肖揚 王瑩威 張嘯宇 王鑑威

摘要 目的： 觀察定心湯加味治療氣虛血瘀證射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的臨床療效。 方法： 選取2021年9月—2022年3月就診于黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院的HFpEF病人104例。將病人按就診順序進行編號，運用統(tǒng)計軟件SPSS 26.0將病人隨機化分為觀察組和對照組，每組52例。對照組常規(guī)西藥治療12周，觀察組在常規(guī)西藥治療上聯(lián)合定心湯加味治療12周。對比兩組病人治療前后中醫(yī)證候積分、明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量量表（MLHFQ）、6 min步行試驗（6MWT）距離、超聲心電圖指標［左房容積指數(shù)（LAVI）、左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、舒張早期二尖瓣血流最大流速／舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度（E/e′）、三尖瓣反流峰值速度（TRV）］、血清心肌損傷標志物［N末端B型腦鈉肽前體（NT.proBNP）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H.FABP）］及循環(huán)炎癥生物標志［生長分化因子15（GDF.15）、可溶性生長刺激表達基因蛋白2（sST2）、半乳糖凝集素.3（Gal.3）］，評估兩組臨床療效。 結(jié)果： 治療后，兩組病人中醫(yī)證候積分、MLHFQ評分均較治療前下降，且觀察組下降更明顯（ P ＜0.05）；兩組6MWT距離較治療前增加，且觀察組增加更明顯（ P ＜0.05）；兩組LAVI、LVMI、E/e′、TRV均較治療前下降，且觀察組下降更明顯（ P ＜0.05）；兩組NT.proBNP、H.FABP均較治療前下降，且觀察組下降更明顯（ P ＜0.05）；兩組GDF.15、sST2、Gal.3均較治療前下降，且觀察組下降更明顯（ P ＜0.05）；觀察組治療總有效率為90.4%，高于對照組的53.8%（ P ＜0.05）。 結(jié)論： 相較于單純西醫(yī)治療，聯(lián)合定心湯加味治療可以明顯提高HFpEF氣虛血瘀證病人的臨床療效。

關(guān)鍵詞 ?射血分數(shù)保留的心力衰竭；氣虛血瘀證；定心湯加味；心肌損傷標志物；超聲心動圖

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.016

目前，我國心力衰竭（heart failure，HF）病人已達890萬例 ?［1］ ，35～74歲心力衰竭患病率為0.9% ?［2］ 。隨著我國人口老齡化的加劇，冠心病、高血壓病、糖尿病等慢性病的發(fā)病率升高，我國心力衰竭的患病率及住院率仍呈上升趨勢 ?［3］ ，這將對我國醫(yī)療與經(jīng)濟造成極大負擔。心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，最常見分型為射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），占所有心力衰竭的50%以上 ?［4］ 。

現(xiàn)代醫(yī)學可通過神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑改變衰竭心肌的生物學性質(zhì)，但迄今尚無西藥被證實能改善HFpEF病人的遠期預(yù)后、降低病死率 ?［5］ 。以西醫(yī)為基礎(chǔ)，結(jié)合中醫(yī)治療，可以有效地改善慢性心力衰竭病人的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、維持心功能、降低再住院率 ?［6］ 。因此，目前臨床上多采用中西醫(yī)結(jié)合方式治療HFpEF。本研究觀察在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥湯劑定心湯加味治療氣虛血瘀證HFpEF的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年9月—2022年3月就診于黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院的HFpEF病人104例。將病人按就診順序進行編號，運用統(tǒng)計軟件SPSS 26.0將病人隨機分為觀察組和對照組，每組52例。對照組，男30例，女22例；年齡（56.57±9.06）歲；病程（3.62±1.39）年；紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅰ級2例，Ⅱ級29例，Ⅲ級21例。觀察組，男36例，女16例；年齡（58.46±10.35）歲；病程（3.87±1.64）年；NYHA心功能分級Ⅰ級4例，Ⅱ級23例，Ⅲ級25例。 兩組病人一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（ P ＞0.05）。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意批準，操作嚴格按照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行 ?［7］ 。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

HFpEF診斷標準參照《2021年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南解讀》 ?［8］ ：具有心力衰竭癥狀和/或體征，左室射血分數(shù)（LVEF）≥50%， N末端B型腦鈉肽前體（NT.proBNP）≥125 pg/mL或腦鈉肽（BNP）≥ 35 ng/L，超聲心電圖至少滿足左心室肥厚和/或左心房擴大或心臟舒張功能異常中的1條。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準

