摘 要： 硫代羧酸是重要的藥物前體、化工原料及化學(xué)中間體，其獨特的化學(xué)性使得該化合物在有機合成方面得到大力發(fā)展，如可作為?；绑w合成酰胺類衍生物。闡述了硫代羧酸作為?；绑w與含氮化合物在不同條件下進行酰胺化反應(yīng)合成酰胺類衍生物的方法，對該方法存在的優(yōu)缺點進行總結(jié)。

關(guān) 鍵 詞：硫代羧酸；?；绑w；含氮化物；酰胺類衍生物

中圖分類號：TQ216文獻標識志碼： A 文章編號： 1004-0935（20202024）0×8-1253-04

硫代羧酸[1]，在藥物合成、細胞代謝、生物修復(fù)等方面具有重要意義。在藥物合成方面，如硫代平板霉素（thioPTM）和硫代平板素（thioPTN）可作為2種抗菌天然產(chǎn)物平板霉素（PTM）和平板素（PTN）的藥物合成前體[2]；在細胞代謝方面，如8-羥基-4-甲氧基-2-喹啉硫代羧酸[3]可作為生物降解催化劑；在生物修復(fù)方面，如吡啶-2，6-二硫代羧酸（PDTC）[4]可作為生物修復(fù)活性劑，如圖1所示。此外，硫代羧酸及其衍生物也是重要的化工原料、添加劑[5]及化學(xué)中間體、還原劑[6-8]，被廣泛應(yīng)用于化工、材料[9]等行業(yè)。

酰胺化是有機合成領(lǐng)域中重要的反應(yīng)之一[10]，酰胺化反應(yīng)在藥物合成、工業(yè)生產(chǎn)中有著廣泛的應(yīng)用[11-12]。傳統(tǒng)的酰胺化反應(yīng)是羧酸及其衍生物與胺的反應(yīng)[13-14]，該反應(yīng)有的需要分子活化劑、有的需要高溫等，反應(yīng)條件較為苛刻。為實現(xiàn)更好的穩(wěn)定性和原子經(jīng)濟性，探索和發(fā)展實用、綠色的酰胺化新方法具有重要意義。在過去的10年里，隨著科學(xué)家的不斷探索，硫代羧酸作為?；鶃碓丛跍睾蜅l件下形成酰胺鍵，越來越受到有機化學(xué)家的關(guān)注[15]。

1 無催化劑介導(dǎo)的硫代羧酸與含氮化合物的酰胺化反應(yīng)

1988年，ROSEN課題組[16]報道了一種以硫代乙酸為?；噭?，與疊氮化合物在無催化劑條件下發(fā)生乙酰化反應(yīng)，生成酰胺的方法。該反應(yīng)過程中，疊氮化合物首先被硫代乙酸還原生成胺，然后胺與硫代羧酸偶聯(lián)生成酰胺。該反應(yīng)條件溫和，化學(xué)選擇性高，操作簡單。

在此基礎(chǔ)上，WILLIAMS課題組[17]于2003年報道了類似的反應(yīng)。在實驗過程中WILLIAMS等觀察到噻三唑啉中間體，而不是疊氮化物的還原產(chǎn)物。他們認為噻三唑啉中間體通過[2+3]環(huán)加成或者重氮轉(zhuǎn)移形成，后中間體通過逆[2+3]開環(huán)反應(yīng)，最終分解為酰胺、氮和硫。該方法條件溫和，沒有副產(chǎn)物的生成。此外，利用該方法重氮化物可在不使用保護基團的情況下，在水溶液中制備傳統(tǒng)方法難以獲得的酰胺產(chǎn)物。

疊氮化合物難以制備，不容易保存，危險性高，故不是理想的胺源。于是1998年，TOMKINSON課題組[18]提出一種在無催化劑條件下，以碳酸銫作為堿，以DMF為溶劑，以 2，4-二硝基苯磺酰胺為胺源，與硫代羧酸反應(yīng)生成酰胺化合物的方法。他們認為硫代羧酸與二硝基苯磺酰胺在堿的作用下生成中間體，后中間體脫去1分子二氧化硫得到酰胺產(chǎn)物和硫酚產(chǎn)物。該反應(yīng)條件溫和，酰胺產(chǎn)率高。其中，胺源硝基苯磺酰胺和二硝基苯磺酰胺容易制備，穩(wěn)定性好。

2007年，CRICH課題組[19]報道了一種類似的酰胺合成策略。制備好的氨基硫代羧酸衍生物在堿的作用下，在DMF溶液中與2，4-二硝基苯磺酰胺反應(yīng)生成氨基酸及多肽類化合物。此方法在一定程度上擴展了TOMKINSON課題組產(chǎn)物的應(yīng)用范圍。該反應(yīng)生成氨基酸及多肽化合物的方法簡便，反應(yīng)條件溫和，硫代羧酸前體（硫代羧酸衍生物）易于制備，且該前體與氨基酸保護基團相兼容，反應(yīng)后得到高收率的?；a(chǎn)物。

