【摘要】 目的：研究血清胸苷激酶1（TK1）聯(lián)合癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原19-9（CA19-9）檢查在消化道腫瘤風險篩查中的應用。方法：回顧性分析2020年1月—2023年1月在萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院進行消化道腫瘤風險篩查的80例體檢者病歷資料，將檢出惡性腫瘤的患者納入惡性腫瘤組（n=30），檢出良性腫瘤的患者30例作為良性腫瘤組，20例健康人群作為健康組。檢測三組受檢者血清TK1、CEA、CA125、CA19-9的水平，比較三組之間腫瘤標志物水平的差異性，并以受試者操作特征（ROC）曲線評估上述指標單一和聯(lián)合預測惡性腫瘤的診斷價值。結(jié)果：惡性腫瘤組和良性腫瘤組患者的TK1、CEA、CA125、CA19-9的水平均高于健康組（P<0.05），且惡性腫瘤組患者腫瘤標志物水平均高于良性腫瘤組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。TK1預測患有惡性腫瘤的ROC曲線下面積（AUC）為0.894，敏感度和特異度分別為76.47%、96.43%（P<0.05）；CEA預測患者患有惡性腫瘤的AUC為0.859，敏感度和特異度分別為88.24%、64.29%（P<0.05）；CA125預測患者患有惡性腫瘤的AUC為0.845，敏感度和特異度分別為68.63%、82.14%（P<0.05）；CA19-9預測患者患有惡性腫瘤的AUC為0.845，敏感度和特異度分別為98.04%、57.14%（P<0.05）；聯(lián)合檢測具有較高敏感度，為100%。結(jié)論：較于健康人群，良性腫瘤和惡性腫瘤患者TK1、CEA、CA125、CA19-9水平均升高，惡性腫瘤患者水平顯著升高，單一腫瘤標志物的檢測效能較低，易出現(xiàn)假陽性而誤診，而聯(lián)合檢測診斷效能較高。

【關鍵詞】 消化道腫瘤 體檢 血清胸苷激酶1 癌胚抗原 糖類抗原125 糖類抗原19-9 篩查

Study on Application of Serum TK1 Combined with CEA， CA125 and CA19-9 in Screening the Risk of Gastrointestinal Tumor/WU Shanshan， YAN Jianqin， LIU Zhoufa. //Medical Innovation of China， 2024， 21（24）： -129

[Abstract] Objective： To investigate the application of serum thymidine kinase 1 （TK1） combined with carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 125 （CA125） and carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9） in screening the risk of gastrointestinal tumor. Method： The data of 80 physical examiners who underwent gastroin testinal tumor risk screening in Pingxiang People's Hospital from January 2020 to January 2023 were analyzed retrospectively. Those detected witw3n4vtlEv7AV4/rQzvv52GP2F/LvnY1CnGY9oyQAmnc=h malignant tumors were included in the malignant tumor group （n=30）， those detected with benign tumors were included in the benign tumor group （n=30）， and healthy individuals were included in the healthy group （n=20）. Serum TK1， CEA， CA125 and CA19-9 levels in the three groups were detected， the differences in tumor markers level among the three groups were compared， the diagnostic value of single marker and combination of above-mentioned markers in predicting malignant tumors was analyzed using the receiver operating characteristic （ROC） curve. Result： The levels of TK1， CEA， CA125 and CA19-9 in the malignant tumor group and the benign tumor group were higher than those in the healthy group （P<0.05）， and tumor markers in the malignant tumor group were higher than those in the benign tumor group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The area under the curve （AUC） of TK1 for predicting malignant tumors was 0.894， sensitivity and specificity were 76.47% and 96.43%， respectively （P<0.05）; the AUC of CEA for predicting malignant tumors was 0.859， sensitivity and specificity were 88.24% and 64.29%， respectively （P<0.05）; the AUC of CA125 for predicting malignant tumors was 0.845， sensitivity and specificity were 68.63% and 82.14%， respectively （P<0.05）; the AUC of CA19-9 for predicting malignant tumors was 0.845， sensitivity and specificity were 98.04% and 57.14%， respectively （P<0.05）; the sensitivity of joint prediction was relatively high， which was 100%. Conclusion： Compared with healthy people， patients with benign and malignant tumors have elevated levels of TK1， CEA， CA125 and CA19-9， especially patients with malignant tumors. The efficacy of a single tumor marker is relatively low， and misdiagnosis are more likely to occur by false positives， the efficacy of joint detection is relatively high.

[Key words] Gastrointestinal tumor Examination Serum thymidine kinase 1 Carcinoembryonic antigen Carbohydrate antigen 125 Carbohydrate antigens 19-9 Screening

First-author's address： Health Examination Department， Pingxiang People's Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.24.028

腫瘤是一種因細胞異常增殖引起的疾病，嚴重危害著人類生命健康，居我國城鄉(xiāng)居民主要死因的首位，需盡早發(fā)現(xiàn)并及時采取治療措施，以提高患者的生存率[1]。因腫瘤細胞合成、分泌的生物活性物質(zhì)會進入到體液組織中，在血液或其他液體中均能檢測到相關生化物質(zhì)，通過檢測血液中腫瘤標志物水平可反映癌癥發(fā)生、發(fā)展的進程，為患者的早期診斷和治療提供依據(jù)[2-3]。癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）和糖類抗原19-9（CA19-9）也可被用于腫瘤的診斷，CEA最初被認為是結(jié)腸癌的標志物，但經(jīng)過多項研究發(fā)現(xiàn)其在各種消化道腫瘤中均有所表達，但其作為廣譜性的腫瘤標志物，在腫瘤早期的診斷缺乏特異性；CA125是消化道腫瘤診斷的重要標志物之一，當消化道出現(xiàn)腫瘤時，CA125的水平會明顯升高；CA19-9是與消化道腫瘤相關的腫瘤標志物，在胰腺癌、結(jié)腸癌、膽囊癌中均有較高的陽性率，并有研究顯示，聯(lián)合檢測能夠提升腫瘤患者的特異度和敏感度[4-5]。并有研究指出，隨著細胞的急劇增殖血清胸苷激酶1（TK1）水平也隨之升高，所以可檢測TK1水平以判斷腫瘤細胞的增殖活性，評估腫瘤的風險[6]。但是單項腫瘤標志物診斷價值有限，并且TK1較多被用于監(jiān)測腫瘤的預后和治療效果，幾乎不存在于靜態(tài)細胞中，敏感度和特異度有限。因此，本研究將血清TK1聯(lián)合CEA、CA125、CA19-9，進一步探討聯(lián)合檢測對體檢人群消化道腫瘤篩查的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020年1月—2023年1月在萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院進行消化道腫瘤篩查體檢的80例參檢者的臨床資料，其中男47例，女33例；年齡22～71歲，平均（40.19±5.53）歲。根據(jù)檢查結(jié)果，參照文獻[7-8]的標準將30例檢出患有惡性腫瘤的患者納入惡性腫瘤組，良性腫瘤的患者30例納入良性腫瘤組，20例健康人群作為健康組。納入標準：（1）惡性腫瘤組患者符合惡性腫瘤的相關診斷標準，并在術后病理檢查確診；（2）良性腫瘤組患者經(jīng)病理檢查確診胃息肉、結(jié)腸息肉、直腸腺瘤等；（3）良性腫瘤組的腫瘤部位與惡性腫瘤組部位一致；（4）病歷資料、相關檢查結(jié)果完整；（5）無其他部位病變。排除標準：（1）惡性腫瘤組患者入組前接受過放、化療；（2）妊娠期或哺乳期；（3）伴有其他惡性腫瘤疾病。研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 收集所有參檢者的空腹靜脈血5 mL，離心后分離血清備用。

