【摘要】 目的：觀察冠心病合并房顫患者冠脈支架植入術(shù)后應(yīng)用利伐沙班、達(dá)比加群酯的效果。方法：選取2021年6月—2023年6月景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院收治的80例行冠脈支架植入術(shù)治療的冠心病合并房顫患者，隨機(jī)分為兩組，各40例。兩組術(shù)后均予以氯吡格雷，在此基礎(chǔ)上，A組給予利伐沙班，B組給予達(dá)比加群酯。比較兩組治療前后凝血功能[纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）與D-二聚體（D-D）]、炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]、出血事件、心腦血管不良事件、不良反應(yīng)發(fā)生率及住院時(shí)間。結(jié)果：治療前，兩組FIB、PT、PLT、D-D及hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組FIB、PT、PLT、D-D及hs-CRP均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組出血事件、心腦血管不良事件、藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率及住院時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：冠心病合并房顫患者冠脈支架植入術(shù)后應(yīng)用利伐沙班或者達(dá)比加群酯均可有效改善機(jī)體凝血功能及炎癥狀態(tài)，效果及安全性相當(dāng)。

【關(guān)鍵詞】 新型口服抗凝藥 冠心病 房顫 冠脈支架植入術(shù)

Comparison of Therapeutic Effects between Rivaroxaban and Dabigatran on Patients with Coronary Heart Disease and Atrial Fibrillation after Coronary Stent Implantation/YE Baoyong， WAN Xueyong， YE Baomei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（24）： 064-068

[Abstract] Objective： To observe the effects of Rivaroxaban and Dabigatran in patients with coronary heart disease and atrial fibrillation after coronary stent implantation. Method： A total of 80 patients with coronary heart disease and atrial fibrillation who underwent coronary stent implantation in the Second People's Hospital of Jingdezhen from June 2021 to June 2023 were selected and randomly divided into two groups， with 40 cases in each group. Two groups were treated with Clopidogrel after operation， on this basis， group A was treated with Rivaroxaban and group B was treated with Dabigatran. The coagulation function [fibrinogen （FIB）， prothrombin time （PT）， platelet count （PLT） and D-dimer （D-D）]， inflammatory factors [hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）] before and after treatment， incidences of bleeding events， cardiovascular and cerebrovascular adverse events， adverse drug reactions and length of hospital stay were compared between the two groups. Result： Before treatment， there were no statistically significant differences in FIB， PT， PLT， D-D and hs-CRP between the two groups （P>0.05）. After treatment， FIB， PT， PLT， D-D and hs-CRP in the two groups were lower than those before treatment， with statistically significant differences （P<0.05）， but there were no statistically significant differences between the two groups （P>0.05）. There were no statistically significant differences in the total incidences of bleeding events， cardiovascular and cerebrovascular adverse events， adverse drug reactions and hospital stay between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The application of Rivaroxaban or Dabigatran in patients with coronary heart disease and atrial fibrillation after coronary stent implantation can effectively improve coagulation function and inflammatory state， with comparable effects and safety.

[Key words] Novel oral anti-coagulants Coronary heart disease Atrial fibrillation Coronary stent implantation

First-author's address： Cardiovascular Medicine， the Second People's Hospital of Jingdezhen， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.24.015

冠心病與房顫屬于臨床常見心血管疾病，均具有較高致殘率與病死率，二者能夠并存，同時(shí)于病情轉(zhuǎn)歸方面具有互相影響關(guān)系[1-2]。有報(bào)道稱，大約10%冠心病患者合并房顫疾病[3]。冠脈支架植入術(shù)為現(xiàn)今冠心病合并房顫主要治療方式，術(shù)后一般需予以抗凝治療，有助于改善相關(guān)癥狀，降低心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。歐洲心臟病學(xué)會(huì)認(rèn)為，冠心病合并房顫病例冠脈支架植入術(shù)結(jié)束后應(yīng)首先選擇三聯(lián)抗凝療法[4]。但是近年來研究發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)抗凝方法會(huì)提高出血風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。雖然兩聯(lián)抗凝能夠減少大出血事件，為三聯(lián)抗凝潛在代替療法，然而其是否最佳需要進(jìn)一步加以驗(yàn)證。新型口服抗凝藥（NOACs）包括Ⅹa因子抑制劑（主要為依度沙班、阿哌沙班及利伐沙班）與Ⅱa直接抑制劑（主要為達(dá)比加群酯）。現(xiàn)階段，臨床進(jìn)行房顫抗凝治療時(shí)逐漸應(yīng)用到NOACs，然而其應(yīng)用效果與安全性仍需要充分理論證據(jù)支持。以往比較利伐沙班、達(dá)比加群酯在冠心病合并房顫患者冠脈支架植入術(shù)后應(yīng)用效果的報(bào)道鮮少，基于此，本文進(jìn)行了該方面的比較分析，希望為臨床提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年6月—2023年6月景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院收治的80例冠心病合并房顫患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠心病經(jīng)冠脈造影及血管內(nèi)成像等影像檢查結(jié)果確診，房顫經(jīng)病史詢問、心電圖及癥狀觀察等確診；（2）成功接受冠脈支架植入術(shù)，且為初治；（3）精神、意識(shí)及認(rèn)知正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重肝腎肺等疾病；（2）合并大面積腦梗死、腦出血、嚴(yán)重貧血或者活動(dòng)性出血等；（3）過敏體質(zhì)；（4）腫瘤；（5）合并免疫性疾病。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組，各40例。本研究經(jīng)景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者或者患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

兩組均在術(shù)后口服硫酸氫氯吡格雷片（生產(chǎn)廠家：Sanofi Winthrop Industrie，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字HJ20171237，規(guī)格：75 mg）75 mg/次，1次/d。A組給予利伐沙班片（生產(chǎn)廠家：廣東東陽光藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20213375，規(guī)格：15 mg）15 mg/次，1次/d。B組給予達(dá)比加群酯膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20203097，規(guī)格：75 mg）150 mg/次，2次/d，早晚各1次。所有病例以連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）凝血功能：治療前后，抽取兩組空腹靜脈血，予以高速離心（設(shè)置為3 500 r/min）后進(jìn)行血漿分離，通過CS-2000i凝血分析儀（生產(chǎn)廠家：日本Sysmex希森美康）進(jìn)行纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）與D-二聚體（D-D）測定。（2）炎癥因子：治療前后，抽取兩組空腹靜脈血，離心處理，通過ADVIA2400?全自動(dòng)生化分析儀（生產(chǎn)廠家：西門子公司），開展透射比濁實(shí)驗(yàn)測定血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）濃度。（3）出血事件：統(tǒng)計(jì)兩組顱內(nèi)出血、牙齦出血、消化道出血、鼻出血發(fā)生情況。（4）心腦血管不良事件：統(tǒng)計(jì)兩組腦卒中、心肌梗死發(fā)生情況。（5）不良反應(yīng)發(fā)生率及住院時(shí)間：不良反應(yīng)包括頭暈、血尿、消化不良等，同時(shí)統(tǒng)計(jì)兩組住院時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見表1。

2.2 兩組凝血功能比較

治療后，兩組FIB、PT、PLT及D-D均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療前后，兩組間凝血功能比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組炎癥因子比較

治療后，兩組hs-CRP水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療前后，兩組hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組出血事件比較

兩組出血事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.157，P=0.691），見表4。

2.5 兩組心腦血管不良事件比較

兩組心腦血管不良事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.346，P=0.556），見表5。

2.6 兩組住院時(shí)間、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A組住院時(shí)間為（5.37±1.01）d，低于B組的（5.60±0.97）d，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.039，P=0.302）。A組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.00%，低于B組的10.00%，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.721，P=0.396），見表6。

3 討論

冠心病常用有效治療方式為冠脈支架植入術(shù)，其能明顯減輕患者癥狀，恢復(fù)心肌供血，從而減少不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[7]。對冠心病合并房顫實(shí)施冠脈支架植入術(shù)有利于減輕冠脈狹窄，但是可能產(chǎn)生出血事件及心腦血管事件。氯吡格雷起效快，患者使用依從性好，可有效優(yōu)化外周血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，是冠脈支架植入術(shù)完成后抗血小板治療一種標(biāo)準(zhǔn)藥物[8-9]。達(dá)比加群酯及利伐沙班都屬于NOACs，患者服用后能夠快速起效，同時(shí)用藥期間不用依據(jù)患者情況調(diào)整用藥劑量，逐漸成為現(xiàn)今常用抗凝藥。故本研究在氯吡格雷基礎(chǔ)上分別加用利伐沙班或者達(dá)比加群酯進(jìn)行比較分析。

PLT為機(jī)體凝血與血栓形成主要物質(zhì)，其水平變化能夠直接反映凝血功能狀態(tài)與血栓產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。FIB是人體內(nèi)纖維蛋白原分子，和凝血過程存在緊密聯(lián)系[11]。纖維蛋白降解之后形成的最小片段為D-D，當(dāng)其表達(dá)異常上調(diào)時(shí)一般提示高凝狀態(tài)[12]。本研究顯示，與治療前相比，兩組治療6個(gè)月后FIB、PT、PLT及D-D均明顯下調(diào)，且組間比較無顯著差異，與潘愛麗等[13]研究觀點(diǎn)相符。說明這兩種NOACs給藥方案均能有效優(yōu)化機(jī)體凝血功能。分析原因：利伐沙班屬于Ⅹa因子抑制劑，是經(jīng)抑制Ⅹa因子方式干擾凝血瀑布反應(yīng)內(nèi)外源性途徑，減少凝血酶表達(dá)，阻止纖維蛋白產(chǎn)生，發(fā)揮阻止血栓形成作用[14]。達(dá)比加群酯屬于Ⅱa直接抑制劑，其在體內(nèi)無須依賴肝細(xì)胞色素相關(guān)系統(tǒng)進(jìn)行代謝，只需結(jié)合凝血酶及纖維蛋白等即可對FIB轉(zhuǎn)化過程產(chǎn)生抑制作用，干擾凝血機(jī)制，從而改善凝血功能[15]。冠脈支架術(shù)將引起炎癥應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子合成增多，比如hs-CRP等，損傷到血管內(nèi)皮功能，提高血栓及斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個(gè)月治療干預(yù)，兩組hs-CRP檢測水平均明顯降低，提示這兩種NOACs療法均可起到良好減輕機(jī)體炎癥的功效，其可能通過減輕炎癥反應(yīng)途徑，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)變性及壞死現(xiàn)象，從而降低動(dòng)脈粥樣硬化病變風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組出血事件及心腦血管不良事件均較少，發(fā)生率相當(dāng)，表明這兩種NOACs給藥手段抗凝效果均較好。利伐沙班不僅具有良好抗凝功效，同時(shí)還具有起效迅速及代謝快的特征，治療過程中不用監(jiān)測機(jī)體凝血功能。利伐沙班能夠選擇性抑制凝血因子Ⅹa表達(dá)，不影響血小板聚集行為，并且不受食物攝入及其他藥物干擾，抗凝效果非常穩(wěn)定，可減少出血及栓塞事件[18-19]。對于達(dá)比加群酯而言，其亦能發(fā)揮穩(wěn)定抗凝作用，同時(shí)藥物間相互干擾少，可以有效減少栓塞或者出血情況[20-21]。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及住院時(shí)間比較均無顯著差異，表明這兩種NOACs對患者康復(fù)進(jìn)程影響相當(dāng)。需要注意的是，利伐沙班進(jìn)入人體后主要（總劑量大約2/3）通過代謝降解途徑（經(jīng)由腎臟及糞便方式排出各1/2）消除，另外1/3利用腎臟主動(dòng)分泌功能，經(jīng)尿液排出；但是達(dá)比加群酯主要依靠腎臟代謝方式排出，占比超過80%，比較容易損傷到腎臟功能。故對于合并嚴(yán)重腎功能異常病例，不建議選擇達(dá)比加群酯予以抗凝治療；如果患者合并輕中度腎功能異常，選擇達(dá)比加群酯予以治療時(shí)，應(yīng)對其腎功能狀態(tài)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。

綜上，冠心病合并房顫患者冠脈支架植入術(shù)后應(yīng)用利伐沙班或達(dá)比加群酯治療都可獲得良好改善凝血、減輕炎癥效果，在減少出血事件及心腦血管事件方面的作用相當(dāng)。

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（收稿日期：2024-06-26） （本文編輯：馬嬌）

①景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 江西 景德鎮(zhèn) 333000

通信作者：葉保勇