龔車力木格，張青山

（1.內(nèi)蒙古民族大學 臨床醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 通遼 028000；2.內(nèi)蒙古民族大學附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦俏覈Ｒ姷募膊≈?，其發(fā)病率和病死率均居高不下?，F(xiàn)代醫(yī)學對于冠心病的治療局限于植入支架、改善心肌代謝、抗血小板聚集等手術(shù)或西藥治療［1］。中醫(yī)學認為，動脈粥樣硬化是中醫(yī)臨床常見的心系疾病，其發(fā)生過程與氣虛血瘀因素密切相關(guān)［2］。蒙醫(yī)學認為冠心病屬于“心刺痛”范疇，蒙醫(yī)將“心刺痛”稱為“朱日很哈特勒嘎”［3］。急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）屬于冠心病中最嚴重的階段，在冠狀動脈狹窄的基礎(chǔ)上出現(xiàn)血管收縮、血小板和白細胞黏附、促凝血功能紊亂、血栓形成并最終堵塞血管，引起冠脈血流急劇減少甚至中斷，相應(yīng)的心肌持久性缺血以至于心肌梗死［4］，其中，血管內(nèi)皮細胞（Vascular endothelial cell，VEC）功能在AMI發(fā)病過程中起到舉足輕重的作用。因此，改善血管內(nèi)皮功能可為AMI相關(guān)疾病的防治提供新思路。目前，關(guān)于AMI發(fā)病機制和藥理機制的研究已取得一定進展，但其相關(guān)的發(fā)病率和病死率仍較高。為此，尋找療效更佳、不良反應(yīng)更小的藥物迫在眉睫。近年來，隨著蒙醫(yī)藥治療心血管疾病研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)贊丹-3湯對AMI血管內(nèi)皮功能具有一定的調(diào)控作用，在AMI 的治療中具有重要意義。筆者僅就血管內(nèi)皮功能與AMI 的關(guān)系及贊丹-3湯通過改善血管內(nèi)皮功能防治AMI的機制進行綜述，為贊丹-3湯防治AMI提供依據(jù)。

1 血管內(nèi)皮功能與AMI的關(guān)系

內(nèi)皮細胞（Endothelial cell，EC）也稱血管內(nèi)皮細胞（Vascular Endothelial Cell，VEC），位于血管的內(nèi)壁，屬于鱗狀上皮細胞，是代謝及內(nèi)分泌器官。VEC因其獨特的窗孔式結(jié)構(gòu)，具有選擇性通透屏障功能，其主要特點包括分泌、代謝、免疫等［5］。在正常生理狀態(tài)下，VEC 具備感知血管內(nèi)部各種物理和化學刺激的能力，并且可以做出適當?shù)姆磻?yīng)，例如，舒張及收縮血管、抗血凝、抗血栓、參與血管再生、調(diào)節(jié)血管壁通透性、調(diào)節(jié)炎癥及氧化反應(yīng)，從而維持心血管穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)體內(nèi)動態(tài)平衡。然而，在人體病理狀態(tài)下，冠狀動脈血管內(nèi)皮細胞調(diào)節(jié)的血管活性物質(zhì)及細胞因子之間的相對穩(wěn)定狀態(tài)被打破，導致冠狀動脈血管內(nèi)皮功能（Endothelial Function，EF）障礙，引起血管通透性紊亂，一氧化氮（NO）生成減少以及活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）生成增多，導致血管舒張和收縮功能受損，促炎因子增多，血栓形成，氧化應(yīng)激及動脈壁增厚、管腔狹窄甚至堵塞等［6］。冠狀動脈血管內(nèi)皮功能障礙進一步發(fā)展，會影響血管收縮功能，導致血小板及白細胞黏附，引起促凝障礙，形成血栓，最終堵塞血管，引發(fā)急性心肌梗死。在急性冠狀動脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）的發(fā)病過程中，關(guān)注EF異常尤為重要。有研究顯示［7］，冠狀動脈斑塊的不穩(wěn)定性與ACS的發(fā)生呈正相關(guān)；這種不穩(wěn)定性與VEC所釋放的血管活性物質(zhì)的紊亂密切相關(guān)；當這些血管活性物質(zhì)出現(xiàn)失調(diào)時，會加劇斑塊的不穩(wěn)定性，增加其破裂的風險，而斑塊的破裂是導致AMI的主要原因之一。因此，了解并控制冠狀動脈斑塊的穩(wěn)定性，對于預防ACS和AMI等心血管疾病具有重要意義。DAIBER等［8］研究表明，多種心腦血管不良事件，如急性腦卒中、急性心肌梗死等，均與VEC功能的降低或減弱相關(guān)。綜上所述，AMI發(fā)生或介入治療后都會引起血管內(nèi)皮功能的損傷。因此，提高冠狀動脈血管內(nèi)皮細胞功能可成為防治AMI相關(guān)疾病的一種新方法。

