沈佳佳 李天亮

主動(dòng)脈瓣狹窄（AS）是指因瓣膜纖維化、鈣化或先天性改變導(dǎo)致跨主動(dòng)脈瓣的血流受阻。單純AS患者大多年齡＜15歲，以單葉式主動(dòng)脈瓣畸形為主；16～65歲患者，以先天性二葉式主動(dòng)脈瓣畸形可能性大；＞65歲患者，以老年退行性鈣化病變多見(jiàn)。AS的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，50～59歲人群發(fā)病率約為0.2%，而80～90歲人群發(fā)病率可達(dá)9.8%[1-2]。

由于AS缺乏有效的藥物干預(yù)手段，多數(shù)患者會(huì)進(jìn)展為重度AS（SAS），而大多數(shù)SAS患者最初就診時(shí)缺乏相關(guān)癥狀。無(wú)癥狀A(yù)S患者出現(xiàn)癥狀后2年死亡率＞50%[3]。約75%的老年SAS患者出現(xiàn)至少1種臨床癥狀[4]。因此，指南將有癥狀SAS作為行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（AVR）的Ⅰ類(lèi)推薦[5-6]。

1 SAS的診斷

靜息超聲心動(dòng)圖是診斷AS的主要影像學(xué)手段，可識(shí)別AS病因、評(píng)估瓣膜鈣化程度、定量分析左室功能與室壁運(yùn)動(dòng)的幅度及厚度，以及發(fā)現(xiàn)共存的瓣膜病變和并發(fā)癥，為AS的干預(yù)時(shí)機(jī)和預(yù)后提供參考[1]。使用超聲心動(dòng)圖對(duì)AS患者進(jìn)行評(píng)估，主要參數(shù)包括平均壓力梯度（最可靠）、峰值跨瓣速度（Vmax）和瓣膜面積[5-6]。2017年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）指南將SAS定義為主動(dòng)脈瓣口面積（AVA）≤1 cm2，Vmax＞4 m/s或平均跨瓣壓差≥40 mmHg[7]。

對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低[平均壓力梯度＜40 mmHg，瓣膜面積≤1 cm2，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%，每搏輸出量指數(shù)（SVi）≤35 mL/m2]的患者，小劑量多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)可增加其心肌收縮力和正向流量。負(fù)荷試驗(yàn)期間，若跨瓣膜速度≥4 m/s而瓣膜面積持續(xù)≤1 cm2，則提示主動(dòng)脈瓣重度狹窄，這有助于區(qū)分真正的AS（增加流量后AVA不變）和由于開(kāi)放力不足導(dǎo)致的假性狹窄（增加流量后AVA增加）[8-10]。此外，LVEF正常（平均壓力梯度＜40 mmHg，瓣膜面積≤1 cm2，LVEF＞50%，SVi≤35 mL/m2）的患者可能有“反常”的低流量、高梯度，其診斷SAS需結(jié)合臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)因素。診斷SAS需排除超聲心動(dòng)圖結(jié)果的測(cè)量誤差、不伴高血壓的左室肥厚、無(wú)其他原因的左室整體縱向應(yīng)變（GLS）降低和無(wú)其他解釋的典型癥狀等。

2 SAS的治療

2.1 定期隨訪

AS的進(jìn)展個(gè)體差異較大，應(yīng)定期隨訪，及時(shí)觀察癥狀變化。SAS患者應(yīng)至少每6個(gè)月隨訪1次，以便早期發(fā)現(xiàn)癥狀和超聲心動(dòng)圖參數(shù)（尤其是LVEF）變化[7]。對(duì)于病史不明確的患者，標(biāo)準(zhǔn)跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)測(cè)試或多巴酚丁胺負(fù)荷超聲有助于發(fā)現(xiàn)其臨床癥狀并了解心功能，為無(wú)癥狀SAS患者提供預(yù)后參考。

2.2 藥物治療

除了改善生活方式（如戒煙、控制血壓）外，在AS的不同階段，可針對(duì)特定的細(xì)胞和（或）分子通路進(jìn)行靶向治療，如參與氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）和促進(jìn)組織異常鈣化等通路。大型臨床研究證實(shí)，外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（SAVR）術(shù)前給予RAS抑制劑可降低患者術(shù)后病死率，提高遠(yuǎn)期生存率[11]。在AS患者出現(xiàn)癥狀前和AVR術(shù)后予以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）可能會(huì)對(duì)心肌有益，且ACEI還能避免額外的后負(fù)荷帶來(lái)的不良影響[12-13]。他汀類(lèi)藥物在AS的臨床前研究中顯示出良好的療效，有關(guān)其調(diào)節(jié)代謝途徑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[14]。

