慕婷婷 鄧愛(ài)云

微血管疾病是微血管系統(tǒng)的功能障礙性疾病，伴或不伴結(jié)構(gòu)損傷，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，與糖尿病、高血壓、風(fēng)濕性疾病等全身性疾病密切相關(guān)[1-2]。近年來(lái)，冠狀動(dòng)脈微血管疾病（CMVD）的研究受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。CMVD是慢性冠脈綜合征的一種類(lèi)型，可分為非阻塞性CMVD、阻塞性CMVD以及其他類(lèi)型的CMVD[3]。目前，多數(shù)研究焦點(diǎn)集中在阻塞性CMVD，而非阻塞性CMVD尚未引起臨床醫(yī)師的重視，存在著一定的漏診率。有研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（CFR）受損是非阻塞性CMVD患者發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可使其發(fā)病率增加25.21倍[4]。非阻塞性CMVD患者心絞痛癥狀持續(xù)存在，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此，早期識(shí)別及干預(yù)非阻塞性CMVD十分重要。

隨著超聲技術(shù)的迅速發(fā)展，藥物負(fù)荷超聲心動(dòng)圖（DSE）與心肌聲學(xué)造影（MCE）、應(yīng)變和應(yīng)變率成像、實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖（RT-3DE）等技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，在檢測(cè)非阻塞性CMVD中顯示出應(yīng)用前景。本文介紹DSE結(jié)合超聲新技術(shù)評(píng)價(jià)非阻塞性CMVD的研究進(jìn)展。

1 非阻塞性CMVD概述

1.1 冠狀動(dòng)脈微血管的結(jié)構(gòu)

冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)分為3個(gè)部分：（1）近端部分，由直徑＞500 μm的傳導(dǎo)動(dòng)脈組成，主要分布在心外膜。（2）中間部分，為直徑100～500 μm的前小動(dòng)脈，對(duì)流量及壓力變化敏感。（3）遠(yuǎn)端部分，為直徑＜100 μm的小動(dòng)脈，對(duì)心肌內(nèi)代謝物水平變化敏感。前小動(dòng)脈、小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管構(gòu)成冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，接近90%的冠狀動(dòng)脈阻力來(lái)自于微循環(huán)，因此微循環(huán)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)心肌灌注方面起著關(guān)鍵作用[5]。

1.2 非阻塞性CMVD的定義

非阻塞性CMVD是由于內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能障礙、自主神經(jīng)系統(tǒng)障礙、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等因素導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈微血管功能異常，伴或不伴結(jié)構(gòu)損傷，冠狀動(dòng)脈造影顯示不存在＜50%的明顯狹窄，在功能上表現(xiàn)為CFR減少（CFR＜2）。非阻塞性CMVD廣泛存在于各種心血管疾病中，如射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭、心肌病、高血壓性心臟病、冠狀動(dòng)脈慢血流等，且與不良心血管結(jié)局密切相關(guān)[6]。

1.3 非阻塞性CMVD病理機(jī)制

非阻塞性CMVD病理機(jī)制可能涉及冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能和結(jié)構(gòu)異常。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能異?？赡芘c內(nèi)皮功能障礙、平滑肌功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙、氧化應(yīng)激、血小板活化、慢性炎癥以及表觀遺傳調(diào)控等有關(guān)[2,7]。內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致非阻塞性CMVD最重要的病理機(jī)制。幾乎所有的心血管疾病都存在不同程度的內(nèi)皮功能障礙，非阻塞性CMVD也不例外[8]。慢性輕微炎癥反應(yīng)以及免疫系統(tǒng)失調(diào)是推動(dòng)非阻塞性CMVD進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制。氧化應(yīng)激可以進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。非阻塞性CMVD特別是急性心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后以及2型糖尿病的發(fā)病，與自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)[7]。

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常可能與微血管重構(gòu)、斑塊破裂或介入手術(shù)引發(fā)的微栓塞等有關(guān)。微血管管腔狹窄、間質(zhì)和微血管纖維化以及毛細(xì)血管密度減低引發(fā)的微血管重構(gòu)多出現(xiàn)在心肌肥厚的情況下，如肥厚型心肌病和高血壓性心臟病[9]。斑塊破裂或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后，斑塊碎片進(jìn)入微血管系統(tǒng)，繼而引發(fā)炎癥反應(yīng)和血管收縮，造成微血管栓塞，引起散在點(diǎn)狀分布的心肌細(xì)胞缺血或壞死，導(dǎo)致心絞痛、冠狀動(dòng)脈微血管心肌梗死，甚至誘發(fā)心力衰竭[10]。

