武菲 張英謙

心力衰竭（心衰）是心功能不全、容量或壓力超負荷引起的綜合癥狀，表現(xiàn)為生長遲緩、進食困難、呼吸困難、運動不耐受和疲勞，與循環(huán)、激素和神經(jīng)遞質(zhì)異常有關，預后較差[1]。左室射血分數(shù)（LVEF）通常由超聲心動圖測量，它是心衰診斷、定性、預后、患者分診和治療選擇的依據(jù)。20世紀80年代，有學者在臨床試驗中引入了“LVEF保留型”心衰的概念，LVEF就成為對心衰患者分類的主要依據(jù)[2]。臨床試驗、社區(qū)研究和心衰患者的登記中，用于定義心衰類型的LVEF閾值存在著很大差異。因此，基于對LVEF的測量及各種臨床試驗的開展，2016年歐洲心臟病學會（ESC）將心衰患者分為射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF，LVEF＜40%）、射血分數(shù)中間值的心衰（HFmrEF，LVEF 40%～49%）、射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF，LVEF≥50%）[3]。隨著ESC正式將HFmrEF納入指南，心衰的分類及治療起了巨大變化。

1 流行病學

西方國家心衰發(fā)病率約為2%[4]，回顧性分析中觀察到兒童的心衰患病率從0.87/100 000增長至7.4/100 000[5]。HFpEF的LVEF數(shù)值是正常的，存在漏診的可能，因此，HFmrEF的發(fā)病率可能比HFpEF低。LVEF測量存在誤差和變異，且與HFrEF患者相比，HFmrEF患者的癥狀較輕，臨床醫(yī)師可能漏診此類患者。HFmrEF在心衰人群中的占比約為7%～25%[6]。有研究在HFmrEF預后的系統(tǒng)性回顧及meta分析中發(fā)現(xiàn)，HFmrEF約占全部心衰的16%[7]。

2 臨床特征

在美國的心衰患者中，HFmrEF患者在年齡、體重指數(shù)（BMI）、高血壓、心房顫動患病率等方面與HFpEF的特征相似，而在性別分布上與HFrEF更為相似，均以男性為主，且與HFpEF相比更易患缺血性心臟病[8]。ESC心衰長期登記處的統(tǒng)計表明，HFmrEF與HFrEF臨床特征更為接近，相較于HFpEF，HFmrEF組患者年齡更小，男性更多，更容易發(fā)生缺血性病理改變[9]。HFmrEF和HFrEF均與較高的冠狀動脈疾病發(fā)病率和新發(fā)缺血性心臟病有關[10]。PARADIGM-HF研究[11]顯示，HFmrEF患者的BMI介于HFrEF和HFpEF之間，其平均值或中位數(shù)≥30 kg/m2。Streng等[12]研究發(fā)現(xiàn)，HFmrEF患者的糖尿病、腦梗死、貧血、肥胖的發(fā)病率在HFrEF和HFpEF患者之間。

3 發(fā)病機制

導致HFmrEF及HFpEF冠狀動脈微血管炎癥的原因有合并癥、活性氧產(chǎn)生、一氧化氮生物利用度有限、蛋白激酶G活性低和舒張功能障礙。非心臟代謝炎癥如肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、高血壓也在HFpEF和HFmrEF患者的發(fā)病機制中起著重要作用[13]。缺血引起的組織損傷和壞死可導致心臟抗原的釋放，誘發(fā)局部和全身的炎癥反應，在HFmrEF中更為常見[14]。心肌細胞受損也是導致HFmrEF原因之一。在西班牙的1項關于多種生物標志物的研究發(fā)現(xiàn)，HFmrEF患者的肌鈣蛋白T水平是HFrEF患者和HFpEF患者的2倍，而在HFpEF患者中生長刺激表達基因2蛋白和胱抑素C的水平明顯高于HFmrEF患者[15]。心肌纖維化在心衰的發(fā)生和進展中起著關鍵作用，在HFmrEF和HFpEF患者中，通過心臟磁共振成像（CMR）和心內(nèi)膜活檢已證實心肌纖維化的存在[16]。值得注意的是，反映心臟纖維化程度的T1和T2加權圖像在HFmrEF人群中明顯增加[17]。在常氧條件下，心臟中95%以上的三磷酸腺苷由線粒體的氧化磷酸化產(chǎn)生，這表明線粒體在能量生產(chǎn)中發(fā)揮著重要的作用[18]。Haykowsky等[19]進行的1項研究表明，在HFmrEF患者和HFpEF患者中，運動時間、峰值功率輸出、一氧化碳、動脈-靜脈氧差和運動峰值耗氧量都明顯減少，可能意味著氧氣輸送和產(chǎn)生能量的系統(tǒng)之間存在功能障礙。

4 轉(zhuǎn)歸

在心衰研究中，LVEF的數(shù)據(jù)是靜態(tài)的，實際上，由于治療的效果或心衰的自然發(fā)展，LVEF是可以改變的。一些HFmrEF患者可能由于急性事件（如缺血事件）轉(zhuǎn)變?yōu)镠FrEF，反之其他HFmrEF患者可能經(jīng)過治療轉(zhuǎn)變?yōu)镠FpEF[20]。1項100例HFpEF患者轉(zhuǎn)歸的研究中，出院后進行EF評估，在平均31.5個月的隨訪中，11%的患者進展為HFmrEF[21]。1項126例HFpEF患者的前瞻性研究中，9.5%的患者進展為HFmrEF，僅1.6%的患者進展為HFrEF，這表明在HFpEF患者中，LVEF可能隨著時間的推移保持穩(wěn)定[22]。1項瑞典的心衰患者回顧性分析中，大約33%的HFmrEF患者轉(zhuǎn)變?yōu)镠FrEF，大約25%的HFmrEF患者轉(zhuǎn)變?yōu)镠FpEF，其中女性、較輕的心衰和合并癥與LVEF值增加有關，糖尿病、缺血性心臟病、嚴重的心衰與LVEF值減少有關[20]。

5 預后

HFmrEF準確的預后判斷對患者、家庭、醫(yī)療機構做出相應的治療決定和優(yōu)先選擇非常重要，對醫(yī)療資源分配和試驗開展也很重要。在觀察性研究和大型登記研究中發(fā)現(xiàn)，HFmrEF或HFpEF患者的不良心血管結局風險低于HFrEF患者。相比之下，高齡或有合并癥的HFmrEF或HFpEF患者的非心血管事件的風險比HFrEF患者更大[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，HFrEF的全因死亡率高于HFmrEF和HFpEF，也有學者指出，HFmrEF的全因死亡率低于HFpEF和HFrEF，但也有研究發(fā)現(xiàn)，三者全因死亡率相似[8]。如在ESC心衰長期登記處，HFmrEF患者1年死亡率與HFrEF和HFpEF的死亡率相當，而HFrEF、HFmrEF、HFpEF患者的住院率分別為14.6%、8.7%、9.7%[9]。Wehner等[24]對心衰、二尖瓣反流、左室壁增厚、貧血等情況進行評估后發(fā)現(xiàn)，LVEF＞65%的患者死亡率反而增加，這表明LVEF值與死亡率呈U型關系，這一觀察可能為LVEF超正常的心衰（HFsnEF）亞型奠定基礎。在CHARM大型研究試驗[25]中，隨訪3年時HFmrEF患者的全因死亡率為15.8%，與其他慢性心衰患者登記處的估計值（7%～34%）相比較低。此外，HFmrEF或HFpEF患者因心衰住院或死亡的風險比HFrEF患者低，在HFpEF人群中，非心血管不良結局的風險總體較高。值得注意的是，繼發(fā)性二尖瓣反流與左心室擴大程度及LVEF值有關，無論LVEF值如何，似乎都與預后不良有關，而且在HFmrEF中的預后作用比HFrEF更大[26]。相比之下，繼發(fā)性三尖瓣反流在HFmrEF中的預后作用尚不明確，而右心室功能障礙被證明是心衰不良預后的預測因素[27]。

6 治療

2021年ESC指南中推薦HFmrEF的治療方法是依據(jù)HFpEF的證據(jù)，而不是HFrEF的證據(jù)，然而在臨床工作中，HFmrEF的治療更接近HFrEF的治療[28]。β受體阻滯劑可降低HFmrEF患者的死亡率。由11項臨床試驗組成的meta分析結果顯示，在不考慮病因的情況下，β受體阻滯劑可使LVEF為40%～49%的亞組中心血管死亡率減半[29]。CHART-2研究[30]顯示，在慢性心衰患者中，β受體阻滯劑可改善HFmrEF及HFrEF患者死亡率，而在HFpEF患者中沒有明顯差異。在2022年美國心臟病協(xié)會（AHA）更新的臨床實踐專家共識中，建議有癥狀的HFmrEF患者可以使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物以降低其心衰住院和CV死亡的風險[31]。與坎地沙坦相關的CHARM試驗中表明，坎地沙坦可降低HFmrEF患者首次及再次住院率，而在HFpEF患者中沒有顯著的療效。由此表明，在LVEF＜50%時，坎地沙坦可改善HFmrEF患者的預后[25]。1項包含11項隨機對照試驗4 539例患者的meta分析發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯可減少HFmrEF和HFpEF患者的住院次數(shù)及腦鈉肽水平，并改善紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級，減輕心肌纖維化，高鉀血癥是螺內(nèi)酯需警惕的不良反應[32]。與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦在降低HFrEF患者的死亡和住院風險方面效果更好，但它在HFmrEF和HFpEF患者中的效果仍不清楚。2019年的PARAGON試驗[33]篩選了4 796例LVEF≥45%、同時伴有心衰臨床癥狀腦鈉肽水平升高和心臟結構異常的患者，給予沙庫巴曲纈沙坦或纈沙坦治療，經(jīng)過35個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦對HFmrEF患者的總住院率及CV死亡率沒有明顯益處。2022年AHA提出，對于合并2型糖尿病或心血管疾病的HFmrEF患者，可以考慮使用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑來預防心衰相關的再住院[31]。心臟收縮力調(diào)節(jié)器（CCM）是通過植入脈沖發(fā)生器治療心衰的方法，可在心臟的絕對不應期間傳輸脈沖以增強右心室收縮能力，左室收縮功能不全（LVEF 25%～45%）且QRS復合波狹窄（＜130 ms）的患者，可以考慮使用CCM[34]。LVEF值35%～45%的心衰患者和部分LVEF值40%～49%的HFmrEF患者使用CCM比LVEF值＜35%的患者臨床獲益更多。這些發(fā)現(xiàn)表明，對于LVEF值較高的心衰患者，特別是那些涉及到Ca2+處理、細胞骨架穩(wěn)定性、過度激活自主神經(jīng)系統(tǒng)等病因?qū)W機制的患者，可以考慮使用CCM[35]。

7 小結

自2016年ESC提出HFmrEF概念以來，HFmrEF的機制、流行病學和治療等方面引起了研究人員越來越多的關注。然而，目前對于HFmrEF的病理生理學及相關的臨床試驗數(shù)據(jù)尚不充分，而且HFmrEF的有效治療方法也仍不足，未來仍需要進一步的研究和探索，以便更好地理解其確切的病理生理機制以及這些機制如何影響預后。