劉志楊 周鑫斌 邱原剛 胡敏勇 唐禮江 金紅峰 徐曉明 戴金 毛威

ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）是導(dǎo)致心源性死亡的主要原因，而經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是治療STEMI重要的再灌注治療方法之一，但其所致的再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）傷會(huì)增加心肌梗死面積，進(jìn)而使心肌梗死后心力衰竭發(fā)生率和死亡率升高。腺苷在多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)中被證明，作為一種內(nèi)源性物質(zhì)，與其受體能減輕缺血后IRI，在體內(nèi)多個(gè)環(huán)節(jié)中起到心肌保護(hù)作用，并在臨床上表現(xiàn)為無復(fù)流、主要心血管不良事件（MACE）的減少及微循環(huán)的改善等。但在最佳的臨床適應(yīng)證、使用方式、劑量、持續(xù)時(shí)間以及潛在獲益的確切機(jī)制等方面，腺苷仍有較多爭(zhēng)議。本文對(duì)腺苷作為STEMI患者急診PCI術(shù)輔助治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 STEMI與IRI

STEMI通常由冠狀動(dòng)脈急性閉塞引起，是導(dǎo)致心源性死亡的主要原因［1］。目前PCI是治療STEMI重要方法，其主要目的是恢復(fù)血流，并減少心肌梗死面積。但再灌注開始的幾分鐘內(nèi)，由于細(xì)胞內(nèi)鈣超載、三磷酸腺苷合成不足、氧自由基爆發(fā)及膜磷脂的缺失而產(chǎn)生不可逆的細(xì)胞損害，包括心肌細(xì)胞壞死、凋亡，心肌收縮功能失常，心律失常，微血管損傷或“無復(fù)流”現(xiàn)象和炎癥反應(yīng)，即為IRI［2-3］。大量研究表明STEMI患者更易出現(xiàn)異常灌注情況［4-5］，即使接受了最佳的再灌注治療，但再灌注過程本身可誘發(fā)心肌細(xì)胞死亡，導(dǎo)致最終心肌梗死面積可達(dá)50%，且臨床上有10%的死亡率及25%的心肌梗死后心力衰竭發(fā)生率［6］。因此，除了認(rèn)識(shí)到及時(shí)給予閉塞的冠狀動(dòng)脈再灌注能減少梗死面積、改善左心室功能和臨床結(jié)局，還需意識(shí)到為了恢復(fù)冠狀動(dòng)脈循環(huán)的完全通暢，維持再灌注過程中微循環(huán)的血流對(duì)最大程度減少心肌損傷也具有相當(dāng)?shù)闹匾裕?］。

2 腺苷作為PCI的輔助治療

微血管損傷及無復(fù)流現(xiàn)象等IRI或許可通過增加介入治療的輔助治療減少其發(fā)生率或程度，從而改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。腺苷作為一種內(nèi)源性普遍存在的介質(zhì)，可在缺氧、缺血或由于體力活動(dòng)而引起的ATP消耗后顯著增加，入血后可被內(nèi)皮細(xì)胞快速攝取降解。上個(gè)世紀(jì)90年代，研究者們發(fā)現(xiàn)腺苷對(duì)心肌IRI可能存在保護(hù)作用。而后腺苷的心肌保護(hù)作用被逐漸發(fā)掘，研究者們進(jìn)行了一些大型臨床研究如AMISTAD、AMISTADⅡ等，以及一些相關(guān)研究的Meta分析［8-11］，提示腺苷作為STEMI患者急診介入治療的輔助治療可減少無復(fù)流發(fā)生，減少心肌梗死面積及MACE（包括死亡、非致死性心肌梗死、再發(fā)缺血和心力衰竭等）。但綜合近年來的臨床研究，其在用藥方式、用藥劑量等因素影響下所能帶來的不同臨床結(jié)局方面尚有爭(zhēng)議［11］。

3 腺苷的受體

腺苷的心肌保護(hù)作用主要是通過結(jié)合腺苷受體產(chǎn)生。目前已知的4種腺苷受體為A1、A2A、A2B、A3，在不同細(xì)胞類型上表達(dá)，包括肌細(xì)胞、血管和內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等，調(diào)節(jié)心臟起搏活動(dòng)以及不同的細(xì)胞功能［12］：（1）A1受體在心房中高度表達(dá)，且廣泛分布于竇房結(jié)和房室結(jié)，調(diào)節(jié)心肌起搏。其激活可導(dǎo)致多重代謝效應(yīng)，已有相關(guān)研究證明其在IRI過程有心肌保護(hù)的作用，受體的靶向缺失會(huì)導(dǎo)致心肌保護(hù)作用的喪失［13-14］。（2）A2受體多分布于血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞中，A2A受體多分布于中樞，A2B受體多分布于外周，參與血管舒張、抑制血小板聚集及中性粒細(xì)胞過氧化物產(chǎn)生，可預(yù)防IRI、心肌頓抑、心肌梗死［13］。（3）A3受體因缺少選擇性的激活劑，尚未研究透徹。目前大量研究表明［12-13，15］，通過增加A3A受體的表達(dá)，可以顯著提高心臟對(duì)缺血性損傷的抵抗能力，且A3A受體限制心肌組織的損傷過程，在再灌注期間介導(dǎo)有益的抗炎作用。