2 藥物負(fù)荷試驗(yàn)的基本原理及方法

藥物負(fù)荷試驗(yàn)的基本原理是通過(guò)靜脈輸注藥物引起冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，血流量迅速增加，使未狹窄與狹窄血管之間的血流量差距加大，進(jìn)而使心肌供血不足，心臟收縮或舒張功能發(fā)生改變，此過(guò)程中采用超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)受檢者靜息、負(fù)荷及恢復(fù)狀態(tài)時(shí)的心臟機(jī)械運(yùn)動(dòng)及血流動(dòng)力學(xué)的改變，可評(píng)估心功能[11]。

雖然運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)保留了人體正常的機(jī)能反應(yīng)并且可以提供有關(guān)功能狀態(tài)的重要預(yù)后信息，更具生理學(xué)意義，但是臨床更多采用藥物負(fù)荷試驗(yàn)，因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)存在較多限制性因素，如患者無(wú)法達(dá)到目標(biāo)心率，達(dá)標(biāo)時(shí)由于時(shí)間限制無(wú)法完成多個(gè)參數(shù)的測(cè)量等。藥物負(fù)荷試驗(yàn)中使用的藥物包括多巴酚丁胺、雙嘧達(dá)莫、腺苷等。正性肌力藥物多巴酚丁胺多用于評(píng)估存活心肌、心臟收縮儲(chǔ)備以及診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，而血管擴(kuò)張藥物雙嘧達(dá)莫和腺苷是評(píng)價(jià)CFR的首選方法，因此在評(píng)估非阻塞性CMVD中發(fā)揮重要作用[11]。

3 DSE結(jié)合超聲新技術(shù)評(píng)估非阻塞性CMVD

DSE已被證明是對(duì)非阻塞性CMVD進(jìn)行診斷和預(yù)后評(píng)估的安全、可行技術(shù)[12]，但往往不能檢測(cè)到明顯的局部室壁運(yùn)動(dòng)異常[13-14]，且DSE技術(shù)有一定的局限性，如檢測(cè)結(jié)果質(zhì)量依賴于操作者，患者存在禁忌證，部分肥胖、肺部疾病患者圖像質(zhì)量不佳。隨著超聲新技術(shù)及后處理軟件的不斷發(fā)展，DSE聯(lián)合MCE、應(yīng)變和應(yīng)變率成像、RT-3DE技術(shù)可以有效提高非阻塞性CMVD的診斷特異性及敏感度。

3.1 MCE

MCE為無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)技術(shù)，原理是向血管輸注主要成分為微氣泡的造影劑，超聲脈沖會(huì)破壞微氣泡使其消失，隨后觀察微泡再灌注，借助超聲后處理軟件對(duì)心肌灌注進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，該技術(shù)可有效評(píng)估毛細(xì)血管血容量及心肌血容量[15]。心肌缺血進(jìn)展層級(jí)金字塔模型[16]提示心肌造影負(fù)荷超聲心動(dòng)圖可提高心肌缺血檢測(cè)的敏感性。

