【摘要】 目的：探討適形調(diào)強(qiáng)放療同步靶向治療在鼻咽癌患者中的效果及對腫瘤標(biāo)志物的影響。方法：選擇2020年3月—2023年3月陽江市人民醫(yī)院腫瘤一科收治的鼻咽癌患者60例為對象，以信封法分為兩組，各30例。對照組采用適形調(diào)強(qiáng)放療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向治療。比較兩組客觀緩解率（ORR）、腫瘤標(biāo)志物、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板反應(yīng)蛋白-1（TSP-1）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）水平及毒副反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組ORR為83.33%，高于對照組的50.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后腫瘤標(biāo)志物均降低，觀察組癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）及細(xì)胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后生化指標(biāo)均改善，觀察組VEGF、VEGFR-2、TGF-β1及IL-6均低于對照組，TSP-1高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：適形調(diào)強(qiáng)放療同步靶向治療用于鼻咽癌患者中，能提高ORR，降低腫瘤標(biāo)志物、VEGF、TGF-β1、IL-6及VEGFR-2水平，不增加毒副反應(yīng)發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 適形調(diào)強(qiáng)放療 靶向治療 鼻咽癌 腫瘤標(biāo)志物 客觀緩解率 毒副反應(yīng)

Effect of Conformal Intensity Modulated Radiotherapy Synchronous Targeted Therapy on Tumor Markers in Patients with Nasopharyngeal Carcinoma/WU Sheng， HUANG Dongheng， LIANG Wenhui. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： 0-071

[Abstract] Objective： To investigate the effect of conformal intensity modulated radiotherapy synchronous targeted therapy in patients with nasopharyngeal carcinoma and its influence on tumor markers. Method： A total of 60 patients with nasopharyngeal carcinoma admitted to Department of Oncology Ⅰ， People's Hospital of Yangjiang from March 2020 to March 2023 were selected as subjects and divided into two groups by envelope method， with 30 cases in each group. The control group received conformal intensity modulated radiotherapy， and the observation group was combined with targeted therapy on the basis of the control group. Objective response rate （ORR）， the levels of tumor markers， vascular endothelial growth factor （VEGF）， thrombospondin-1 （TSP-1）， transforming growth factor-β1 （TGF-β1）， interleukin-6 （IL-6）， vascular endothelial growth factor receptor-2 （VEGFR-2） and incidence of toxic side effects were compared between the two groups. Result： The ORR of observation group was 83.33%， which was higher than 50.00% of control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The tumor markers were decreased in both groups after intervention， and the levels of carcinoembryonic antigen （CEA）， squamous cell carcinoma antigen （SCCA） and cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1 （Cyfra21-1） in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The biochemical indexes of both groups were improved after intervention， the levels of VEGF， VEGFR-2， TGF-β1 and IL-6 in observation group were lower than those in control group， and TSP-1 was higher than that in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of toxic side effects between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Conformal intensity modulated radiotherapy synchronous targeted therapy in patients with nasopharyngeal carcinoma can improve ORR， reduce the levels of tumor markers， VEGF， TGF-β1， IL-6 and VEGFR-2， without increasing the incidence of toxic side effects.

[Key words] Conformal intensity modulated radiotherapy Targeted therapy Nasopharyngeal carcinoma Tumor markers Objective response rate Toxic side effects

First-author's address： Department of Oncology Ⅰ， People's Hospital of Yangjiang， Yangjiang 529500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.016