1.2.2 TK1檢測 采用上海金鵬分析儀器有限公司提供的JP-K600plus型化學發(fā)光數(shù)字成像分析儀及試劑盒，按高敏感度點印染進行檢測。（1）抽取血清樣本和標準品3 μL滴至硝酸纖維素膜，于室溫下晾干；（2）TBS振蕩洗膜3次，用Tris緩沖液配置的6%脫脂奶粉封閉1 h后去除封閉液；（3）添加TK1抗體，振蕩反應2 h；（4）TBS振蕩漂洗3次，添加生物素二抗，振蕩反應40 min后洗滌；（5）添加鏈霉親和素一辣根過氧化物酶復合物，振蕩1 h后洗滌；（6）添加電化學發(fā)光試劑，過膜浸濕反應1 min后吸干膜片；（7）將膜片放入分析儀檢測，以標準品TK1為參照，計算所有參檢者血清TK1水平。TK1>2.0 pmol/L為陽性，提示細胞異常增殖，存在腫瘤的風險；TK1≤2 pmol/L為陰性，提示細胞正常生長或低增殖。

1.2.3 CEA、CA125、CA19-9檢測 采用西門子醫(yī)學診斷股份有限公司提供的CEA測定試劑盒以化學發(fā)光免疫法測定參檢者CEA水平，采用上海艾博抗貿(mào)易有限公司提供的人CA125 試劑盒以ELISA法檢測CA125水平，以賽默飛世爾科技公司提供的CA19-9試劑盒同樣以ELISA檢測CA19-9水平，CEA≥4.7 μg/L、CA125≥35 U/mL、CA19-9≥27 U/mL為陽性。

1.3 觀察指標

（1）比較三組的基線資料；（2）比較三組腫瘤標志物水平，包括TK1、CEA、CA125、CA19-9；（3）分析TK1、CEA、CA125、CA19-9對惡性腫瘤的診斷價值。

1.4 統(tǒng)計學處理

選擇SPSS 26.0 進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用（x±s）表示，多組間采用方差分析，兩兩組間比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，行字2檢驗。以受試者操作特征（ROC）曲線分析TK1聯(lián)合CEA、CA125、CA19-9對腫瘤預測的診斷價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

三組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組腫瘤標志物水平比較

惡性腫瘤組和良性腫瘤組的TK1、CEA、CA125、CA19-9水平均高于健康組（P<0.05），且惡性腫瘤組患者腫瘤標志物水平均高于良性腫瘤組（P<0.05），見表2。

2.3 各項腫瘤標志物檢測診斷效能比較

以患者腫瘤標志物作為檢驗值，以健康組、良性腫瘤組為陰性，惡性腫瘤組為陽性，繪制ROC曲線。TK1預測患有惡性腫瘤的ROC曲線下面積（AUC）為0.894，敏感度和特異度分別為76.47%、96.43%，差異有統(tǒng)計學意義（Z=7.101，P<0.05）；CEA預測患者患有惡性腫瘤的AUC為0.859，敏感度和特異度分別為88.24%、64.29%，差異有統(tǒng)計學意義（Z=8.605，P<0.05）；CA125預測患者患有惡性腫瘤的AUC為0.816，敏感度和特異度分別為68.63%、82.14%，差異有統(tǒng)計學意義（Z=6.643，P<0.05）；CA19-9預測患者患有惡性腫瘤的AUC為0.845，敏感度和特異度分別為98.04%、57.14%，差異有統(tǒng)計學意義（Z=7.530，P<0.05），聯(lián)合檢測患者患有惡性腫瘤的AUC為0.965，具有較高的敏感度，為100%。見表3、圖1。

3 討論

體檢是針對未病、初病或?qū)⒉∪巳旱囊豁椊】禉z查，了解受檢者的健康狀況，依照檢查結(jié)果判斷有無異常體征，出現(xiàn)異常體征，則提示存在疾病的危險因素或診斷依據(jù)，需要及時采取手段進行干預[9-10]。并隨著居民生活水平的提高，體檢已成為早期篩查腫瘤的有效手段之一，目前的體檢項目，大多數(shù)包含了對腫瘤標志物的檢查，幫助受檢者盡早識別是否存在患腫瘤的風險[11]。TK1是DNA合成的關鍵酶，患有腫瘤的患者血清內(nèi)TK1含量比正常人高，所以可通過TK1水平檢測，以判斷受檢者是否有增殖病變的風險[12]。但除了惡性腫瘤外，妊娠期婦女、獻血者等也會出現(xiàn)TK1升高，所以單一TK1水平檢測對診斷是否患有腫瘤的價值較低。為降低腫瘤的誤診率和漏診率，有多項研究認為應選用多種腫瘤標志物進行聯(lián)合檢測，以提高腫瘤的檢出率。CEA、CA125、CA19-9均為腫瘤標志物，CEA在多種腫瘤患者的血清中均有升高；CA125也存在于多種腫瘤細胞中；CA19-9為廣譜腫瘤標志物，并對消化系統(tǒng)類腫瘤診斷價值較高[13]。因此，本研究選擇TK1聯(lián)合CEA、CA125、CA19-9水平進行分析，探討聯(lián)合檢測對腫瘤篩查的應用價值。