CFR可以作為早期識(shí)別非阻塞性CMVD患者左心室功能亞臨床損害的指標(biāo)[4,17]。此外，Zhao等[18]發(fā)現(xiàn)，CFR異常組與CFR正常組的左室分層整體縱向應(yīng)變、室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)分指數(shù)、心肌灌注評(píng)分指數(shù)和左室收縮末期彈性指數(shù)（收縮壓與左室收縮末期容積的比值）的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示患者出現(xiàn)心肌變形、心肌灌注、室壁運(yùn)動(dòng)及左心室收縮儲(chǔ)備異常。有研究顯示異常β儲(chǔ)備（≤1.6）的非梗阻性冠狀動(dòng)脈疾病患者M(jìn)ACE發(fā)生率較β儲(chǔ)備正常的對(duì)照組增加了29.96倍，因此異常的β儲(chǔ)備（≤1.6）可以進(jìn)一步識(shí)別預(yù)后不良的非阻塞性CMVD患者[4]。1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入963例非阻塞性CMVD女性患者，證明左室整體縱向應(yīng)變（GLS）儲(chǔ)備可作為非阻塞性CMVD患者左室收縮功能障礙的標(biāo)志，但研究并未發(fā)現(xiàn)非阻塞性CMVD患者左室舒張功能障礙的證據(jù)[19]。通常，E/e'比值獲取需在心尖四腔心切面，利用脈沖多普勒技術(shù)測(cè)量二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉貳，組織多普勒技術(shù)測(cè)量二尖瓣環(huán)室間隔側(cè)與左室側(cè)舒張?jiān)缙诜逯盗魉?，并取二者均值e'，該比值＞14可提示左室舒張末期壓力升高[20]。有研究利用DSE結(jié)合MCE技術(shù)評(píng)估因胸痛住院的非阻塞性CMVD患者，發(fā)現(xiàn)E/e'比值＞15是非阻塞性CMVD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＝0.03），DSE結(jié)合MCE可作為有效評(píng)估非阻塞性CMVD的無(wú)創(chuàng)技術(shù)；此外，E/e'比值增加提示左室舒張末期壓力升高，可能引起心內(nèi)膜下微循環(huán)缺血，CMVD患者出現(xiàn)胸痛的機(jī)制可能與之有關(guān)[21]。

總之，在負(fù)荷MCE模式下，除了CFR，室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)分指數(shù)、心肌灌注評(píng)分指數(shù)、左室收縮末期彈性指數(shù)、β儲(chǔ)備及E/e'比值也可作為評(píng)估非阻塞性CMVD的有效指標(biāo)。定量負(fù)荷MCE技術(shù)評(píng)價(jià)心肌灌注較單一的DSE或MCE都更具優(yōu)勢(shì)，其造影劑充填左室腔可提高心內(nèi)膜邊界可視化程度，圖像分析可更為準(zhǔn)確，且其為非侵入性檢查，無(wú)輻射，成本較低，耗時(shí)較短，可使非阻塞性CMVD診斷依據(jù)不足的問(wèn)題得到很好解決。

3.2 應(yīng)變和應(yīng)變率成像

應(yīng)變是心肌在縱向、圓周和徑向平面上的縮短和增厚，反映心肌收縮力，應(yīng)變率是應(yīng)變隨時(shí)間的變化。組織多普勒成像（TDI）和斑點(diǎn)追蹤成像（STI）技術(shù)均可用來(lái)測(cè)量應(yīng)變及應(yīng)變率。TDI通過(guò)測(cè)量室壁運(yùn)動(dòng)速度反映心肌應(yīng)變能力，該技術(shù)不依賴心內(nèi)膜邊界的清晰度，但也存在一定的角度依賴性。STI通過(guò)追蹤心肌斑點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)計(jì)算應(yīng)變及應(yīng)變率，可避免與角度相關(guān)的誤差[22]。STI技術(shù)的發(fā)展為評(píng)價(jià)非阻塞性CMVD患者心臟收縮功能提供了更靈敏的方法，左室GLS可以更早發(fā)現(xiàn)左室收縮功能受損[18]。

