周一 梁賓勇 肖震宇

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國最常見的惡性腫瘤之一,位居我國惡性腫瘤發(fā)病率第四位,死亡率第二位[1]。盡管早期診斷和治療技術(shù)有所進(jìn)步,但由于疾病進(jìn)展的隱匿性,許多病人在確診時已處于晚期。傳統(tǒng)治療方法,如靶向治療和系統(tǒng)化療,對晚期HCC病人的生存改善作用有限[2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的出現(xiàn)為晚期HCC病人治療策略帶來重大改變。本文對免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或者與其他治療方法(如靶向療法、免疫治療、局部治療)聯(lián)合使用治療晚期HCC的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、ICIs藥物

近年來,以ICIs為代表的免疫治療為晚期HCC病人帶來了新的希望,腫瘤細(xì)胞通過激活免疫檢查點(diǎn)蛋白的配體,干擾腫瘤抗原的正確呈遞,通過形成抑制免疫反應(yīng)的腫瘤微環(huán)境來促進(jìn)免疫逃逸,而ICIs能夠阻斷這些免疫檢查點(diǎn)蛋白與其配體的相互作用,阻止T細(xì)胞功能失活,從而增強(qiáng)針對腫瘤的免疫攻擊[3-4]。腫瘤治療研究中常見的免疫檢查點(diǎn)包括程序性死亡(蛋白)-1(programmed death-1,PD-1)抗體、程序性死亡(蛋白)配體-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抗體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte associatedantigen-4,CTLA-4)抗體、T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子3(T-cell immunoglobulin and mucin domain-3,TIM-3)和淋巴細(xì)胞活化基因3蛋白(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)等。目前,PD-1抗體主要包括納武利尤單克隆抗體(簡稱單抗,Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、派安普利單抗(Penpulimab);PD-L1抗體主要包括度伐利尤單抗(Durvalumab)、阿替利珠單抗(Atezolizumab)、恩沃利單抗(Envafolimab);CTLA-4抗體主要包括伊匹木單抗(Ipilimumab)和替西木單抗(Tremelimumab);LAG-3抗體主要包括瑞拉利單抗(Relatlimab)和eftillagimod alpha(IMP21);TIGHT抗體主要包括替瑞利尤單抗(Tiragolumab)、歐司珀利單抗(Ociperlimab)、AB-154(Domvanalimab);TIM-3抗體主要包括TSR-022(Cobolimab)、MBG453(Sabatolimab)和LY3321367。

二、ICIs單藥治療方案

PD-1/PD-L1抑制劑單藥的治療方案在晚期HCC治療中顯示出一定的療效。CheckMate 040研究表明,Nivolumab作為晚期HCC的二線治療方案,其客觀緩解率(ORR)為15%,疾病控制率(DCR)為58%,中位生存期(mOS)為15個月,且具有良好的安全性和耐受性[5]。然而,隨后的CheckMate 459Ⅲ期臨床試驗(yàn)并未達(dá)到預(yù)期療效。

另一方面,Pembrolizumab在Keynote-224和Keynote-240試驗(yàn)中表現(xiàn)出一定的療效,ORR分別為17%和18.3%,mOS分別為12.9個月和13.9個月[6]。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究中,Durvalumab治療不可切除HCC病人的ORR為10.6%,mOS為13.6個月[7]。

基于RATIONALE 208研究,Tislelizumab在作為晚期HCC的二線治療方案中,ORR為13%,DCR為53%,而mOS為13.8個月[8]。隨后的RATIONALE-301研究中,Tislelizumab作為一線治療在不可切除的HCC病人中,在OS上與索拉非尼相比非劣效(15.9個月 vs 14.1個月),且具有更高的ORR(14.3% vs 5.4%)和更長的緩解持續(xù)時間(36.1個月 vs 11.0個月)[9]。根據(jù)這一研究結(jié)果,Tislelizumab單藥用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC病人的一線治療被國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。在其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑方面,Tremelimumab在Ⅱ期試驗(yàn)中治療HCV相關(guān)晚期HCC病人的ORR為17.6%,無進(jìn)展生存期(PFS)為6.48個月[10]。目前,TIM-3抑制劑、LAG-3抑制劑在HCC治療中的應(yīng)用正在探索之中,Cobolimab,Sabatolimab和LY3321367正在進(jìn)行晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn),初步顯示出良好的安全性和療效,其中一項(xiàng)Ⅰa/b期研究中,LTY3321367治療晚期HCC病人的DCR為56.3%,mPFS為2.6個月[11]。