中醫(yī)診斷及辨證標準參照《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》 ?［9］ ，主癥：心悸、乏力、氣短或喘息、胸悶；次癥：疲勞、自汗、懶言，納呆。舌脈象：舌淡紫或紫暗，有瘀斑、瘀點，脈沉、細或無力。具備主癥及2項以上次癥，結(jié)合舌脈可診斷。

1.3 納入與排除標準

納入標準：符合中、西醫(yī)診斷標準且NYHA心功能分級Ⅰ～Ⅲ級；符合中醫(yī)心衰病氣虛血瘀證診斷標準；年齡18～80歲；自愿參加并簽署知情同意書者。排除標準：合并嚴重原發(fā)疾病者；肝、腎功能異常者［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）高于正常值上限2倍；血肌酐（Cr）＞265.2 μmol/L］；既往有精神疾病及精神疾病家族史者；妊娠 期或哺乳期者；近3個月服用可能干擾試驗結(jié)果藥物者。

1.4 治療方法

兩組病人低鈉飲食，調(diào)整生活方式。根據(jù)《2021年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南解讀》 ?［8］ 制定基礎(chǔ)藥物治療，包括腎素.血管緊張素.醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNi）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）、鈉.葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i），并根據(jù)病人個體情況及基礎(chǔ)疾病調(diào)整用藥劑量。以上藥物均由黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院西藥房提供。對照組給予基礎(chǔ)藥物治療，觀察組在基礎(chǔ)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)湯劑定心湯加味，組方：龍眼肉15 g，柏仁10 g，酸棗仁15 g，山萸肉15 g，當歸15 g，丹參15 g，黃芪25 g，人參15 g，煅龍骨25 g， 煅牡蠣25 g，煅乳香5 g，煅沒藥5 g，炙甘草12 g，由黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院中藥房統(tǒng)一制備，水煎劑200 mL，每日2次，早飯前晚飯后口服。兩組均連續(xù)治療12周。

1.5 觀察指標與方法

1.5.1 療效指標

比較兩組病人治療前后中醫(yī)證候積分 ?［10］ 、明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量量表（MLHFQ）評分 ?［11］ 及6 min步行試驗（6MWT）距離 ?［4］ ，超聲心電圖指標包括左房容積指數(shù)（LAVI）、左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、舒張早期二 尖瓣血流最大流速／舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度（E/e′）、 三尖瓣反流峰值速度（TRV），血清心肌損傷標志物包括NT.proBNP、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H.FABP）及循環(huán)炎癥生物標志包括生長分化因子15（GDF.15）、可 溶性生長刺激表達基因蛋白2（sST2）、半乳糖凝集素.3 （Gal.3）。

1.5.2 安全性指標

觀察兩組治療前后血、尿常規(guī)，肝、腎功能變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5.3 中醫(yī)證候療效標準

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》 ?［10］ 比較治療前后中醫(yī)臨床癥狀評分，分為顯效、有效、無效、加重。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（ x ?± s ）表示，采用 t 檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)或四分位數(shù)［ M （ Q ??1 ， Q ??3 ）］表示，采用非參數(shù)檢驗。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，采用 χ ?2檢驗。以 P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人中醫(yī)證候療效比較

對照組、觀察組總有效率分別為53.8%、90.4%，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（ P ＜0.05）。詳見表1。

2.2 兩組6MWT距離、MLHFQ評分比較

治療后，兩組6MWT距離較治療前增加、MLHFQ評分較治療前降低（ P ＜0.05），且治療后觀察組 6MWT距離長于對照組，MLHFQ評分低于對照組 （ P ＜0.05）。詳見表2。

2.3 兩組超聲心動圖指標比較

治療后，兩組LAVI、LVMI、E/e′、TRV較治療前下降，且觀察組較對照組下降更明顯（ P ＜0.05）。詳見表3。

2.4 兩組NT.proBNP、H.FABP水平比較

治療后，兩組血清NT.proBNP、H.FABP水平較治療前降低，且觀察組血清NT.proBNP、H.FABP水平降低更明顯（ P ＜0.05）。詳見表4。2.5 兩組GDF.15、sST2、Gal.3水平比較

治療后，兩組血清GDF.15、sST2、Gal.3水平較治療前降低，且觀察組血清GDF.15、sST2、Gal.3水平降低更明顯（ P ＜0.05）。詳見表5。

2.6 安全性結(jié)果

兩組病人治療前后血、尿常規(guī)，肝、腎功能各指標均未見明顯變化，也未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 討 論