2.3 手術(shù)治療

AS的自然病程是進(jìn)行性瓣膜損傷和心室功能惡化，持續(xù)進(jìn)展可能導(dǎo)致長(zhǎng)期并發(fā)癥和心源性猝死。AVR可提高AS患者的生存率。SAVR可提供耐久且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的人工瓣膜，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較低，有助于逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)和改善心功能；經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）常用于無(wú)法外科手術(shù)或高危SAS患者[5-6]。在TAVR生物瓣膜問(wèn)題和相關(guān)并發(fā)癥得到有效解決前，SAVR仍是年輕、低危主動(dòng)脈瓣疾病患者首選的手術(shù)治療手段。經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)作為對(duì)AVR的補(bǔ)充手段，可暫時(shí)改善部分SAS患者的癥狀和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，但有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[15]。心臟治療團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)仔細(xì)評(píng)估各種因素，如年齡和預(yù)計(jì)壽命、合并癥、解剖和手術(shù)特征、SAVR和TAVR的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)及長(zhǎng)期效果、人工心臟瓣膜的耐久性、經(jīng)股動(dòng)脈TAVR的可行性及當(dāng)?shù)氐慕?jīng)驗(yàn)和結(jié)果數(shù)據(jù)等，選擇適合患者的干預(yù)措施[6]。

3 SAS的干預(yù)時(shí)機(jī)

SAS的主要癥狀包括心絞痛、暈厥和勞力性呼吸困難，出現(xiàn)癥狀則提示預(yù)后不良。早期AVR可提高SAS患者生存率，因此，國(guó)際指南推薦對(duì)有癥狀的SAS患者及時(shí)更換主動(dòng)脈瓣，而對(duì)無(wú)癥狀患者的干預(yù)則是必須確定為死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的人群，該風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)較為復(fù)雜[16-17]。

目前歐洲指南建議對(duì)選定的無(wú)癥狀A(yù)S患者使用AVR：Ⅰ類(lèi)推薦為左室功能障礙（LVEF＜50%）和運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)異常；Ⅱa類(lèi)推薦為對(duì)于無(wú)其他原因所致左室功能障礙（LVEF＜55%）、運(yùn)動(dòng)期間血壓下降（＞20 mmHg）和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較低（LVEF＞55%且運(yùn)動(dòng)測(cè)試正常）的無(wú)癥狀患者，符合以下條件之一也應(yīng)進(jìn)行干預(yù)：（1）極重度AS（平均壓力梯度≥60 mmHg或Vmax＞5 m/s）；（2）嚴(yán)重瓣膜鈣化同時(shí)Vmax每年增加≥0.3 m/s；（3）腦鈉肽（BNP）水平顯著升高（＞3倍正常范圍）[6]。美國(guó)指南建議將運(yùn)動(dòng)耐受性異常、極重度AS（主動(dòng)脈峰值流速≥5 m/s）和快速進(jìn)展的無(wú)癥狀SAS患者作為AVR的Ⅱa或Ⅱb類(lèi)推薦[7]。

然而，該策略存在局限：（1）老年人和經(jīng)常久坐的患者，可能合并抑制活動(dòng)的疾病，且老年患者很難區(qū)分是否為與AS相關(guān)的呼吸困難、不適、疲勞或虛弱；（2）運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)有較高的猝死風(fēng)險(xiǎn)，且一定量運(yùn)動(dòng)后會(huì)出現(xiàn)呼吸困難，此時(shí)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)是否發(fā)揮作用尚不明確；（3）猝死可能無(wú)先兆癥狀；（4）手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)隨著左室功能障礙而增加[18]。對(duì)無(wú)癥狀SAS患者可通過(guò)超聲心動(dòng)圖評(píng)估GLS或磁共振評(píng)估心肌灌注儲(chǔ)備來(lái)確定“出現(xiàn)癥狀”[19-20]。

4 SAS的預(yù)后分析

除了評(píng)估患者行AVR的風(fēng)險(xiǎn)，還應(yīng)評(píng)估無(wú)癥狀SAS患者非心臟手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)，重要的風(fēng)險(xiǎn)特征包括出現(xiàn)臨床癥狀、心功能進(jìn)行性損害和臨床高危標(biāo)志物等。