4 腺苷的心肌保護(hù)作用

4.1 腺苷可減少IRI 心肌的IRI由JENNINGS等［6］在1960年首次提出，心肌再灌注過程中對(duì)心臟的損傷可引起四種類型的心功能變化。（1）心肌休克被認(rèn)為是由心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起的，是一種可逆性損傷，心肌通常會(huì)在數(shù)天或數(shù)周后自行恢復(fù)［16］。（2）無復(fù)流現(xiàn)象與微血管堵塞明確關(guān)聯(lián)，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者中普遍發(fā)生率達(dá)32%，且在STEMI再灌注患者中更為常見，其與再灌注后左室重構(gòu)異常、充血性心力衰竭、室性心律失常和心室破裂等主要心臟不良事件的發(fā)生具有較高的相關(guān)性［16-19］?；谙佘諏?duì)無復(fù)流現(xiàn)象的有效治療作用，后續(xù)越來越多臨床研究表明，腺苷作為ACS介入治療的輔助治療可有效減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生［18-20］。（3）致死性IRI是指細(xì)胞質(zhì)和線粒體鈣超載、氧化應(yīng)激和細(xì)胞內(nèi)pH值的快速恢復(fù)，導(dǎo)致不可逆的心肌細(xì)胞過度收縮。是心肌細(xì)胞死亡的主要原因，且臨床上可表現(xiàn)為50%的最終心肌梗死面積［16］。目前尚無有效的治療方法來減少STEMI患者在接受血運(yùn)重建術(shù)或心臟術(shù)后的致死性心肌IRI，但近年來較多臨床研究表明，腺苷作為PCI輔助治療可能使心肌梗死面積減少［8-9，20］。（4）腺苷在改善灌注性心律失常方面未見報(bào)道，但使用腺苷可導(dǎo)致部分可耐受的心律失常發(fā)生［16，20］。

4.2 腺苷介導(dǎo)和觸發(fā)缺血預(yù)適應(yīng)（IPC）及缺血后適應(yīng)（IPost） 1986年美國學(xué)者M(jìn)urry等通過犬冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎心肌梗死模型發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過阻斷和再灌注訓(xùn)練的模型中，最終心肌梗死面積可減少＞75%，并將這一現(xiàn)象稱為IPC［16，19］。腺苷作為IPC的觸發(fā)因子之一，可激活腺苷受體誘導(dǎo)心臟保護(hù)作用，其中腺苷A1受體介導(dǎo)的心肌保護(hù)機(jī)制已被闡明，其通過PKC信號(hào)級(jí)聯(lián)激活心肌細(xì)胞的線粒體KATP通道產(chǎn)生心肌預(yù)適應(yīng)［19，21］。

2003 年，ZHAO等發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)重建后的幾分鐘內(nèi)通過幾次短暫的阻塞、再灌注，可以減少急性心肌梗死對(duì)心臟的影響，這種現(xiàn)象被稱為IPost。與IPC一樣，研究者們已經(jīng)證明了腺苷在IPost誘導(dǎo)的心臟保護(hù)中的關(guān)鍵作用，包括：①激活PKC信號(hào)級(jí)聯(lián)、A2受體和心肌中RISK及JAK/STAT信號(hào)通路；②激活線粒體KATP通道調(diào)節(jié)收縮功能和減少炎癥細(xì)胞因子的形成產(chǎn)生保護(hù)作用［16，21］。

4.3 腺苷的其他心肌保護(hù)作用 一方面，腺苷能減少心肌細(xì)胞凋亡。研究者們發(fā)現(xiàn)腺苷可在再灌注過程中作用于A2A受體抑制抗凋亡Bcl-2蛋白和促進(jìn)促凋亡Bax蛋白的表達(dá)并減少中性粒細(xì)胞聚集，從而減少心肌細(xì)胞的凋亡［22］。另一方面，腺苷可能對(duì)心力衰竭患者有益。腺苷能減少去甲腎上腺素的釋放、內(nèi)皮素的產(chǎn)生并削弱腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，從而改善心室重構(gòu)。同時(shí)有研究證明腺苷參與心力衰竭的病理生理過程，心力衰竭患者的腺苷代謝發(fā)生了變化，腺苷水平的增加有助于減輕心力衰竭的嚴(yán)重程度［19］。

5 腺苷作為STEMI介入治療中的輔助治療

在國內(nèi)外多項(xiàng)有關(guān)STEMI患者介入治療的研究及薈萃分析［18-20，23］中，可發(fā)現(xiàn)通過冠狀動(dòng)脈/靜脈給予腺苷作為再灌注輔助治療可改善臨床結(jié)局。