心力衰竭根據(jù)癥狀可歸為中醫(yī)學“心衰”“心悸”“心脹”等范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)學對相關(guān)記錄可追溯于先秦時代，認為其病位在心，涉及肺、腎、脾等，認為心衰乃“心之體用俱病”?，F(xiàn)代中醫(yī)學總結(jié)心衰的基本中醫(yī)證候特征為本虛標實、虛實夾雜 ?［10］ 。代償階段的慢性穩(wěn)定期多表現(xiàn)為本虛明顯，標實不甚。同時研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF人群中氣虛質(zhì)所占比例較高，HFpEF病人中醫(yī)核心證候為氣虛血瘀證，且氣虛癥狀較重，血瘀癥狀不顯 ?［10，12］ 。由素體年老體虛，氣血虧虛，臟腑機能衰退，或遇情志不遂，氣機不暢，內(nèi)郁生瘀所致、治療應(yīng)以益氣固本以調(diào)養(yǎng)心神，酌情兼以活血化痰以治標 ?［10］ 。

定心湯加味以清·王肯堂《醫(yī)學衷中參西錄》中定心湯為基礎(chǔ)，書中記載此方主治“心虛怔忡”之證，提到“一為心體自病，若心房門戶變大小窄闊之類，可用定心湯……更加當歸、丹參各三錢”，尤其擅長治療HFpEF病人以心悸為主的中醫(yī)癥狀，有助于恢復(fù)“心體舒縮”，又酌加人參、黃芪改善HFpEF病人元氣虛損所致的以乏力為特征的臨床表現(xiàn)。方中以龍眼為君，入心經(jīng)，補氣血，養(yǎng)心體。柏子仁、棗仁為臣，補心氣，安心神，臣藥龍骨、牡蠣以安魂定魄。佐藥山萸肉團聚三焦氣血，配伍龍骨、牡蠣二藥安神養(yǎng)心，佐藥乳香、沒藥流通氣血，恢復(fù)心用。加當歸、丹參以消停滯妄流。加人參、黃芪助君藥扶養(yǎng)氣血。炙甘草培土養(yǎng)心，益氣復(fù)脈。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)心、祛瘀安神之效。全方既補本虛，又除標實，補而不滯，心脈得養(yǎng)，心神得用?？梢杂行Ц纳艸FpEF病人氣虛血瘀證。

此外，現(xiàn)代藥理研究顯示，人參皂苷Rb1通過調(diào)節(jié)心肌細胞內(nèi)線粒體膜電位改善心力衰竭；人參皂苷Rg3抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎性蛋白的表達并減輕氧化應(yīng)激，從而減輕血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的心肌肥大和纖維化 ?［13］ ；黃芪皂苷類可增強缺血心肌的心功能，改善缺血心肌的能量代謝，對于心肌能量代謝相關(guān)的蛋白和通路具 有調(diào)控作用 ?［14］ 。毛蕊異黃酮通過增加過氧化物酶的 活性來抑制氧化應(yīng)激，通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子1/NOD 樣受體蛋白3通路的表達發(fā)揮心臟保護作用 ?［15］ ；當歸揮發(fā)油可以降低炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)磷酸化的轉(zhuǎn)錄核因子κB（p.NF.κB）p65、磷酸化的核因子κB抑制 劑（p.IκBα）蛋白的表達水平，調(diào)并平衡B淋巴細胞瘤.2 相關(guān)蛋白（Bax）/B淋巴細胞瘤.2（Bcl.2）的表達，進而減輕細胞凋亡 ?［16.17］ ；丹參酮ⅡA可以下調(diào)AngⅡ的含量、阻滯蛋白激酶C（PKC）/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號傳導(dǎo)通路，進而發(fā)揮抗心肌肥厚的作用 ?［18］ 。丹酚酸B通過抑制哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物1誘導(dǎo)的糖酵解來減少心臟巨噬細胞的浸潤及極化以減少心肌膠原沉積并改善心功能；丹參素可通過促進沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）表達，抑制Toll樣受體4（TLR4）/核轉(zhuǎn)錄因子.κB（NF.κB）信號通路來改善大鼠心肌梗死，對心肌起到營養(yǎng)和保護的作用；異甘草酸鎂能抑制Bax等促炎因子的釋放及心肌纖維化，通過抑制TLR4/NF.κB信號通路抑制心肌肥大 ?［19］ 。