既往研究顯示，靜息下非阻塞性CMVD患者超聲應(yīng)變參數(shù)與正常人無(wú)差異，負(fù)荷應(yīng)激條件下才有可能檢測(cè)出差異[23]。然而，Sucato等[24]發(fā)現(xiàn)靜息下非阻塞性CMVD患者左室GLS降低，且與總TIMI幀計(jì)數(shù)高度相關(guān)（P＝0.021，r＝0.418），這提示非阻塞性CMVD患者在靜息狀態(tài)下左室也存在一定的功能損害并可以通過(guò)STI技術(shù)檢測(cè)。劉婷婷等[25]研究發(fā)現(xiàn)靜息下非阻塞性CMVD患者TDI參數(shù)Tei指數(shù)升高和等容收縮時(shí)間延長(zhǎng)與CFR呈獨(dú)立正相關(guān)，二維斑點(diǎn)追蹤成像（2D-STI）參數(shù)GLS絕對(duì)值降低和達(dá)峰時(shí)間離散度（PSD）升高與CFR呈獨(dú)立正相關(guān)，ROC曲線顯示，聯(lián)合TDI和2D-STI參數(shù)對(duì)非阻塞性CMVD有較高的診斷價(jià)值（敏感度為82%，特異性為80%）。一些患者冠狀動(dòng)脈造影并未檢測(cè)到明顯的阻塞，但仍存在心肌梗死，即冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死。近期1項(xiàng)納入14項(xiàng)研究30 733例非阻塞性冠狀動(dòng)脈心肌梗死患者的meta分析顯示，此類(lèi)患者1年的全因死亡率和MACE發(fā)生率分別為3.4%和9.6%[26]。Inci等[27]使用2D-STI技術(shù)對(duì)54例非阻塞性冠狀動(dòng)脈心肌梗死患者和20例非阻塞性CMVD患者的左室功能進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，非阻塞性冠狀動(dòng)脈心肌梗死患者左室縱向應(yīng)變和應(yīng)變率均減低，左室整體縱向應(yīng)變率與肌鈣蛋白Ⅰ呈顯著負(fù)相關(guān)，提示非阻塞性冠狀動(dòng)脈心肌梗死患者存在亞臨床左室功能損害。心臟核磁共振是微血管栓塞無(wú)創(chuàng)診斷的首選方法，而研究顯示心臟核磁共振與STI聯(lián)合DSE技術(shù)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。

由此可見(jiàn)，DSE聯(lián)合心肌應(yīng)變技術(shù)具有多方面的優(yōu)勢(shì)，可提高檢出非阻塞性CMVD的敏感度與特異性，有利于對(duì)非阻塞性CMVD患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估，且對(duì)非阻塞性冠狀動(dòng)脈心肌梗死具有一定的診斷價(jià)值。

3.3 RT-3DE

RT-3DE利用矩陣陣列換能器采集心臟三維超聲圖像，可顯示心臟立體結(jié)構(gòu)，通過(guò)檢測(cè)常規(guī)二維掃描下不能顯示的室壁運(yùn)動(dòng)異常，判斷是否存在CMVD。DSE結(jié)合RT-3DE是一項(xiàng)可行且有效的技術(shù)[29-30]。既往研究顯示，DSE結(jié)合RT-3DE技術(shù)可檢測(cè)到靜息下心臟X綜合征患者的左房、左室縱向心肌收縮功能顯著受損[31-32]。有研究應(yīng)用3D-STI技術(shù)測(cè)量非阻塞性CMVD患者左室心內(nèi)膜和心外膜的整體縱向、徑向、圓周和面積應(yīng)變，結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，這些參數(shù)在2組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪2年，非阻塞性CMVD患者M(jìn)ACE發(fā)生率高達(dá)26.2%，面積應(yīng)變明顯減低，與未發(fā)生MACE的非阻塞性CMVD患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。在非阻塞性CMVD患者面積應(yīng)變的截?cái)嘀禐椋?9.3%時(shí)，預(yù)測(cè)MACE的敏感度、特異性分別為100%、83.9%，提示面積應(yīng)變可作為評(píng)估不良預(yù)后的有效指標(biāo)[33]。盡管RT-3DE不依賴于幾何模型進(jìn)行體積計(jì)算，并且不受二維定位誤差的影響，但其時(shí)間、空間分辨率較低，負(fù)荷狀態(tài)下患者急劇加快的呼吸或心跳會(huì)造成偽影，使圖像質(zhì)量下降。目前，有關(guān)此項(xiàng)技術(shù)對(duì)非阻塞性CMVD患者評(píng)估的研究較少，相信隨著RT-3DE技術(shù)的成熟，該技術(shù)的研究將會(huì)涉及更多的心血管疾病。

4 小結(jié)

近年來(lái)，DSE技術(shù)迅速發(fā)展，已成為臨床上便捷、安全、準(zhǔn)確評(píng)價(jià)心肌缺血的診斷方法，并大量應(yīng)用于心血管疾病的診斷及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。隨著超聲新技術(shù)的不斷創(chuàng)新，DSE與MCE、TDI、STI、RT-3DE等技術(shù)相結(jié)合，形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。對(duì)非阻塞性CMVD超聲成像特點(diǎn)進(jìn)行深入探討，可為臨床提供更豐富的信息，使非阻塞性CMVD患者獲得更大的收益。