摘 要：近年來含氟炔烴作為創(chuàng)新偶聯(lián)劑引起了合成界越來越多的興趣，其中偕二氟亞甲基炔烴參與的C—H鍵官能化反應(yīng)正在迅速發(fā)展?？偨Y(jié)了過渡金屬銠和銥催化偕二氟亞甲基炔烴參與的C—H鍵活化/環(huán)化反應(yīng)。

關(guān) 鍵 詞：銠；銥；C—H鍵活化；環(huán)化；偕二氟亞甲基炔烴

中圖分類號(hào)：TQ221.24 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A 文章編號(hào)： 1004-0935（2024）08-1257-04

過渡金屬催化的C—H鍵活化反應(yīng)是近年來研究的熱點(diǎn)[1-5]，可以在有機(jī)化合物中引入不同官能團(tuán)。炔烴因?yàn)槠涓叨炔伙柡吞厥獾木€性幾何結(jié)構(gòu)，在有機(jī)反應(yīng)中得到廣泛的應(yīng)用，被認(rèn)為是合成有機(jī)化學(xué)中最有價(jià)值的合成子之一。炔烴可以有效地與金屬d軌道結(jié)合參與各種催化過程，在C—H鍵活化反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，可以實(shí)現(xiàn)烯基化、環(huán)化、烷基化和炔基化等多種類型的反應(yīng)，為在有機(jī)化合物中引入炔烴提供了重要手段[6-13]。

有了這些巨大的進(jìn)步，許多功能化炔烴及其等價(jià)物得到深入發(fā)展，為了解決C—H鍵活化反應(yīng)的不對(duì)稱內(nèi)部炔烴中存在的區(qū)域選擇性問題，研究人員又引入許多炔烴及其類似物[14-17]。其中，含氟炔烴作為創(chuàng)新偶聯(lián)劑引起了合成界越來越多的興趣。因?yàn)榕c傳統(tǒng)炔烴相比，其具有顯著的特征：在有機(jī)小分子中摻入氟被多次證明可以改善物理化學(xué)和藥效學(xué)特性[18-19]；它不僅提供了由氟效應(yīng)引起的非凡反應(yīng)模式，而且提高了由氟原子獨(dú)特的電子和空間特性所產(chǎn)生的可接近的反應(yīng)性和獨(dú)有的區(qū)域選擇性[20-23]；氧化還原中性的催化模式可通過位點(diǎn)/區(qū)域選擇性的β-F 消除過程來進(jìn)行，從而以更加綠色和可持續(xù)發(fā)展的方式直接獲得目標(biāo)化合物[24-27]。

近年來越來越多關(guān)于偕二氟亞甲基炔烴參與的C—H鍵官能化反應(yīng)被報(bào)道[28-30]。偕二氟亞甲基炔烴參與下的碳?xì)浠罨磻?yīng)有著高效構(gòu)筑藥物分子骨架、氟效應(yīng)誘導(dǎo)新型反應(yīng)模式等優(yōu)點(diǎn)，吸引著研究人員繼續(xù)深入探索?？偨Y(jié)了過渡金屬銠和銥催化偕二氟亞甲基炔烴參與的C—H鍵活化/環(huán)化反應(yīng)。

1 銠催化的C—H鍵活化及其與偕二氟亞甲基炔烴的環(huán)化反應(yīng)

2017年，LOH和FENG首次報(bào)道了Rh（Ⅲ）催化的N-甲氧基芳基酰胺的氧化還原中性[4+1]環(huán)化反應(yīng)，通過連續(xù)的2個(gè)β-F消除/C—C三鍵遷移合成異吲哚-1-酮衍生物，它們?cè)跓o氧化劑過程中進(jìn)行了區(qū)域特異性環(huán)化并且導(dǎo)致了碳-碳π鍵的遷移，其中偕二氟亞甲基炔作為一種炔試劑，如圖1所示[32]。通過微調(diào)導(dǎo)向基團(tuán)的性質(zhì)（從甲氧基到叔丁氧基），F(xiàn)eng小組進(jìn)一步揭示了前所未有的銠（Ⅲ）催化的偕二氟亞甲基炔烴參與的氫芳基化反應(yīng)，通過連續(xù)的β-F消除、C—H鍵活化和芳基遷移構(gòu)建炔基取代的2-烯基苯胺骨架。各種類型的 N-甲氧基苯甲酰胺底物和偕二氟亞甲基炔烴均能發(fā)生偶聯(lián)，以較高產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。