研究顯示，惡性腫瘤組的TK1、CEA、CA125、CA19-9的水平均高于良性腫瘤組和健康組，提示TK1、CEA、CA125、CA19-9的水平檢測對診斷惡性腫瘤具有一定的參考價值。正常情況下，TK1水平受細胞周期的調(diào)控，故在健康成人的血液中其水平較低，但處于腫瘤增殖期時，會隨腫瘤增殖速度增加而升高，此時TK1水平從細胞分裂G期開始升高，S期水平出現(xiàn)明顯升高跡象，于G2期水平達到最高，從而使此時的腫瘤細胞產(chǎn)生并釋放大量TK1于血液中，并有多項研究顯示，通過血清檢測TK1可預測腫瘤增殖速度，便于早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤[14-15]。CEA在細胞質(zhì)中合成，后經(jīng)細胞膜分泌至細胞外，從而進入到周圍體液中，其常見于大腸癌、胃癌等疾病，但受吸煙、心血管疾病、直腸息肉等疾病因素的影響，也有部分患者的血清CEA水平會升高，導致其特異性不高，不能完全將其作為腫瘤的診斷標準，本研究結(jié)果也顯示CEA的特異度僅為64.29%，因此對于腫瘤的診斷僅有輔助作用[16]。CA125為糖蛋白聚合物，主要用于卵巢癌的診斷，約90%的晚期卵巢癌患者血清CA125明顯升高，但其敏感度也不高，本研究以CA125對消化道惡性腫瘤患者進行診斷發(fā)現(xiàn)其敏感度也較低，僅為68.63%，故此項單一預測腫瘤的價值較低，更需要接受多項聯(lián)合進行診斷[17]。CA19-9為胃腸道腫瘤相關抗原，是對胰腺癌敏感度最高的標志物，對于胃癌、直腸癌等胃腸道系統(tǒng)疾病也具有較高的陽性率，能與胃腸道癌細胞表面抗體特異性結(jié)合，但其受良性疾病影響，其水平也會升高，為區(qū)分是否患有胃腸道惡性腫瘤疾病，可與CEA聯(lián)合檢測以提高胃腸道腫瘤的診斷率[18]。經(jīng)ROC曲線分析結(jié)果所示，四項腫瘤標志物單獨檢測的AUC均>0.7，經(jīng)過聯(lián)合后可提升敏感度為100%，AUC為0.965，說明聯(lián)合檢測診斷價值更高。

綜上所述，血清TK1、CEA、CA125、CA19-9能為臨床上對腫瘤的辨別提供有效的參考依據(jù)，并且聯(lián)合檢測具有較高的敏感度，可彌補單項腫瘤標志物診斷效能較低的缺點，可為早期腫瘤的診斷提供參考。

參考文獻

[1]丁丕，丁子鑫，馬佳玲，等.基于CdSe/ZnS量子點和雙抗體修飾的磁納米顆粒用于多表型循環(huán)腫瘤細胞的高效富集與鑒定[J].分析化學，2023，51（5）：821-832.

[2]孫志偉，賈軍，杜豐，等.不可手術切除的局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者一線化療前血液腫瘤標志物在預后評估中的價值[J].中國普通外科雜志，2020，28（8）：1023-1030.

[3]李洋，林家茂，許曉群.食管鱗狀細胞癌118例腫瘤標志物HSP90α聯(lián)合Cyfra21-1和CEA檢測臨床意義[J].中華腫瘤防治雜志，2020，27（3）：202-208.

[4] MATSUNAGA T，SAITO H，KURODA H，et al.CA19-9 in combination with P-CRP as a predictive marker of immune-related adverse events in patients with recurrent or unresectable advanced gastric cancer treated with nivolumab[J]. BMC Cancer，2022，22（1）：418.

[5] WANG N，CHEN R X，DENG M H，et al.m5C-dependent cross-regulation between nuclear reader ALYREF and writer NSUN2 promotes urothelial bladder cancer malignancy through facilitating RABL6/TK1 mRNAs splicing and stabilization[J].Cell Death Dis，2023，14（2）：139.

[6]段慧.聯(lián)合檢測血清甲胎蛋白、癌胚抗原和糖類抗原125、糖類抗原15-3、糖類抗原19-9水平對原發(fā)性肝癌的診斷價值[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2023，33（2）：224-227.

[7]國家“863”重大項目“胃癌分子分型與個體化診療”課題組.胃癌病理分型和診斷標準的建議[J].中華病理學雜志，2010，39（4）：266-269.

[8]柏愚，楊帆，馬丹，等.中國早期結(jié)直腸癌篩查及內(nèi)鏡診治指南（2014年，北京）[J].胃腸病學，2015，20（6）：345-365.

[9]汪敏，于鵬躍，王言，等.外周血凝血指標、血小板計數(shù)和NLR檢測對惡性腫瘤患者治療前機體凝血狀態(tài)的評估價值[J].吉林大學學報（醫(yī)學版），2022，48（1）：203-210.

[10]夏娟，關華，李倩，等.健康體檢人群血清癌胚抗原輕度升高在腫瘤預測中的應用價值[J].中華腫瘤防治雜志，2023，30（6）：355-359.

[11]楊宗橋，胡貢學，樊海琴.聯(lián)合檢測CEA、NSE、CYFRA21-1、CA72-4在老年肺部惡性腫瘤中的臨床價值[J].中國老年學雜志，2022，42（14）：3434-3436.

[12] HE X，WANG M.Application value of serum TK1 and PCDGF， CYFRA21-1， NSE， and CEA plus enhanced CT scan in the diagnosis of nonsmall cell lung cancer and chemotherapy monitoring[J].J Oncol，2022，2022：8800787.

[13]楊妍，胡燕梅，韓靜，等.索拉非尼對老年原發(fā)性肝癌患者肝功能及血清AFP、CEA、CA125、CA19-9水平的影響[J].中國老年學雜志，2020，40（13）：2753-2756.

[14]余東琪，馮玲，范睿嘉.血清胸苷激酶1、血管內(nèi)皮生長因子、糖類抗原19-9、可溶性間皮素相關肽在上皮性卵巢癌患者中的表達及臨床意義分析[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2021，31（2）：234-238.

[15]劉平賢，張浩，李偉漢，等.乳腺癌根治術后手術部位感染對腫瘤標志物與纖溶凝血功能及上肢淋巴水腫的影響[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2021，31（23）：3571-3575.

[16] PASSOS I，STEFANIDOU E，MEDITSKOU-EYTHYMIADOU S，

et al.A review of the significance in measuring preoperative and postoperative carcinoembryonic antigen （CEA） values in patients with medullary thyroid carcinoma （MTC）[J].Medicina （Kaunas），2021，57（6）：609.

[17]朱莉，秦麗，王瑞雅，等.血清CA125、HE4、VEGF及ROMA指數(shù)對卵巢癌診斷及預測術后復發(fā)的價值[J].廣東醫(yī)學，2021，42（7）：796-801.

[18]孫琦超，褚佳琦，徐培文，等.磁共振胰膽管成像技術聯(lián)合血清CA19-9水平在惡性膽道梗阻中的診斷價值[J].中國實驗診斷學，2022，26（11）：1689-1691.

（收稿日期：2024-04-29） （本文編輯：白雅茹）

①萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院健康體檢科 江西 萍鄉(xiāng) 337000

通信作者：吳珊珊