三、ICIs聯(lián)合靶向藥物治療

目前,靶向藥物大體可分為兩大類:大分子單抗類和酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs),前者主要包括貝伐珠單抗(Bevacizumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)。而后者主要包括索拉非尼(Sorafenib)、侖伐替尼(Lenvatinib)、多納非尼(Donafenib)、阿帕替尼(Apatinib)和卡博替尼(Cabozantinib)。ICIs通過阻斷PD-1/PD-L1等信號通路,激活T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng),而靶向藥物則能改變腫瘤微環(huán)境,增強(qiáng)ICIs的療效,從而實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用,有效抑制腫瘤生長[12]。將靶向藥物與ICIs聯(lián)合使用,已成為晚期HCC聯(lián)合治療策略研究的熱點(diǎn)。全球Ⅲ期臨床研究IMbrave150中,研究者將Atezolizumab聯(lián)合Bevacizumab(簡稱“T+A”方案)與Sorafenib相比,其結(jié)果顯示,T+A方案的PFS為6.8個月,1年生存率為67.2%,ORR為30%,死亡風(fēng)險較Sorafenib組降低42%[13]。根據(jù)此結(jié)果,FDA批準(zhǔn)“T+A”方案作為不可切除HCC的一線治療方案。更多的ICIs與分子靶向藥物治療組合的臨床研究結(jié)果也顯示出這種聯(lián)合治療的優(yōu)勢。Ⅰb期臨床研究探討了Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab在中晚期HCC治療中的應(yīng)用,顯示出良好的安全性和有效性,其mOS達(dá)到22個月,mPFS為9.3個月[14]。LEAP-002研究進(jìn)一步比較了Lenvatinib聯(lián)合Pembrolizumab(“可樂”組合)與單獨(dú)使用Lenvatinib的效果,雖然統(tǒng)計學(xué)上未達(dá)到顯著差異,但顯示出一定的生存期延長,在亞洲人群中,ORR和OS均高于對照組(28.1% vs 18.9%,26.3個月vs 22.4個月)[15]。RESCUE研究基于Camrelizumab聯(lián)合Apatinib(“雙艾”組合)與Sorafenib的比較,其一線治療和二線治療的ORR分別為34.3%和22.5%,mPFS分別為為5.7個月和5.5個月,展示了“雙艾”組合在延長OS和PFS方面的顯著效果,成為目前獲得最長生存期的Ⅲ期臨床研究之一[16]。而在ORIENT32研究中,Sintilimab聯(lián)合Bevacizumab(“雙達(dá)”方案)與Sorafenib相比,ORR達(dá)到了26.7%,mOS與mPFS均優(yōu)于Sorafenib對照組(mOS:未達(dá)到 vs 10.4個月;mPFS:4.6個月vs 2.8個月),被批準(zhǔn)為中國不可切除HCC的一線治療方案[17]。這些研究結(jié)果強(qiáng)烈表明,聯(lián)合使用不同機(jī)制的靶向藥物和免疫藥物,可能會為晚期HCC病人提供更加有效的治療選擇。