鼻咽癌是一種發(fā)病于鼻咽黏膜上皮的惡性腫瘤，病灶部位主要集中于鼻咽頂壁與側(cè)壁（尤其是咽隱窩）[1]。目前，臨床上對于鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制尚未明確，普遍認(rèn)為與感染、環(huán)境和遺傳因素有關(guān)，患者長期不健康生活方式也會增加鼻咽癌發(fā)生率[2]。早期鼻咽癌患者多不會出現(xiàn)典型癥狀，隨著病程延長可引起耳鳴、涕中帶血及復(fù)視等，甚至出現(xiàn)頸部腫塊及顱內(nèi)神經(jīng)麻痹等，增加臨床診療難度[3]。適形調(diào)強(qiáng)放療廣泛用于鼻咽癌患者中，能實(shí)現(xiàn)靶區(qū)與正常組織劑量的精準(zhǔn)化，且患者對放療的敏感性較高，多數(shù)患者能從中獲益[4-5]。尼妥珠單抗作為臨床常用的靶向治療藥物，能特異性封閉表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體，通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，從而鞏固放療效果[6-7]。但是，上述兩種治療方法對鼻咽癌患者腫瘤標(biāo)志物的影響研究較少。本研究主要探討適形調(diào)強(qiáng)放療同步靶向治療在鼻咽癌患者中的治療效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年3月—2023年3月陽江市人民醫(yī)院腫瘤一科收治的鼻咽癌患者60例為對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為鼻咽癌[8]，有完整的病理結(jié)果；（2）臨床分期為Ⅰ～Ⅳ期，患者意識和思維清晰；（3）無適形調(diào)強(qiáng)放療及靶向治療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）凝血功能障礙、合并其他惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾??；（2）嚴(yán)重肝腎功能障礙、妊娠期或哺乳期；（3）預(yù)計(jì)生存期<3個月或處于昏迷狀態(tài)。用信封法將患者分為兩組，各30例。本研究得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署同意書。

1.2 方法

兩組均常規(guī)給予營養(yǎng)支持干預(yù)，加強(qiáng)患者藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，強(qiáng)化患者對癥支持干預(yù)。

對照組：采用適形調(diào)強(qiáng)放療。治療前完善影像學(xué)檢查，確定病灶部位及大小，制訂詳細(xì)的治療方法。協(xié)助患者保持仰臥位姿勢，固定頭頸部，借助XIO5.0系統(tǒng)（購置于CMS公司）對患者進(jìn)行治療。將治療前獲得的CT圖像傳輸?shù)絏IO5.0系統(tǒng)中，完成腫瘤體積與頸部淋巴結(jié)的勾畫，鼻咽大體腫瘤體積（GTVnx）70.06 Gy、頸部淋巴結(jié)大體腫瘤體積（GTVnd）70.06 Gy，病灶部位每次輻射劑量2～2.3 Gy，分割次數(shù)為33次，每周5次，連續(xù)完成33次治療。根據(jù)放射治療協(xié)作組（RTOG）0615和RTOG 0225要求評估危及器官限制劑量和計(jì)劃。

觀察組：聯(lián)合靶向治療。尼妥珠單抗注射液[生產(chǎn)廠家：百泰生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20080001，規(guī)格：50 mg/瓶（10 mL）]100～400 mg混合250 mL氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：福建南少林藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20033393，規(guī)格：500 mL︰4.5 g），放療前1周開始每周滴注1次，每次滴注時間≥1 h，連續(xù)治療6～8周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）客觀緩解率（ORR）。兩組治療后1個月參考實(shí)體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)，從完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）評估治療效果。ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%[9]。（2）腫瘤標(biāo)志物。兩組治療前及治療后采用化學(xué)發(fā)光儀（型號：CobasE601，購置于羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司）檢測癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）及細(xì)胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）水平。（3）生化指標(biāo)。兩組治療前及治療后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板反應(yīng)蛋白-1（TSP-1）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）水平。（4）毒副反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組惡心嘔吐、口腔黏膜炎、皮疹、白細(xì)胞降低及脫發(fā)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件處理。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，行字2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組性別、年齡、體重指數(shù)、腫瘤分期的基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組ORR比較

觀察組ORR為83.33%，高于對照組的50.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.500，P=0.006），見表2。

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組治療前腫瘤標(biāo)志物（CEA、SCCA、Cyfra21-1）水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后腫瘤標(biāo)志物水平均降低，觀察組腫瘤標(biāo)志物水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組生化指標(biāo)水平比較

兩組治療前生化指標(biāo)（VEGF、VEGFR-2、TGF-β1、IL-6）水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后生化指標(biāo)均改善，觀察組VEGF、VEGFR-2、TGF-β1及IL-6均低于對照組，TSP-1高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組毒副反應(yīng)比較

兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.067，P=0.795），見表5。

3 討論

鼻咽癌作為臨床發(fā)病率較高的惡性腫瘤，具有惡性程度高、轉(zhuǎn)移性及侵襲性強(qiáng)等特點(diǎn)，其發(fā)病與環(huán)境、遺傳及飲食等因素有關(guān)[10-11]。鼻咽癌手術(shù)治療難度較大，患者多以放療或聯(lián)合靶向治療為主[12]。

本研究中，觀察組ORR為83.33%，高于對照組的50.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），從該結(jié)果看出，適形調(diào)強(qiáng)放療同步靶向治療能提高鼻咽癌患者ORR，利于患者恢復(fù)。分析原因：適形調(diào)強(qiáng)放療作為鼻咽癌患者常用的治療方法，能降低腮腺損傷，亦減輕對腦與脊髓的損傷；同時，其能提高腫瘤的局部劑量，更好地保護(hù)周圍正常組織，多數(shù)患者能從中獲益[13-14]。靶向治療是指運(yùn)用靶向藥物實(shí)現(xiàn)惡性腫瘤的治療，通過多種機(jī)制選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對正常細(xì)胞的傷害，具有療效好、副作用少等優(yōu)點(diǎn)[15]。尼妥珠單抗注射液作為鼻咽癌患者使用較多的靶向治療藥物，其作用靶點(diǎn)為EGFR，能通過競爭性的結(jié)合EGFR，阻斷下游信號通路，抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，加快癌細(xì)胞凋亡[16]。本研究中，兩組治療后生化指標(biāo)均改善，觀察組VEGF、VEGFR-2、TGF-β1及IL-6均低于對照組，TSP-1高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組毒副反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），從以上結(jié)果可以看出，適形調(diào)強(qiáng)放療同步靶向治療能改善鼻咽癌患者生化指標(biāo)水平，且兩種方法聯(lián)合使用的安全性較高。

CEA是從結(jié)直腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的分子量約180 KDa的糖蛋白，作為非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，其是診斷腫瘤較為重要的廣譜標(biāo)志物[17]。Congedo等[18]研究表明，CEA水平與腫瘤的病理分型有關(guān)，且在多種實(shí)體瘤中呈高表達(dá)（腺癌表達(dá)最高，其次為小細(xì)胞癌）。SCCA是絲氨酸蛋白家族的一員，在不同器官惡性病變的上皮細(xì)胞中廣泛存在，能誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活性，激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答，其表達(dá)水平與腫瘤的分期及預(yù)后有關(guān)[19]。Cyfra21-1是一種常用于檢測肺癌的新型腫瘤標(biāo)志物，亦可輔助用于鼻咽癌診斷，其表達(dá)水平與腫瘤臨床分期有關(guān)，可評估患者疾病進(jìn)展與預(yù)后[20]。本研究中，兩組治療后腫瘤標(biāo)志物均降低，觀察組CEA、SCCA及Cyfra21-1水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），從該結(jié)果看出，適形調(diào)強(qiáng)放療同步靶向治療能降低鼻咽癌患者腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因：適形調(diào)強(qiáng)放療同步靶向治療能發(fā)揮兩種不同干預(yù)方法的優(yōu)勢，可有效殺死腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤標(biāo)志物水平。

綜上所述，適形調(diào)強(qiáng)放療同步靶向治療用于鼻咽癌患者中，能提高ORR，降低腫瘤標(biāo)志物、VEGF、TGF-β1、IL-6及VEGFR-2水平，且不會增加毒副反應(yīng)發(fā)生率。

參考文獻(xiàn)

[1]藍(lán)清華，曾慶芳，詹濤，等.抗PD-1免疫治療聯(lián)合放療在鼻咽癌患者中的應(yīng)用效果及對腫瘤標(biāo)志物的影響[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2022，19（27）：1-5.

[2]楊娜，孫毅，張建慶.容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療與靜態(tài)調(diào)強(qiáng)適形放療在鼻咽癌患者中的應(yīng)用及對甲狀腺功能的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2022，19（34）：134-139.

[3] LI H，LI L，HUANG X，et al.Radiotherapy-induced dysphagia and its impact on quality of life in patients with nasopharyngeal carcinoma.[J].Strahlenther Onkol，2019，195（6）：457-467.