現(xiàn)代醫(yī)學表明，無論潛在病因如何，心力衰竭都與炎癥信號級聯(lián)的局部和全身激活有關(guān) ?［20］ 。衰竭心臟的炎癥反應(yīng)特點是誘導(dǎo)和激活多種多效性細胞因子，這些炎性細胞因子可以抑制心肌細胞收縮、激活巨噬細胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、刺激微血管炎癥和功能紊亂，增加成纖維細胞表現(xiàn)型基質(zhì)降解，促進生長因子合成，從而引起心肌細胞慢性纖維化，最終導(dǎo)致HFpEF發(fā)病機制運作 ?［21］ 。研究顯示，HFpEF病人循環(huán)炎癥生物標志物GDF15、sST2、Gal.3等的升高幅度大于射血分數(shù)減少的心力衰竭（HFrEF）病人，或高于其他急性和失代償狀態(tài) ?［22.24］ 。因此，對HFpEF病人循環(huán)炎性標志物GDF15、sST2、Gal.3的監(jiān)測，可以有效掌握機體多種合并癥的全身性炎癥損傷狀態(tài) ?［25］ ，早期評估心肌纖維化及心室重塑 ?［26］ ，同時對HFpEF的早期診斷、病情評估，不良預(yù)后預(yù)測具有重要意義 ?［27.30］ 。

心肌損傷后血液指標改變早于影像學改變，檢測 相關(guān)標志物表達情況有助于疾病的早期診斷 ?［31］ 。 ?NT.proBNP是心力衰竭金標準生物標志物。血漿 NT.proBNP濃度與舒張末期心室壁張力和左心室舒張充盈壓呈正相關(guān)，濃度升高提示心臟血流動力學紊亂，可作為左心室舒張功能評估的敏感指標或評估急性心力衰竭失代償期可能性和連續(xù)監(jiān)測接受藥物治療的心力衰竭病人的首選標志物 ?［32］ 。H.FABP也稱為乳腺源性生長抑制劑，其在心臟脂質(zhì)轉(zhuǎn)運中具有關(guān)鍵作用，本身在心臟橫紋肌細胞的細胞質(zhì)中含量豐富，并在心臟損傷時迅速釋放，H.FABP是輔助檢測慢性心力衰竭疾病的良好指標，具有較高的敏感度，聯(lián)合檢測可以有效降低漏診率，用于疾病篩查 ?［33］ 。

HFpEF病理生理學的最典型特征是舒張功能受損與左室充盈壓升高。超聲心動圖能有效提示血流動力學壓力和重塑情況，并且是目前臨床上可判斷舒張功能不全的成像技術(shù) ?［4］ 。LAVI為HFpEF超聲心動圖結(jié)構(gòu)性指標，用來反映左心室舒張功能不全程度；LVMI可以評估HFpEF病人心室重塑情況，可用于反映左心室肥厚的嚴重程度，預(yù)測病人不良預(yù)后；TRV可反映肺動脈的壓力情況，而肺動脈壓力升高是HFpEF死亡率的重要預(yù)測指標 ?［34］ 。E/e′不受心臟前后負荷、心率及其他血流動力學變化的影響，是對左心室舒張功能不全具有價值的評估指標之一 ?［34］ 。

運動不耐受是HFpEF的主要表現(xiàn)之一，盡管HFpEF病人射血分數(shù)完全保留，但病人縱向心肌纖維收縮受損，導(dǎo)致運動功能儲備下降，出現(xiàn)乏力、運動不耐受等表現(xiàn)。6MWT作為一種能反映運動耐量的評價指標，具有易于管理、耐受性好、可重復(fù)性強、簡單安全的優(yōu)點，是心力衰竭療效評價的可靠指標 ?［35］ 。

綜上所述，聯(lián)合定心湯加味治療HFpEF氣虛血瘀證的臨床療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療，能夠有效改善HFpEF病人中醫(yī)癥狀，促進心臟舒張功能恢復(fù)，明顯減輕心肌損傷，改善炎癥水平，減緩心室重塑及纖維化進程，并提高病人運動耐力及生活質(zhì)量。但本研究的樣本量較少，病人基礎(chǔ)疾病情況復(fù)雜，需要增加樣本量，延長觀察期限，隨訪與記錄病人再住院率及生存率，來進一步研究定心湯加味對于HFpEF病人的長期預(yù)后。

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（收稿日期：2022.10.13）

（本文編輯 鄒麗）