5.1 冠狀動(dòng)脈內(nèi)使用腺苷 臨床上冠狀動(dòng)脈內(nèi)使用腺苷作為介入治療的輔助治療可能受到各種因素影響，如不同的用藥方式、用藥濃度及劑量等，導(dǎo)致不同的臨床結(jié)果及結(jié)局。MARZILLI等［23］對(duì)54例STEMI患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，在再灌注發(fā)生前冠狀動(dòng)脈使用腺苷4 mg，發(fā)現(xiàn)腺苷組可顯著降低無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生（P=0.02），且觀察到腺苷組住院期間MACE發(fā)生的頻率顯著降低。NICCOLI等［24-25］進(jìn)行一項(xiàng)REOPENAMI試驗(yàn)并對(duì)240例患者一年的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。腺苷組在再灌注發(fā)生前冠狀動(dòng)脈內(nèi)快速給藥120 μg，然后以2 mg加入0.9%氯化鈉溶液33 mL，緩慢給藥2 min。與硝普鈉組及對(duì)照組對(duì)比，腺苷組可顯著降低STR（P=0.009），且1年后復(fù)查心超提示腺苷治療的患者左心室重構(gòu)發(fā)生的頻率較低（P=0.006），同時(shí)1年中的MACE率也顯著降低（P＜0.01）。GARCIA-DORADO等［26］納入201例STEMI患者，其中腺苷組101例，在再灌注發(fā)生前冠狀動(dòng)脈內(nèi)使用腺苷4.5 mg/10 mL，結(jié)果表明在STEMI發(fā)生早期，PCI前冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予腺苷，或許能限制梗死面積（P=0.031），并一定程度上改善PCI治療后幾個(gè)月內(nèi)左心室功能的恢復(fù)。也有研究者未能得到陽性結(jié)果，一項(xiàng)納入448例STEMI患者，隨機(jī)在血栓抽吸或支架植入后推注2次腺苷120μg稀釋于0.9%氯化鈉溶液20 mL，結(jié)果并未提示給予冠狀動(dòng)脈內(nèi)腺苷能改善心肌灌注和臨床結(jié)局［11］。

在安全性方面，以上各項(xiàng)研究中腺苷表現(xiàn)良好，主要不良反應(yīng)為可耐受的一過性低血壓及心傳導(dǎo)阻滯。在最新的相關(guān)研究中，KHAN等［18］將冠狀動(dòng)脈使用腺苷作為對(duì)照來評(píng)估腎上腺素改善無復(fù)流現(xiàn)象的有效性及安全性。

5.2 靜脈內(nèi)使用腺苷 既往研究認(rèn)為腺苷的積極作用僅限于那些通過冠狀動(dòng)脈途徑給予腺苷的STEMI患者，而靜脈使用腺苷未發(fā)現(xiàn)積極作用。越來越多新的研究證明［18，20］，靜脈使用腺苷也能在心肌保護(hù)方面受益。國外以AMISTAD、AMISTADⅡ［8-9］這類大型研究為代表，對(duì)比0.9%氯化鈉溶液、低劑量腺苷50 μg/（kg·min）、高劑量腺苷70 μg/（kg·min）的靜脈用藥患者，使用SPECT測(cè)算心肌梗死面積，其研究結(jié)果均表明腺苷組能明顯減小患者心肌梗死面積（33%，P=0.03和27%，P=0.023），且有減少主要終點(diǎn)事件的趨勢(shì)（6個(gè)月內(nèi)的死亡，再梗死和因心功能不全導(dǎo)致的再住院）。國內(nèi)ZHANG等［20］通過對(duì)比0.9%氯化鈉溶液、低劑量腺苷50 μg/（kg·min）、高劑量腺苷70 μg/（kg·min）三組靜脈用藥患者，發(fā)現(xiàn)靜脈注射腺苷可顯著減少無回流的發(fā)生從而改善左心室功能（P=0.007），且與低劑量相比，高劑量靜脈腺苷具有限制梗死面積的潛力（P=0.038）。這些研究較之前的靜脈腺苷研究增加了靜脈腺苷的用量及使用時(shí)間，但最長的隨訪時(shí)間仍不超過6個(gè)月，較長時(shí)間內(nèi)臨床結(jié)果的差異仍不能確定。

6 小結(jié)與展望

目前的研究對(duì)于腺苷作為STEMI患者再灌注治療的輔助治療提供的心肌保護(hù)作用較為肯定，部分研究缺乏陽性結(jié)果可能是因這些研究使用的腺苷劑量、濃度較低，或納入癥狀發(fā)生12 h后的STEMI患者，或在冠狀動(dòng)脈開通后用藥，此時(shí)IRI已經(jīng)發(fā)生?？梢妼?duì)于腺苷作為STEMI患者PCI輔助治療仍有較多爭(zhēng)議，如最佳的臨床適應(yīng)證、使用方式、劑量、持續(xù)時(shí)間，以及潛在獲益的確切機(jī)制。目前此類研究多針對(duì)歐美人群，針對(duì)中國人群的此類研究仍處于數(shù)量少、規(guī)模小、缺少長期跟進(jìn)隨訪等。以上這些問題仍需要實(shí)施大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)并逐步驗(yàn)證。未來或許有望在此基礎(chǔ)上推動(dòng)PCI輔助治療的新方法及藥物，為心肌保護(hù)提供更多可研究的方向。