四、兩種ICIs聯(lián)合治療

兩種ICIs的聯(lián)合應(yīng)用也已成為HCC治療的新策略中一個重要的研究方向。這種聯(lián)合療法主要同時針對兩個關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn),如PD-1/PD-L1聯(lián)合抗CTLA-4,PD-1/PD-L1聯(lián)合TIGIT,PD-1/PD-L1聯(lián)合TIM-3等。在CheckMate-040試驗(yàn)中,研究者對Nivolumab與Ipilimumab的不同劑量組合在Sorafenib經(jīng)治病人中進(jìn)行了評估,結(jié)果顯示,Nivolumab 3 mg/kg與Ipilimumab 1 mg/kg的組合,其ORR為29.0%,mOS為12.7個月[18]。Ⅲ期HIMALAYA試驗(yàn)表明,與Sorafenib相比,Durvalumab和Tremelimumab的組合顯著改善了晚期不可切除HCC病人的總生存期,接受聯(lián)合免疫治療的病人死亡風(fēng)險比接受Sorafenib治療的病人低22%。 此外,聯(lián)合治療的ORR為20.1%,而接受Sorafenib治療的病人為5.1%[19]。目前,多項(xiàng)針對PD-1/PD-L1聯(lián)合TIGIT、PD-1/PD-L1聯(lián)合TIM-3和PD-1/PD-L1聯(lián)合LAG-3治療策略的臨床研究正在進(jìn)行,例如Atezolizumab+Bevacizumab聯(lián)合Tiragolumab(NCT05904886)、Tislelizumab+Bevacizumab聯(lián)合Ociperlimab(NCT04948697)、Relatlimab聯(lián)合nivolumab(NCT04567615)等,這些新的聯(lián)合治療策略有望成為晚期HCC的新興治療方向,特別是在克服藥物耐藥性方面和提高免疫反應(yīng)方面顯示出巨大潛力。

五、ICIs聯(lián)合局部治療

局部治療如放療、經(jīng)動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、肝動脈持續(xù)灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)、射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)等治療方法與ICIs聯(lián)合,被認(rèn)為是晚期HCC綜合治療策略中的一種有效方法。這種聯(lián)合治療策略在臨床研究中已顯示出對那些單獨(dú)使用ICIs治療效果不佳的HCC病人具有改善治療反應(yīng)的潛力,尤其是放療通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡,改變腫瘤微環(huán)境,促進(jìn)免疫細(xì)胞的浸潤和功能,減少腫瘤的免疫逃逸[20]。此外,TACE和HAIC通過阻斷腫瘤的血供并直接向腫瘤注入化療藥物,實(shí)現(xiàn)對腫瘤的直接治療[21-22]。消融療法如RFA、冷凍消融和微波消融則通過物理手段直接破壞腫瘤細(xì)胞,同時促使免疫系統(tǒng)識別并攻擊腫瘤[23-24]。這種ICIs與局部治療的聯(lián)合治療策略,通過直接減輕腫瘤負(fù)荷與激活系統(tǒng)性免疫反應(yīng)的協(xié)同作用,提高了治療效果,為晚期HCC病人提供了改善治療反應(yīng)和提高長期生存率的新希望。

1.ICIs聯(lián)合放療:一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究了90Y-放射性微球療法聯(lián)合Nivolumab治療晚期肝細(xì)胞癌病人的效果,在36例接受治療的病人中,有1例完全緩解,10例部分緩解,ORR為30.6%[25]。在另一項(xiàng)立體定向放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)聯(lián)合Camrelizumab應(yīng)用于不可切除HCC病人的單臂研究中,聯(lián)合治療的mPFS為5.8個月,mOS為14.2個月,6個月、9個月和12個月的總生存率分別為85.7%、76.2%和59.9%[26]。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了放療聯(lián)合ICIs在晚期HCC治療中的潛力,特別是在提高生存率和控制疾病進(jìn)展方面。目前,一些Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)正在探索不同ICIs聯(lián)合放療治療晚期HCC的療效,如Sintilimab聯(lián)合SBRT (NCT04167293)、Pembrolizumab聯(lián)合SBRT(NCT03316872)等。