2 贊丹-3湯防治AMI的機制

2.1 贊丹-3湯基于蒙醫(yī)理論防治AMI

根據(jù)《蒙醫(yī)內(nèi)科學》［9］的記載，AMI在蒙醫(yī)基礎(chǔ)理論中被歸類為心刺痛，其特征是在心前區(qū)突然發(fā)生劇烈的刺痛，病因是人體三根、七素之間動態(tài)平衡失調(diào)，巴達干和齊素（血）或者赫依齊素（血）紊亂，特別是普行赫依的功能下調(diào)，精華未消、齊素渾濁淤積阻礙赫依齊素與白脈的正常運行，影響心臟正常功能，導致心刺痛的發(fā)生。根據(jù)蒙醫(yī)基礎(chǔ)理論，心刺痛分為赫依型刺痛、齊素型刺痛、黏型刺痛、胡楊型刺痛等4種。由于患者的身體特征、疾病存在位置和病情的輕重程度不同，其疼痛程度和時間也有所不同。心刺痛通常持續(xù)1～5 min，一般不會超過15 min。不同心刺痛的共同發(fā)病特點是突然發(fā)作，心前區(qū)出現(xiàn)短暫而強烈的刺痛。心刺痛-黏型主要表現(xiàn)為心前區(qū)左側(cè)固定位置像“針扎樣”劇烈疼痛，持續(xù)時間相對長，患者出現(xiàn)煩躁不安、四肢發(fā)冷、惡心嘔吐、胸悶等癥狀，表現(xiàn)為脈搏不齊、舌紅苔薄、脈象細而滑、尿清。上述表現(xiàn)形式與現(xiàn)代醫(yī)學AMI 的癥狀、體征、疼痛部位及時間一致。因此，AMI 屬于蒙醫(yī)心刺痛-黏型范疇。

蒙藥贊丹-3湯，其中文名為“三味檀香湯”，其配方由白檀香、廣棗、肉豆蔻，經(jīng)過精心調(diào)配而成［10］。現(xiàn)有藥物劑型有散劑、湯劑、滴丸及膠囊，是蒙醫(yī)治療冠心病的常用方劑。該方劑具有解熱、祛風、養(yǎng)心之功效，主治心熱癥及氣滯血瘀、胸痹作痛、心悸氣短、心神不寧等病癥，適用于緩解心前區(qū)刺痛、心動過速、情緒不穩(wěn)等癥狀，已在冠心病的臨床治療中展現(xiàn)出顯著的療效。其配伍單藥廣棗，具有清心火、改善心功能之功效，主要用于胸刺痛、神志昏迷、癲狂、心絞痛等心熱癥；檀香具有清騷熱、滋補、止痛等功效，用于心肺熱所致的咳嗽、心前區(qū)刺痛、氣喘、心悸、胸痛等；肉豆蔻具有抑制赫依、調(diào)胃火、助消化、增進食欲之功效，用于心悸、胸滿心煩、心慌等心赫依病［11］。