在此基礎(chǔ)上，2009年CRICH課題組[20]發(fā)現(xiàn)一種類似的硫代羧酸前體，在室溫條件下，與異氰酸酯或者異硫氰酸鹽反應(yīng)，以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率生成酰胺產(chǎn)物。他們認為硫代羧酸根離子，進攻異氰酸酯的SP碳，得到加成產(chǎn)物，后加成產(chǎn)物經(jīng)過重排，脫去1分子COS或者CS2得到所需酰胺。

隨著對硫代羧酸的不斷探究，2019年HE課題組[21]開發(fā)了一種在無催化劑條件下硫代羧酸和胺構(gòu)建酰胺鍵的方法。他們認為，二硫化物是合成酰胺的關(guān)鍵中間體。硫代苯甲酸可以在空氣中自動氧化為二硫化物，硫代脂肪酸可以電氧化為二硫化物，生成的二硫化物與胺反應(yīng)生成相應(yīng)的酰胺。通過這種方法，可以在不使用任何催化劑或活化劑的情況下以優(yōu)異的產(chǎn)率合成各種酰胺。生物活性化合物的成功合成也突出了這種策略在藥物化學(xué)中的合成效用，如圖2所示。

2 非金屬催化劑介導(dǎo)的硫代羧酸與胺的酰胺化反應(yīng)

隨著異腈化學(xué)的不斷發(fā)展，DANISHEFSKY課題組[22]開發(fā)了一種異腈參與催化的、硫代羧酸與胺類化合物進行雙組分偶合（2CC）的新方法。他們認為異腈與硫代羧酸在室溫下加成得到強?；虚g體（thioFMAC），該中間體與胺進行偶聯(lián)得到酰胺產(chǎn)物。這種新?；椒ǖ膬?yōu)點是受空間位阻影響小，可以得到高收率的仲酰胺、叔酰胺。值得注意的是，這種化學(xué)方法也可很好地應(yīng)用于酯的生成。

2011年，LIEBESKIND課題組[23]提出在溫和的條件下，硫代羧酸與胺在N，O-雙（三甲基硅基）乙酰胺（BSA）催化下，進行酰胺鍵和肽鍵構(gòu)建的合成策略。他們認為硫代羧酸在BSA催化下生成S-三甲基硅基硫醇酯，而后S-三甲基硅基硫醇酯發(fā)生快速的硅化平衡，生成更穩(wěn)定的O-硅基硫代酯，其與胺類化合物進行羧基化反應(yīng)得到酰胺產(chǎn)物。通過這種硅基化化學(xué)反應(yīng)，簡單地描述了O-硅基硫代酯與胺的胺性和肽性偶聯(lián)的關(guān)鍵反應(yīng)原理，且該方法是早期報道中利用硫代羧酸在無金屬催化下合成酰胺的經(jīng)典方法之一。

XIAN課題組[24]報道了一種在室溫或0 ℃條件下在THF溶液中，利用有機亞硝酸酯（RONO）或HCl/NaNO2對硫代羧酸進行活化，形成S-NO中間體，胺作為親核試劑進攻S-NO中間體，形成酰胺產(chǎn)物的方法。他們認為該反應(yīng)的硫化過程可以活化硫代羧酸，使得反應(yīng)高效迅速進行。同樣值得注意的是，與活化的硫代羧酸相較，NTA對羥基（如苯甲醇、苯酚和N-羥基琥珀酰亞胺）沒有表現(xiàn)出任何反應(yīng)性，這為選擇性N-?；倪M一步研究提供了希望。不足之處在于S-NO中間體是不穩(wěn)定的，使得它的化學(xué)性質(zhì)還沒有得到很好研究。

2020年，BISWAS課題組[25]開發(fā)了一種3，6-二（吡啶-2-基）-1，2，4-5-四嗪（pytz）催化的硫代羧酸與胺進行高效、溫和、無金屬的直接酰胺化的合成方法。該方法適用于芳香族、脂肪族和雜芳香族硫代羧酸以及伯胺、仲胺、雜環(huán)胺甚至官能化的胺等。該反應(yīng)具有官能團（如醇、酯、二硫代碳酸酯等）容忍性好、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，因此這種合成策略非常具有吸引力和實用性，如圖3所示。

3 金屬催化劑介導(dǎo)的硫代羧酸與含氮化合物的酰胺化反應(yīng)