LOH提出的反應(yīng)機(jī)理如圖2所示。首先，導(dǎo)向基螯合輔助Rh活化苯甲酰胺1的C（sp2）—H鍵生成相應(yīng)的五元Rh環(huán)中間體4。隨后，含氟炔烴2與五元Rh環(huán)配位得到中間體5。由于鄰位的偕二氟取代基對(duì)炔基的極化，含氟炔烴區(qū)域選擇性遷移插入，得到七元Rh環(huán)中間體6。然后，在酸的幫助下，其中1個(gè)β-F鍵斷裂產(chǎn)生聯(lián)烯中間體7，其進(jìn)一步經(jīng)歷分子內(nèi)環(huán)化生成烯基銠中間體8，隨后的第二次β-F消除重構(gòu)碳碳三鍵生成所需產(chǎn)物3，同時(shí)催化劑再生完成反應(yīng)循環(huán)。LOH等認(rèn)為，第一次β-F鍵的斷裂從反應(yīng)中間體中移除電子，第二次β-F鍵的斷裂促進(jìn)碳碳三鍵重構(gòu)，最終實(shí)現(xiàn)了該氧化還原中性[4+1]環(huán)化反應(yīng)。

2018年，WANG等報(bào)道了銠（Ⅲ）催化的C—H活化/環(huán)化反應(yīng)，如圖3所示[6]。其中，通過溶劑調(diào)控反應(yīng)是單反式β-F消除還是雙β-F消除，不對(duì)稱合成了單氟烯基取代和炔基取代的異吲哚啉酮。

WANG提出的反應(yīng)機(jī)理與LOH是大致相同的，主要區(qū)別是含氟炔烴區(qū)域選擇性插入產(chǎn)生七元Rh環(huán)后，此反應(yīng)的1個(gè)β-F鍵立體選擇性裂解，提供手性聯(lián)烯-銠絡(luò)合物。手性聯(lián)烯遷移插入Rh—N鍵生成E-烯基銠中間體。隨后，該課題組通過密度泛函理論計(jì)算對(duì)該體系進(jìn)行反應(yīng)機(jī)理研究。詳細(xì)的 DFT 計(jì)算研究表明，首先反應(yīng)經(jīng)歷了一個(gè)協(xié)同去質(zhì)子化金屬化（CMD）以及烯烴的區(qū)域選擇性插入過程。隨后，對(duì)于 OPiv 取代的苯甲酰胺底物，主要經(jīng)歷了內(nèi)氧化、C—N 還原消除、OPiv 基團(tuán)轉(zhuǎn)移至 Rh 上、脫金屬、OTs 基團(tuán)與溶劑中OMe 基團(tuán)發(fā)生交換等過程，以一種 Rh（Ⅲ）-Rh（V） -Rh（Ⅲ）的催化方式來提供偕二氟二氫異喹啉化合物；而對(duì)于 OMe 取代的苯甲酰胺底物，反應(yīng)主要經(jīng)歷了選擇性的β-F 消除、PivOH 作用下 N—Rh 鍵質(zhì)子解以及體系中的酸促進(jìn)環(huán)合等過程來提供單氟烯烴類化合物。值得一提的是，計(jì)算表明選擇性的β-F 消除過程是通過一個(gè)順式共平面過渡態(tài)進(jìn)行，不同于先前 LOH 課題組在單氟烯烴合成的機(jī)制研究中提出的氫鍵輔助的β-F 消除過程。

隨后，YI課題組利用不同導(dǎo)向基[31]和單氟炔烴底物[32]實(shí)現(xiàn)了類似反應(yīng)，用以構(gòu)建含氧、氮的單氟烯基二氫苯并[d]異噁唑骨架。

盡管有這些顯著的進(jìn)展，但反應(yīng)模式基本上僅限于氟效應(yīng)誘導(dǎo)的區(qū)域選擇性烯基化或1個(gè)/2個(gè)β-F消除通過[4+1]環(huán)化驅(qū)動(dòng)的碳碳不飽和鍵遷移。

2 銥催化的C—H鍵活化及其與偕二氟亞甲基炔烴的環(huán)化反應(yīng)

2018年，ROVIS小組取得了一項(xiàng)重大突破，他們?cè)O(shè)計(jì)開發(fā)了Ir（Ⅲ）催化的無導(dǎo)向基的茴香醚與偕二氟亞甲基炔烴的[4+2]環(huán)化反應(yīng)，如圖4所示[6]。在這一反應(yīng)中，茴香醚發(fā)生2次C—H鍵活化（先是C（sp2）—H鍵活化，后是C（sp3）—H鍵活化），隨后進(jìn)行β-F和β-H消除，形成生物上有應(yīng)用價(jià)值的單氟烯烴產(chǎn)物。