2.2 贊丹-3湯通過改善血管內(nèi)皮功能防治AMI

錢立娜等［12］研究發(fā)現(xiàn)，贊丹-3湯滴丸能夠提高AMI大鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性和NO水平，從而有效地抑制氧自由基生成，激活內(nèi)源性氧自由基的清除能力，表明贊丹-3湯滴丸能夠通過提高體內(nèi)抗氧化能力及抵抗脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生，改善AMI心肌組織的代謝異常，阻止AMI中心肌細胞持續(xù)性損傷。楊梅等［13］研究表明，三味檀香散能夠下調(diào)ISO 所致AMI 大鼠心肌中總NOS、iNOS 活性及NO水平，改善AMI后血管內(nèi)皮功能。萬全等［14］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學和分子對接探討蒙藥三味檀香湯治療缺血性心臟病的作用機制，發(fā)現(xiàn)三味檀香湯中具有改善AMI血管內(nèi)皮損傷的活性成分可能為槲皮素、木犀草素、山柰酚、柚皮素、異鼠李素。槲皮素具有清除自由基、修復ox-LDL 引起的氧化損傷和提高抗氧化酶活性的能力［15］。木犀草素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、影響能量代謝功能［16］，同時有研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素通過抑制iNOS mRNA的表達而發(fā)揮作用［17］。柚皮素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纖維化、預防動脈粥樣硬化、抗病毒和改善糖、脂代謝等作用［18］。王東風等［19］研究發(fā)現(xiàn)，蒙藥三味檀香散能夠顯著下調(diào)動脈粥樣硬化大鼠治療前后的MMP-9、NF-KB表達。董莉等［20］研究發(fā)現(xiàn)，三味檀香膠囊具有顯著降低冠心病心絞痛患者全血表觀粘度、血漿粘度、血小板聚集率的作用，并能升高HDL-C?？芤阌⒌龋?1］對三味檀香散抗心肌損傷作用及對一氧化氮的影響進行研究發(fā)現(xiàn)，三味檀香散具有改善大鼠血管內(nèi)皮功能及保護心肌細胞的作用，其作用機制與抑制心肌中NOS（尤其是iNOS含量）的產(chǎn)生，并能減少NO過量表達有關(guān)。楊梅等［22］通過研究三味檀香散對異丙腎上腺素所致大鼠心肌缺血的保護作用發(fā)現(xiàn)，三味檀香散可能通過上調(diào)SOD和GSH-Px的表達，從而發(fā)揮清除氧自由基、減少脂質(zhì)過氧化物的生成，并達到抗心肌缺血的效果。由此可見，贊丹-3湯對AMI中血管內(nèi)皮功能具有改善作用。

2.3 贊丹-3湯其單味藥通過改善血管內(nèi)皮功能防治AMI

2.3.1 廣棗

唐麗等［23］通過研究廣棗對大鼠急性心肌缺血保護作用發(fā)現(xiàn)，廣棗乙醇提取物通過上調(diào)ET 值、下調(diào)NO和及NOS含量改善急性心肌梗死大鼠血管內(nèi)皮功能，因而具有保護心肌缺血損傷的作用。郭英等［24］研究發(fā)現(xiàn)，廣棗提取物具有良好的活性氧自由基清除能力并明顯抑制卵磷脂脂質(zhì)過氧化損傷作用。狄建軍等［25］研究發(fā)現(xiàn)，廣棗提取物具有顯著的抗氧化特性，能夠有效清除羥基自由基和超氧陰離子自由基。楊云舒等［26］通過細胞實驗驗證了廣棗黃酮具有清除自由基能力。根據(jù)李大力［27］的研究證實，廣棗總黃酮具有顯著的改善心肌梗死后心肌缺血心臟血流動力學參數(shù)指標的作用。巴根那等［28］通過阿奇霉素誘導構(gòu)建心血管損傷動物模型發(fā)現(xiàn)，廣棗總黃酮具有清除自由基、提高抗氧化酶活性、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等血管內(nèi)皮保護功能。上述研究表明，廣棗具有清除自由基、抑制心肌細胞過氧化損傷、抗心肌缺血缺氧、抑制血小板聚集、下調(diào)血液流變學各項指標的作用及對AMI后血管內(nèi)皮功能的改善作用。