2.ICIs聯(lián)合TACE治療:在一項(xiàng)多中心回顧性研究中,與TACE聯(lián)合Donafenib相比,TACE聯(lián)合Donafenib+PD-1抑制劑顯著改善了晚期HCC病人的mPFS、mOS和ORR(mPFS:10.6個月 vs 7.9個月;mOS:18.1個月 vs 13.2個月,ORR:50.6% vs 41.4%)[27]。CHANCE001研究評估了TACE聯(lián)合PD-(L)1抑制劑+靶向藥物治療晚期HCC的效果,聯(lián)合治療組在mPFS、mOS、ORR上均優(yōu)于單純TACE組(mPFS:9.5個月vs8.0個月,mOS:19.2個月vs15.7個月,ORR:60.1% vs 32.0%)[28]。目前,一些Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)正在進(jìn)一步探索ICIs聯(lián)合TACE治療晚期HCC的療效,例如Mivolumab聯(lián)合TACE(TACE-3研究,NCT04268888),Lenvatinib+Pembrolizumab對比安慰劑聯(lián)合TACE(LEAP-012研究,NCT04246177),Nivolumab+Ipilimumab聯(lián)合TACE(CheckMate-74W研究,NCT04340193),Durvalumab+Bevacizumab聯(lián)合TACE(EMERALD-1研究,NCT03778957)以及Tremelimumab+Durvalumab聯(lián)合TACE(EMERALD-3研究,NCT05301842),其中EMERAL-1初步研究結(jié)果顯示,與TACE單獨(dú)治療相比,Durvalumab聯(lián)合TACE+Bevacizumab在主要終點(diǎn)PFS方面具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善。這些研究將可能開啟TACE聯(lián)合免疫治療的新篇章。

3.ICIs 聯(lián)合 HAIC治療:一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展表明,Camrelizumab和Apatinib聯(lián)合HAIC在晚期HCC病人中顯示出顯著的療效,其ORR為77.1%,DCR為97.1%,mPFS為10.38個月[29]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT04945720)中,Durvalumab聯(lián)合HAIC治療伴有重度門靜脈瘤栓(Vp3/4)的HCC病人,其ORR為47.4%,中位緩解時間為1.3個月,中位緩解持續(xù)時間為5.4個月[30]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT05532319)中,研究者評估了HAIC序貫TAE聯(lián)合Lenvatinib+ Tislelizumab治療不可切除HCC病人的安全性和療效,結(jié)果顯示,6個月的PFS為83.6%,聯(lián)合治療1周期后ORR為31.9%,2周期后ORR為35.1%。

4.ICIs聯(lián)合消融治療:在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,研究者評估了Tremelimumab聯(lián)合RFA或先TACE后RFA治療晚期HCC病人的效果,約26%的HCC病人獲得部分緩解,6個月和12個月的PFS分別為57.1%和33.1%,OS為12.3個月。同時,研究者還觀察到這種聯(lián)合療法可誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞的顯著增加[31]。目前,一些Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03867084、NCT03383458、NCT03847428、NCT04102098)正在進(jìn)一步探索ICIs聯(lián)合局部消融治療晚期HCC的安全性和療效。

展望

ICIs單藥治療晚期肝癌雖有一定效果,但聯(lián)合其他治療卻能帶來更好的療效,隨著對腫瘤微環(huán)境和免疫逃逸機(jī)制的深入理解,新一代ICIs,如針對LAG-3、TIM-3、TIGIT的抑制劑,正成為HCC治療的熱點(diǎn)。這些新型ICIs可能為更廣泛的病人群體,尤其是對傳統(tǒng)ICIs治療反應(yīng)不佳的病人,提供治療效益。未來研究仍需進(jìn)一步探索腫瘤生物學(xué)和免疫逃逸機(jī)制,發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物,并通過大樣本臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證新療法的安全性和療效,以找到最優(yōu)化的聯(lián)合治療策略。這將為晚期HCC病人帶來更有效和安全的治療選擇,提升病人的生存率和生活質(zhì)量。