聶希霖

武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司

李茜

武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司

宋弘

國(guó)藥奇貝德(上海)工程技術(shù)有限公司

王衛(wèi)*

武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司

隧道烘箱是藥品包裝容器干燥滅菌的主要設(shè)備[1]，也是藥品無(wú)菌保障的重要環(huán)節(jié)，特別是對(duì)于疫苗、血液制品等非最終滅菌的生物制劑而言尤為重要。隧道烘箱承擔(dān)著烘干和干熱滅菌的功能，最大限度地控制可見(jiàn)異物和不溶性微粒的帶入[2]。

熱風(fēng)循環(huán)隧道烘箱常用于生物制品的生產(chǎn)，主要由預(yù)熱段、加熱滅菌段、冷卻段組成。需要加熱的西林瓶由網(wǎng)狀傳送帶承載依次穿越預(yù)熱段、加熱滅菌段和冷卻段。其中，加熱滅菌段采用層流熱風(fēng)滅菌的方式，將潔凈空氣加熱至高溫后，對(duì)西林瓶進(jìn)行滅菌和去除熱原處理，同時(shí)使滅菌后的西林瓶處于層流保護(hù)之中。處理后的西林瓶?jī)?nèi)細(xì)菌內(nèi)毒素含量應(yīng)降低至少3 個(gè)對(duì)數(shù)單位[3-4]。

1 隧道烘箱確認(rèn)項(xiàng)目概述

為了持續(xù)生產(chǎn)出安全、有效、質(zhì)量一致的產(chǎn)品，藥品生產(chǎn)設(shè)備需要經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)，以保證其參數(shù)的穩(wěn)定性和可靠性。其中，設(shè)計(jì)確認(rèn)是為了確保設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和要求；安裝確認(rèn)是為了確保設(shè)備的安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；運(yùn)行確認(rèn)是為了確保設(shè)備的各組件和設(shè)備整體在實(shí)際運(yùn)行中各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)的可靠性；性能確認(rèn)是各項(xiàng)確認(rèn)中最關(guān)鍵的，是為了確保設(shè)備在模擬正常生產(chǎn)的狀態(tài)下，能夠滿足企業(yè)工藝要求，并具備適用性和穩(wěn)定性。對(duì)于疫苗生產(chǎn)企業(yè)而言，隧道烘箱確認(rèn)的關(guān)鍵項(xiàng)目為空載熱分布、滿載熱分布、滿載熱穿透、生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)、細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)、烘箱內(nèi)部懸浮粒子、網(wǎng)帶運(yùn)行速度、冷卻段出口西林瓶溫度等。

在隧道烘箱性能確認(rèn)過(guò)程中，空載熱分布和滿載熱分布測(cè)試是為了考察滅菌腔體內(nèi)不同位置的溫度偏差，確定可能存在的冷點(diǎn)。滿載熱穿透試驗(yàn)是在滿載熱分布測(cè)試的基礎(chǔ)上，確定裝載中的最冷點(diǎn)，并通過(guò)溫度探頭記錄的溫度和保持時(shí)間，確認(rèn)該點(diǎn)位在滅菌設(shè)定時(shí)間內(nèi)能夠保證的滅菌效果。細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)是在滿載條件下進(jìn)行，將細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)放置在經(jīng)熱穿透試驗(yàn)驗(yàn)證出的最冷點(diǎn)，按照日常生產(chǎn)時(shí)設(shè)定的條件運(yùn)行隧道烘箱，考察設(shè)備干熱滅菌過(guò)程是否達(dá)到去除熱原的效果。驗(yàn)證用細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)一般為大腸埃希菌內(nèi)毒素指示劑，含量不低于103單位，細(xì)菌內(nèi)毒素含量應(yīng)降低至少3 個(gè)對(duì)數(shù)單位。由于隧道烘箱出瓶口直接面向灌裝線，烘箱內(nèi)部加熱滅菌段和冷卻段的潔凈度要求為A級(jí)，需滿足相應(yīng)的懸浮粒子要求。網(wǎng)帶運(yùn)行速度的驗(yàn)證是為了考察西林瓶在加熱滅菌段、冷卻段的停留時(shí)間，保證其能夠得到充分的加熱和冷卻，降低微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。冷卻段出口西林瓶溫度應(yīng)降至50℃以下，確保藥液在灌入西林瓶時(shí)不會(huì)出現(xiàn)爆瓶的情況。

2 現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題分析及改進(jìn)對(duì)策

2.1 世界衛(wèi)生組織現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題

2.1.1 隧道烘箱內(nèi)壓差不滿足要求

被檢查企業(yè)隧道烘箱內(nèi)壓差缺陷具體表現(xiàn)為：運(yùn)行中的隧道烘箱冷卻段的壓差目標(biāo)僅高于其所處的10 萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)（D 級(jí)潔凈區(qū)）房間5 帕斯卡（Pa），而《世界衛(wèi)生組織無(wú)菌藥品良好生產(chǎn)規(guī)范》（WHO Good Manufacturing Practices for Sterile Pharmaceutical Products）中 對(duì)于不同級(jí)別的清潔區(qū)通常預(yù)期的壓差為10～15Pa[5]。

2.1.1.1 問(wèn)題分析

世界衛(wèi)生組織已參照歐盟《人用和獸用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》（Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use）附錄1《無(wú)菌藥品生產(chǎn)》（Manufacture ofSterile Medicinal Products）（以下簡(jiǎn)稱歐盟GMP 附 錄1）修訂了《世界衛(wèi)生組織無(wú)菌藥品良好生產(chǎn)規(guī)范》（WHO Good Manufacturing Practices for Sterile Pharmaceutical Products）。其規(guī)定：不同潔凈度等級(jí)的相鄰房間的氣壓差應(yīng)至少為10Pa（指導(dǎo)值）。在制藥企業(yè)生產(chǎn)車間，一般會(huì)在高等級(jí)潔凈區(qū)和低等級(jí)潔凈區(qū)之間設(shè)置并保持正向壓差[5-7]，使高等級(jí)潔凈區(qū)的空氣只能向外流動(dòng)，防止外部空氣對(duì)潔凈區(qū)的污染。普遍認(rèn)為，10Pa 的壓差可以保證潔凈區(qū)內(nèi)空氣的潔凈。因此，在世界衛(wèi)生組織現(xiàn)場(chǎng)檢查中，檢查員認(rèn)為該企業(yè)現(xiàn)有的5Pa 的壓差無(wú)法保證隧道烘箱冷卻段內(nèi)的西林瓶不受外界環(huán)境污染。

2.1.1.2 改進(jìn)對(duì)策

若企業(yè)隧道烘箱冷卻段中放置了剛剛經(jīng)過(guò)清洗和滅菌除熱原的西林瓶，瓶口均朝上且未加塞。如果D 級(jí)潔凈區(qū)的空氣漏入冷卻段，則可能污染西林瓶，使最終產(chǎn)品存在較大風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)該問(wèn)題，應(yīng)從以下幾方面著手整改。首先，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估壓差為5Pa時(shí)生產(chