摘 要：噠嗪化合物在醫(yī)藥、化工和農(nóng)藥等與民生息息相關(guān)的領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用，開發(fā)簡便高效的合成方法構(gòu)筑噠嗪骨架顯得尤為重要。腙衍生物是一類常見的有機合成砌塊，可作為亞胺異腈酸酯和氮雜雙烯的反應(yīng)前體，其在含氮雜環(huán)骨架構(gòu)建方面?zhèn)涫芑瘜W(xué)家們的青睞。綜述了噠嗪化合物合成方法的研究進展，并著重介紹了以腙衍生物為底物制備噠嗪骨架的方法。

關(guān) 鍵 詞：噠嗪；腙衍生物；含氮雜環(huán)

中圖分類號：TQ25 文獻標(biāo)志碼： A 文章編號： 1004-0935（2024）08-1269-04

在眾多含氮雜環(huán)衍生物中，噠嗪是一種常見的六元含氮雜環(huán)骨架。噠嗪化合物種類繁多，特別是多取代噠嗪骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥、功能材料和生物活性分子中[1-3]。噠嗪的應(yīng)用如圖1所示，Pyrrolopyridazine可用于治療神經(jīng)性疼痛和情緒障礙，Dipotic pyridazine ligand是一種金屬配體，Minaprine可用于治療精神疾病，Pyrido[3，4-d]pyri-dazine可用作激酶抑制劑，Diclomezine是一種用于農(nóng)藥制劑的殺菌劑，質(zhì)子化含噠嗪骨架的PYD-TPE可發(fā)出強烈的黃色熒光可應(yīng)用于PKa的檢測。鑒于多取代噠嗪化合物在農(nóng)藥、醫(yī)藥和材料方面具有較好的應(yīng)用前景，而腙衍生物含有—C=NNH—的片段，2個相連的氮原子使其在構(gòu)建噠嗪骨架方面具有天然的優(yōu)勢。因此，探究以腙衍生物為底物制備多取代噠嗪化合物吸引了許多科學(xué)研究者的關(guān)注。

1 噠嗪及其衍生物傳統(tǒng)合成方法的研究進展

肼與二酮的縮合是最常見的合成噠嗪化合物的方法。如圖2（a）所示，使用γ-（三氟甲基）二酮和水合肼經(jīng)過Diels-Alder反應(yīng)可以合成噠嗪化合物。如圖2（b）所示，在三烷基膦的作用下，含有重氮基的酮經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)也能生成噠嗪化合物。如圖2（c）所示，通過利用芳香重氮鹽和六氟乙酰丙酮為底物，通過兩者之間的串聯(lián)環(huán)合反應(yīng)能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率產(chǎn)生結(jié)構(gòu)多樣的三氟甲基噠嗪醇[4]。

AHMED等[5]報道了一種以甲脒乙酸鹽為原料經(jīng)一系列的環(huán)化、Diels-Alder反應(yīng)合成噠嗪化合物的方法，如圖3所示。但該方法步驟較為復(fù)雜，且獲得的中間體四嗪是極易揮發(fā)的，同時涉及的中間體產(chǎn)物的分離和保存困難，導(dǎo)致了產(chǎn)率的低下。

2013年，HERDEWIJN課題組[6]首次報道了一種以1，3-二酮類化合物為起始原料合成多取代噠嗪骨架化合物的方法，如圖4所示。該方法能進行不同的環(huán)化反應(yīng)，制備出多種新的含稠環(huán)骨架的噠嗪化合物，為新型稠環(huán)的噠嗪衍生物的合成提供了一種有競爭力的途徑。

2 腙衍生物構(gòu)筑噠嗪骨架的研究進展

腙衍生物含有—C=NNH—的片段，2個相連的氮原子使其在構(gòu)建噠嗪骨架方面具有天然的優(yōu)勢，可經(jīng)由β，γ-不飽和腙衍生物分子內(nèi)環(huán)合，氮雜雙烯中間體通過[4+2]成環(huán)反應(yīng)或過渡金屬催化碳氫鍵官能團化等多種途徑構(gòu)建含不同結(jié)構(gòu)具有藥用價值的噠嗪片段，該類方法有望解決傳統(tǒng)合成方法存在的不足。