2.3.2 檀香

JAGETIA等［29］在體外試驗中以硝普鈉為一氧化氮（NO）供體，對包含檀香在內(nèi)的17種常用印度藥用植物的植物提取物對NO水平的調(diào)節(jié)作用進行了研究，發(fā)現(xiàn)檀香能夠有效地消除和調(diào)節(jié)因過量產(chǎn)生的NO及其氧化應(yīng)激產(chǎn)物過氧亞硝酸鹽引起的病理狀態(tài)。A M 等［30］研究表明，檀香精油能清除氧化代謝產(chǎn)物——自由基（FR），并激活機體抗氧化防御系統(tǒng)，從而控制體內(nèi)ROS含量。秦明芳等［31］通過檀香茶葉水提醇沉物對蛙、兔心血管系統(tǒng)的研究證實，在不同濃度下，檀香茶葉水提醇沉物能夠增強心肌收縮力，具有顯著收縮主動脈平滑肌功能。MASOOD等［32］研究發(fā)現(xiàn)，檀香水提物具有抑制心肌損傷作用，其機制可能與降低脂質(zhì)過氧化物有關(guān)。SHARMA 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，檀香精油通過抑制環(huán)氧合酶（COX）發(fā)揮抗炎作用。GUO等［34］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，檀香揮發(fā)油能迅速減輕突發(fā)性心絞痛癥狀。綜上所述，檀香具有改善心肌梗死后血管內(nèi)皮功能的作用。

2.3.3 肉豆蔻

袁子民等［35］對肉豆蔻及炮制品醇提取物的抗氧化作用進行研究發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻乙醇提取物有抗氧化特性，能夠有效地清除和抑制羥自由基和氧自由基的生成。KAPOOR等［36］對不同溶劑提取出的肉豆蔻油樹脂的抗氧化活性進行比較研究發(fā)現(xiàn)，乙醇提取出的肉豆蔻油樹脂抗氧化活性最好。張子英等［37］對肉豆蔻揮發(fā)油的大鼠心肌保護作用進行研究發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻揮發(fā)油具有促進心肌組織超氧化物歧化酶（SOD）含量升高、減少丙二醛（MDA）作用，從而有效保護心肌細胞的完整性。UEHARA 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻能夠提升ATP結(jié)合核轉(zhuǎn)運體A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）的表達水平，加快細胞膽甾醇的代謝，減少THP-1源性巨噬細胞的脂質(zhì)堆積，降低THP-1源性巨噬細胞內(nèi)促炎因子的表達水平，從而發(fā)揮抗炎作用。王宏偉等［39］采用網(wǎng)絡(luò)藥理學方法探索蒙藥肉豆蔻治療缺血性心臟病的作用機制發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻化合物成分為萜類、酚類、木脂素類等，這些成分主要通過磷脂酰肌醇3-激酶信號轉(zhuǎn)導、血管新生以及一氧化氮生物合成過程進行正向調(diào)控，從而發(fā)揮其生物活性作用。綜上所述，肉豆蔻對AMI引起的血管內(nèi)皮損傷具有潛在保護作用。

3 結(jié)語

急性心肌梗死是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死。臨床上多有劇烈而持久的胸骨后疼痛，常可危及生命。蒙藥贊丹-3湯是治療冠心病的重要蒙藥方劑。此方劑不僅形式多樣，而且功效顯著，具有除熱邪、驅(qū)散風邪、滋養(yǎng)心臟等多重作用，主治心經(jīng)熱盛、氣血不暢、胸痛胸悶、心跳過速、呼吸短促及心神不定等病癥，特別是對于減輕心前區(qū)疼痛、調(diào)整心律和穩(wěn)定情緒等癥狀尤為有效［40］。筆者就血管內(nèi)皮功能與AMI的關(guān)聯(lián)性，以及贊丹-3味湯如何通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能防治AMI進行了綜述，發(fā)現(xiàn)蒙藥贊丹-3 湯防治AMI 的機制是基于蒙醫(yī)理論多成分、多靶點、多途徑特點調(diào)控血管內(nèi)皮功能而發(fā)揮作用。隨著血管內(nèi)皮功能相關(guān)機制的進一步研究，贊丹-3味湯對血管內(nèi)皮功能的調(diào)控有望為AMI的治療提供新思路和新途徑，為蒙西醫(yī)結(jié)合防治AMI相關(guān)疾病的治療提供更多可能。