過渡金屬催化是有機合成中比較常見的反應(yīng)之一，利用過渡金屬催化硫代羧酸?；驳玫接袡C化學(xué)家們的關(guān)注。2011年，GARNER課題組[26]發(fā)現(xiàn)一種在銅催化下，硫代羧酸與N雜環(huán)胺首先進行?；?，后在親核試劑作用下生成無保護基團的肽鏈或氨基酸的合成策略。該方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，對無保護基團的肽鏈和氨基酸的合成具有重要的意義。

2013年，GOPI課題組[27]研究出一種硫代羧酸介導(dǎo)的，在溫和條件下，氨基選擇性N-酰基化反應(yīng)的方法。硫代羧酸跟胺類化合物，在過渡金屬銅的催化下，快速得到?；a(chǎn)物。該反應(yīng)條件溫和，綠色，原子經(jīng)濟性高，反應(yīng)迅速，短時間內(nèi)得到的酰胺產(chǎn)物產(chǎn)率高。不足之處是在反應(yīng)過程中，對強吸電子基團的耐受性差，即當存在強吸電子基團時，該反應(yīng)活性降低。

2017年，MIRAKI課題組[28]發(fā)現(xiàn)磁鐵礦納米顆粒（Fe3O4@GAA - Cu（II））可以作為一種綠色、超順磁性和可回收的納米催化劑，應(yīng)用于N-?；磻?yīng)，得到所需酰胺產(chǎn)物。該反應(yīng)條件溫和、綠色，所需的催化劑是一種新型的納米顆粒催化劑。在機理上該納米催化劑的銅螯合部分與硫代乙酸相互作用，從而削弱了硫代羧酸的C—S鍵，使得硫代羧酸與胺類化合物在水中的?；磻?yīng)更加容易，如圖4所示。

4 光催化劑介導(dǎo)的硫代羧酸與含氮化合物的酰胺化反應(yīng)

相較于傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法，光氧化還原方法逐漸上升到合成有機化學(xué)的前沿，成為選擇性小分子活化和化學(xué)鍵形成的一個不可或缺的工具[29]。在光照條件下，利用硫代羧酸作為酰基化試劑，與親核試劑偶聯(lián)得到目標產(chǎn)物，是有機化學(xué)家們不斷追求的目標。

2016年，CHEN課題組[30]提出可見光介導(dǎo)的硫代乙酸鉀與胺類化合物在光催化劑Ru的催化下進行有選擇性酰化的合成策略。該反應(yīng)方法不需要偶聯(lián)試劑，反應(yīng)條件溫和，對官能團的容忍性高，且反應(yīng)的化學(xué)選擇性好。該反應(yīng)所開發(fā)的合成策略具有通過二?；蛎阎虚g體來全面展示生物學(xué)上有趣的肽合成和氨基酸修飾的巨大潛力，具有很好的推廣價值。

2017年，BISWAS課題組[31]發(fā)現(xiàn)在30 W的家用CFL條件下，在水溶液中，用新型CdS納米顆粒催化劑催化硫代羧酸和胺反應(yīng)，能夠獲得酰胺產(chǎn)物。該反應(yīng)操作簡單，條件溫和，對胺上的官能團取代具有耐受性。這種多相光催化劑非常穩(wěn)定，可以通過簡單的離心過程被回收，而沒有任何顯著的催化性能損失。然而不足之處在于利用金屬催化劑來轉(zhuǎn)換光能，金屬作為反應(yīng)試劑它的引入會削弱了光氧化還原催化策略的優(yōu)勢。

2020年，SONG課題組[32]提出了一種經(jīng)過可見光誘導(dǎo)，利用光催化劑催化硫代羧酸與苯胺發(fā)生酰化的合成策略。該反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)選擇性，而不影響其他官能團，如醇、酚、醚、酯、鹵素或雜環(huán)等，還可進一步應(yīng)用于溫和條件下的氨基酸修飾，與水、空氣兼容性好，以優(yōu)異的收率獲得酰胺產(chǎn)物，如圖5所示。

5 結(jié)束語

酰胺鍵不僅是某些天然產(chǎn)物（如肽、蛋白質(zhì)和幾丁質(zhì)）的重要骨架，也是有機化合物（如催化劑、藥物、農(nóng)藥和材料）中最重要的官能團之一[33]。綜上，科研工作者們已經(jīng)掌握了多種利用硫代羧酸與含氮化合物進行酰胺化的方法來構(gòu)建酰胺鍵。由此可知，硫代羧酸在有機化學(xué)中存在著巨大的應(yīng)用潛力，尋求更加適宜的、綠色的、高效的方法來合成與硫代羧酸化學(xué)特性相關(guān)的化合物，仍需化學(xué)家們的不懈努力方向。

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