2.1 由 β，γ-不飽和腙合成噠嗪骨架

2015年，XIAO課題組[7]報道了一種在可見光的催化下，通過光催化劑和Tempo的共同作用實現(xiàn)β，γ-不飽和腙的N—H鍵直接轉(zhuǎn)化為N·中心自由基，實現(xiàn)分子內(nèi)環(huán)合制備1，6-二氫吡嗪的反應(yīng)，見圖5。

2018年，JIANG課題組[8]報道了一種從β，γ-不飽和腙出發(fā)，在溫和的反應(yīng)條件下，實現(xiàn)以較高反應(yīng)活性選擇性合成噠嗪骨架的方法，見圖6。

2018年，GUAN課題組[9]報道了銅促進的簡單易得的β，γ-不飽和腙的分子內(nèi)6-endo環(huán)化/芳構(gòu)化反應(yīng)，提供了1，6-二氫噠嗪骨架的合成新方法，見 圖7。該方法可合成了一系列不同結(jié)構(gòu)取代的1，6-二氫噠嗪類化合物，產(chǎn)率高，官能團耐受性強，溫和條件下具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性。

2019年，CHENG課題組[10]報道了在銅催化的需氧體系中，β，γ-不飽和腙分子內(nèi)的6-endo環(huán)化反應(yīng)，見圖 8。這種方法利用簡單易制備的β，γ-不飽和腙為底物，通過調(diào)控反應(yīng)溶劑，可選擇性地生成2種不同結(jié)構(gòu)骨架的含氮雜環(huán)化合物。

2.2 碳氫鍵官能團化合成噠嗪骨架

2012年，XU課題組[11]報道了一種通過銠催化的?；昱c丙烯酸酯的烯基化轉(zhuǎn)化，隨后經(jīng)由銅促進的分子內(nèi)C—N鍵環(huán)化反應(yīng)，用于直接合成1，2-二氫鄰苯二甲酸偶氮嗪的方法，見圖9。

2017年，XU課題組[12]報道了一種容易獲得的腙類化合物中構(gòu)建具有生物活性的多取代噠嗪化合物的新方法，見圖10。該反應(yīng)具有底物兼容性好、官能團耐受性高、操作簡單等特點。

2.3 由α-鹵代腙合成噠嗪骨架

2014年，WANG課題組[13]報道了一種吲哚與α-鹵代腙的不對稱反電子需求的aza-Diels-Alder反應(yīng)，該方法能夠高效實現(xiàn)[2，3]稠合的二氫吲哚雜環(huán)骨架的催化不對稱合成，見圖11。該方法能以普遍良好的產(chǎn)率（高達97%）順利制備具有生物活性的[2，3]稠合的二氫吲哚雜環(huán)骨架。

2016年，DOYLE課題組[14]報道了一種由Cs2CO3促進的烯醇重氮乙酸酯與α-鹵代腙原位生成的氮雜雙烯通過[4+2]環(huán)加成反應(yīng)生成多取代含重氮乙酸酯的四氫噠嗪骨架的反應(yīng)，見圖12。值得指出的是，該轉(zhuǎn)化反應(yīng)條件簡單，無需路易斯酸和金屬鹽就能順利形成卡賓中間體。

2019年，WU等[15]開發(fā)了一種1，4，5，6-四氫噠嗪骨架經(jīng)濟且實用的合成新方法，見圖13。該轉(zhuǎn)化通過多種烷氧基取代的聯(lián)烯和α-鹵代腙通過[4+2]環(huán)加成反應(yīng)生成最終的1，4，5，6-四氫噠嗪產(chǎn)物。

2022年，WANG課題組[16]報道了由氯代腙和硫葉立德硫原位生成偶氮烯酮中間體，繼而通過分子內(nèi)的[4+2]環(huán)化反應(yīng)以高產(chǎn)率制備多取代二氫噠嗪骨架的方法，見圖14。

3 結(jié)束語

總結(jié)了利用腙衍生物為底物構(gòu)筑噠嗪骨架的研究進展。盡管有關(guān)噠嗪骨架制備方法不斷被報道，但是現(xiàn)有的合成方法可能存在底物較為局限、反應(yīng)條件較為苛刻的難題。由于腙衍生物含有—C=NNH—的片段，同時所具有的良好反應(yīng)活性，使其在構(gòu)建含氮雜環(huán)骨架具有獨特的優(yōu)勢。近年來，以腙為底物構(gòu)筑高附加值的含氮雜環(huán)骨架受到了研究者越來越多的關(guān)注。

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