ROVIS提出的催化循環(huán)如圖5所示?；钚源呋锓NA與底物配位，首先經(jīng)過C（sp2）—H活化得到中間體B；隨后，醋酸根陰離子與配體L進(jìn)行配體交換得到中間體C，緊接著中間體C經(jīng)過C（sp3）—H活化得到五元金屬Ir環(huán)；之后底物2a插入五元環(huán)D的C—Ir鍵中得到中間體E；然后E通過β-F消除得到中間體F，聯(lián)烯銥中間體F發(fā)生雙鍵遷移插入得到中間體G，最后G進(jìn)行β-H消除得到產(chǎn)物3ba和Ir（Ⅰ）中間體H；中間體H在醋酸銅和硅烷的作用下得到活性催化劑A實(shí)現(xiàn)催化循環(huán)。

2020年，YI課題組開發(fā)了銠（Ⅲ）催化的N-苯氧基酰胺與偕二氟亞甲基炔的氧化還原中性環(huán)化反應(yīng)，如圖6所示，構(gòu)建O，N-含單氟烯基二氫苯并-[d]異惡唑核[8]，成功地實(shí)現(xiàn)了簡單苯甲酸與偕二氟亞甲基炔烴的C—H官能化，包括分別由Rh（Ⅲ）/Ir（Ⅲ）催化系統(tǒng)調(diào)節(jié)的氧化還原中性的C—H活化/[4+2]環(huán)化。此外，這些轉(zhuǎn)化具有優(yōu)異的位點(diǎn)/相對(duì)選擇性、廣泛的官能團(tuán)兼容性和操作簡單的條件。值得注意的是，所獲得的二烯產(chǎn)品的衍生化和對(duì)DNA標(biāo)記的二氟異香豆素的DNA合成的合成適用性被證明是可行的，因此顯示了該方案的合成潛力。

綜合實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)研究表明[5]，他們提出了反應(yīng)機(jī)理：與先前提出的機(jī)理大致相同，生成聯(lián)烯銠中間體后涉及串聯(lián)環(huán)化和β-H消除/Rh—H鍵插入/β-F消除2種不同途徑，分別得到17和18兩種產(chǎn)物。此外，他們認(rèn)為特殊的雙β-F消除使氧化還原中性環(huán)化和氟效應(yīng)誘導(dǎo)的還原消除可能與不同過渡金屬催化系統(tǒng)調(diào)節(jié)的可控位點(diǎn)/區(qū)域選擇性相關(guān)。金屬Ir更易發(fā)生還原消除生成直接串聯(lián)環(huán)化的產(chǎn)物17，而金屬銠則更青睞另外一種途徑得到雙β-F消除的產(chǎn)物18。

為了進(jìn)一步區(qū)分 Rh（Ⅲ）和 Ir（Ⅲ）催化劑不同的反應(yīng)性，他們進(jìn)行了密度泛函理論計(jì)算。計(jì)算發(fā)現(xiàn)，當(dāng)金屬為 Rh 時(shí)，β-F 消除的過程需要較低的能量（ΔG= 109.7kJ·mol-1）。當(dāng)他們將金屬切換為 Ir 時(shí)，化學(xué)選擇性完全逆轉(zhuǎn)，即 C—Rh/O—Rh 還原消除的過程能量更低。這些結(jié)果與實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果一致，即二氟化異香豆素類骨架化合物18更傾向于在 Ir（Ⅲ）催化條件下通過還原消除的途徑獲得，而二烯類骨架化合物17的形成主要依賴于 Rh（Ⅲ）催化下的β-F 消除過程。盡管如此，導(dǎo)致這種選擇性差異的更深層次原因有待進(jìn)一步探索。

3 結(jié)束語

科研工作者們已經(jīng)利用偕二氟亞甲基炔烴實(shí)現(xiàn)了C—H活化/環(huán)化反應(yīng)，但是仍有較大的空間有待進(jìn)一步探索，需要進(jìn)行更多的機(jī)理研究，以明確地提出反應(yīng)途徑，例如需要更多的機(jī)制研究來揭示金屬中心調(diào)控選擇性過程中氟扮演的作用，闡明氟誘導(dǎo)下金屬中心的改變對(duì)反應(yīng)機(jī)理的本質(zhì)影響，總結(jié)出一些普適性的規(guī)律，為進(jìn)一步設(shè)計(jì)更加廉價(jià)的催化劑提供理論指導(dǎo)；反應(yīng)中溶劑調(diào)節(jié)的化學(xué)選擇性問題仍需深入研究；在含氟砌塊參與的 C—H 活化反應(yīng)中，C（sp3）—H 功能化仍處于早期發(fā)展階段，有待開發(fā)新型的導(dǎo)向基團(tuán)和設(shè)計(jì)新穎的反應(yīng)類型來豐富這一反應(yīng)類型。

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