4.1 臨床癥狀

30%～47%的SAS患者行超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)缺乏癥狀，對(duì)這類(lèi)患者需通過(guò)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)客觀評(píng)估癥狀[4,21]。在老年患者中，并非所有運(yùn)動(dòng)癥狀均由AS引起，但當(dāng)出現(xiàn)勞力性呼吸困難、心力衰竭、心絞痛、暈厥或暈厥前期癥狀時(shí)需引起警惕。

4.2 超聲心動(dòng)圖參數(shù)

LVEF在50%～59%時(shí)，接受AVR的AS患者5年死亡率為35%[22]。研究表明，Vmax≥5 m/s是預(yù)測(cè)AS患者高風(fēng)險(xiǎn)死亡率的最佳指標(biāo)[23]。此外，無(wú)癥狀SAS患者預(yù)后不良的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素還包括瓣膜鈣化相關(guān)的Vmax每年增加＞0.3 m/s、2年內(nèi)癥狀出現(xiàn)、左房增大（左房體積＞95 mL或左房體積指數(shù)＞50 mL/m2）[24]。SAS血流動(dòng)力學(xué)迅速惡化與并發(fā)癥有關(guān)，AS進(jìn)展率、主動(dòng)脈瓣Vmax及其功能狀態(tài)可獨(dú)立預(yù)測(cè)無(wú)癥狀患者的預(yù)后[25]。

超聲心動(dòng)圖應(yīng)變成像可在LVEF下降前更早地檢測(cè)出心肌功能障礙。隨著AS進(jìn)展，GLS損害程度加重，在LVEF保留的無(wú)癥狀A(yù)S患者中，GLS絕對(duì)值＜14.7%的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)上升2.5倍，提示GLS能較好地預(yù)測(cè)LVEF保留的無(wú)癥狀A(yù)S患者的死亡率[24]。GLS降低表明AS患者出現(xiàn)不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。

4.3 主動(dòng)脈外心臟損害

Tastet等[27]對(duì)無(wú)癥狀A(yù)S患者提出了新的分期系統(tǒng)：0期，無(wú)左室損傷；1期，左室損傷；2期，左房增大，二尖瓣損傷；3期，肺動(dòng)脈高壓，三尖瓣損傷；4期，右室功能障礙。該系統(tǒng)以SAS患者的心肌變化、左室重構(gòu)模式和LVEF＜60%作為功能指標(biāo)對(duì)瓣膜病變的嚴(yán)重程度進(jìn)行分類(lèi)，以便及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)。超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)顯示，肺動(dòng)脈高壓是AVR干預(yù)前死亡的預(yù)測(cè)因素，右室功能是AVR干預(yù)后死亡的預(yù)測(cè)因素[28]。

4.4 臨床高危標(biāo)志物

心室負(fù)荷量和室壁張力的改變是刺激BNP分泌的主要條件[29]。對(duì)于無(wú)癥狀SAS患者，N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平＞515 pg/mL時(shí)，隨訪2年內(nèi)出現(xiàn)綜合終點(diǎn)AS（心絞痛、暈厥、心力衰竭、需要瓣膜置換手術(shù)或死亡）的風(fēng)險(xiǎn)增加26%[30]。Kvaslerud等[31]也發(fā)現(xiàn)年齡、既往冠狀動(dòng)脈疾病史和NT-proBNP水平是評(píng)估AS患者行AVR后長(zhǎng)期死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

肌鈣蛋白水平反映了心肌壞死或細(xì)胞膜損傷時(shí)心臟特異性收縮絲的釋放[32]。AS引起的血流動(dòng)力學(xué)紊亂可引起心肌耗氧量增加，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激、肌鈣蛋白釋放和心臟損傷。對(duì)于接受保守治療或SAVR的AS患者，聯(lián)合應(yīng)用高敏肌鈣蛋白和NT-proBNP可增強(qiáng)對(duì)其死亡率的預(yù)測(cè)作用[33-35]。

5 小結(jié)

對(duì)于無(wú)癥狀SAS患者，瓣膜置換的時(shí)機(jī)尚無(wú)一致意見(jiàn)。因此，全面評(píng)估患者臨床特征及風(fēng)險(xiǎn)分層，提高對(duì)干預(yù)治療與保守治療的潛在益處和危害的理解，對(duì)管理無(wú)癥狀SAS患者及確定其最佳瓣膜置換時(shí)機(jī)至關(guān)重要。此外，還應(yīng)確定不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，以評(píng)估可能從早期干預(yù)中獲益的高風(fēng)險(xiǎn)患者。