[4]呂蕓，施曉，孫運(yùn)明，等.益氣解毒方對宮頸癌同步放化療脾虛型患者治療效果及對腫瘤標(biāo)志物的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2023，41（9）：254-258.

[5]方圓，孟瑋，劉蘭，等.白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案及調(diào)強(qiáng)放療對進(jìn)展期食管癌患者免疫功能和血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].中國醫(yī)藥，2023，18（12）：1826-1830.

[6] FONG R， RUMBACH AF，WARD E C. Prevalence and associated impacts of cervical esophageal clearance issues post chemoradiotherapy for nasopharyngeal carcinoma （NPC）[J].Dysphagia，2020，35（1）：99-109.

[7]王婭欣，宋銳，李志路.全程超分割調(diào)強(qiáng)放療同步化療和尼妥珠單抗治療中晚期鼻咽癌的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2022，29（7）：794-797.

[8]周素珠，陳璐，湯亞莉，等.全程超分割調(diào)強(qiáng)放療同步化療和尼妥珠單抗治療中晚期鼻咽癌的臨床研究[J].腫瘤研究與臨床，2021，33（4）：287-291.

[9]陳細(xì)妹，范育英，張俊娥.毒性反應(yīng)及負(fù)性情緒對鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療后睡眠質(zhì)量的影響[J].解放軍護(hù)理雜志，2022，39（5）：39-42.

[10] YOU R，LIU Y P，XIE Y L，et al.Hyperfractionation compared with standard fractionation in intensity-modulated radiotherapy for patients with locally advanced recurrent nasopharyngeal carcinoma： a multicentre， randomised， open-label， phase 3 trial[J].The Lancet，2023，401（10380）：917-927.

[11]江健韻，翟瑞萍，應(yīng)紅梅.身體劑量參數(shù)對局部晚期鼻咽癌患者免疫細(xì)胞減少的影響分析：一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[J].中國癌癥雜志，2023，33（10）：898-907.

[12]張全彬，彭瑩瑩，余輝，等.基于Auto-planning技術(shù)的早期鼻咽癌容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療計(jì)劃評估[J].中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志，2020，37（4）：426-430.

[13]蘇旭軍，葉建明，錢洪，等.適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)的化療對≥5 cm非小細(xì)胞肺癌患者生存質(zhì)量和血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2022，22（5）：914-918.

[14] BRAND?O M，DURIEUX V，AUPRIH M，et al.Systemic treatment and radiotherapy for patients with non-small cell lung cancer （NSCLC） and HIV infection-a systematic review[J].Lung Cancer，2023，178：75-86.

[15]彭振宇，雷小林，楊蕾，等.自擬解毒利咽湯聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放射治療晚期鼻咽癌的效果及對血清CEA、SCCA的影響[J].疑難病雜志，2022，21（9）：944-948.

[16]張發(fā)恩.調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱治療對晚期鼻咽癌患者外周血CD4+/CD8+的影響[J].中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志，2022，39（8）：946-949.

[17]姚紅軍，胡靜，袁燦亮.鼻咽癌適形調(diào)強(qiáng)放療后頭頸淋巴水腫的危險因素研究[J].貴州醫(yī)藥，2022，46（12）：1922-1923.

[18] CONGEDO M T，NACHIRA D，BERTOLACCINI L，et al.

Multimodal therapy for synchronous bone oligometastatic NSCLC： the role of surgery[J].Journal of Surgical Oncology，2022，125（4）：782-789.

[19]郭巧寧，王虹伊，姜鵬，等.鼻咽癌IMRT后發(fā)生頭頸淋巴水腫的臨床特征及危險因素分析[J].海南醫(yī)學(xué)，2022，33（24）：3191-3195.

[20]鐘慶初，林楚燕，黃穎萍，等.鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放射治療的兩種不同體表標(biāo)記方式對患者頸椎擺位誤差和危及器官劑量影響的三維分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2022，39（12）：1823-1826.

（收稿日期：2024-06-05） （本文編輯：陳韻）

①陽江市人民醫(yī)院腫瘤一科 廣東 陽江 529500

通信作者：吳盛