漿濃度更加穩(wěn)定，且不易產(chǎn)生中和抗體，可通過結(jié)合造血細胞表面受體，刺激粒系單核系祖細胞增殖、分化和活化，從而防控中性粒細胞減少癥的發(fā)生^[8]。既往多項研究指出，腫瘤化療后應(yīng)用PEG-rhG-CSF可減少中性粒細胞減少癥的發(fā)生風(fēng)險、嚴重程度和持續(xù)時間，同時不影響化療效果和患者總生存期^[9-10]。相關(guān)指南也推薦，對于高?；颊撸ㄖ行粤＜毎麥p少性發(fā)熱>20%）預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF是安全、可行的，具有廣闊的應(yīng)用前景^[11]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組中性粒細胞減少癥發(fā)生率低于對照組，且治療后觀察組免疫功能指標(biāo)均優(yōu)于對照組（P<0.05），說明小細胞肺癌化療后應(yīng)用PEG-rhG-CSF治療能減少中性粒細胞減少癥的發(fā)生，有效調(diào)節(jié)機體免疫功能。結(jié)合藥理學(xué)研究結(jié)果，分析其可能原因為PEG-rhG-CSF能增加中性粒細胞趨化和吞噬作用，刺激骨髓中造血干細胞、成熟中性粒細胞向外周血中釋放^[12-13]。

隨著分子生物學(xué)領(lǐng)域研究的不斷深入，血清腫瘤標(biāo)志物在小細胞肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用備受臨床學(xué)者關(guān)注。Cyfra21-1為小細胞肺癌特異性因子，在小細胞肺癌診斷中具有較高特異性，其表達水平升高可加快癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移，促進腫瘤進展^[14]。Pro-GRP是一種胃泌素釋放肽的前體，正常生理狀態(tài)下，其表達水平較低，在腫瘤進展時，Pro-GRP隨著體循環(huán)入血并呈高水平表達，且能準(zhǔn)確反映腫瘤細胞增殖活性^[15]。NSE是一種肝糖分解酶，在神經(jīng)細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞等誘發(fā)的腫瘤細胞中表達水平顯著升高。國內(nèi)學(xué)者研究表明，血清NSE水平與小細胞肺癌患者病理分期呈正相關(guān)，與組織分化程度呈顯著負相關(guān)，可作為小細胞肺癌病情監(jiān)測的指標(biāo)之一^[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清腫瘤標(biāo)志物水平均低于對照組（P<0.05），與種肖宇等^[18]研究結(jié)果相符。分析原因：可能與PEG-rhG-CSF能有效防控中性粒細胞減少癥的發(fā)生有關(guān)，從而避免因中性粒細胞減少癥導(dǎo)致的劑量限制性毒性及化療延遲，最大限度地發(fā)揮化療作用而達到更好的抗腫瘤效果^[19-20]。另外，本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明小細胞肺癌化療后應(yīng)用PEG-rhG-CSF，患者耐受性良好，不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，小細胞肺癌化療后應(yīng)用PEG-rhG-CSF能有效預(yù)防NC的發(fā)生，改善機體免疫功能，抑制血清腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性良好。

參考文獻

[1] SHIRAISHI Y，HAKOZAKI T，NOMURA S，et al.A multicenter， randomized phase Ⅲ study comparing platinum combination chemotherapy plus Pembrolizumab with platinum combination chemotherapy plus Nivolumab and Ipilimumab for treatment-naive advanced non-small cell lung cancer without driver gene alterations： JCOG2007 （NIPPON study）[J/OL].Clinical Lung Cancer，2022，23（4）：E285-E288.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34802879/.

[2]李為之，肖春暉，陳正聰，等.Ⅲ期非小細胞肺癌兩種同步化療方案臨床研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2023，20（29）：5-9.

[3]溫嘉瑤，鄧小瑩，倪穗琴，等.藥學(xué)監(jiān)護路徑對聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子用藥合理性的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2023，43（18）：2076-2080.

[4]曹雪，厚玉瑾，劉新蘭.PEG-rhG-CSF預(yù)防乳腺癌患者化療致發(fā)熱性中性粒細胞減少癥效果分析[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2023，45（1）：55-59.

[5]田震，朱能，李子林，等.預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF在有營養(yǎng)風(fēng)險的局部晚期非小細胞肺癌化療后中性粒細胞缺乏中的療效[J].腫瘤防治研究，2022，49（9）：904-907.

[6]鄭榮壽，陳茹，韓冰峰，等.2022年中國惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜志，2024，46（3）：221-231.

[7] ABDELAZEEM B，ABBAS K，SAID L F，et al.The role of immunotherapy plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer： an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Expert Review of Anticancer Therapy，2022，22（10）：1127-1140.

[8]倪倩，羅太敏，那一凡，等.聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預(yù)防化療所致發(fā)熱性中性粒細胞缺乏癥的快速衛(wèi)生技術(shù)評估[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2022，22（5）：608-612.

[9]李曉燕，潘瑩，魏雪，等.聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子在日間化療中心患者中的應(yīng)用分析[J].中國臨床藥學(xué)雜志，2022，31（1）：11-14.

[10]劉琳，李潤榮，龔時鵬.聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預(yù)防卵巢上皮性癌多柔吡星聯(lián)合卡鉑化療后粒細胞減少癥的臨床療效及安全性[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2023，39（17）：2236-2240.

[11]中國醫(yī)師協(xié)會放射腫瘤治療醫(yī)師分會，中華醫(yī)學(xué)會放射腫瘤治療學(xué)分會，中國抗癌協(xié)會腫瘤放射治療專業(yè)委員會.同步放化療期間應(yīng)用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子中國專家共識（2023版）[J].中華腫瘤防治雜志，2023，30（6）：333-340.

[12]楊昊，陳露，孔天東，等.基于傾向性評分匹配的聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預(yù)防宮頸癌同步放化療中性粒細胞減少癥效果分析[J].藥物評價研究，2023，46（6）：1279-1285.

[13] HUANG J T，UANG L，WANG J，et al.A multicenter phase Ⅱ trial of primary prophylactic PEG-rhG-CSF in pediatric patients with solid tumors and non-Hodgkin lymphoma after chemotherapy： an interim analysis[J].Cancer Medicine，2023，12（13）：14130-14137.

[14]付榮，胡海燕，劉明洋，等.肺癌患者外周血循環(huán)腫瘤細胞與NSE、CEA以及CYFRA21-1水平的研究[J].中華實驗外科雜志，2022，39（5）：927.

[15]羅進通，胡錦雯，吳丹.血清CYRFA21-1、proGRP、Periostin聯(lián)合檢測對非小細胞肺癌的診斷價值[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2023，22（10）：1034-1038.

[16]高錦，夏紅燈，曹盼，等.血清細胞角蛋白19片段聯(lián)合神經(jīng)特異性烯醇化酶、癌胚抗原檢測在肺癌輔助診斷中的價值[J].中華實驗外科雜志，2022，39（10）：2002-2004.

[17]林洪盛，劉利敏，魯秋香，等.新輔助化療對非小細胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物與細胞凋亡相關(guān)因子的影響[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2023，20（3）：45-49.

[18]種肖宇，高玲娜，朱小麗，等.聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預(yù)防肺癌化療中性粒細胞減少癥的臨床研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2022，21（8）：814-818.

[19]楊海龍，王丁丁，陳雨桐，等.低劑量聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子治療食管癌化療后中性粒細胞減少癥的臨床療效[J].藥物評價研究，2023，46（3）：634-640.

[20]張苗苗，徐海燕，孫瑞，等.低劑量聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預(yù)防肺癌化療后中性粒細胞減少的有效性和安全性分析[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2023，51（11）：1301-1304.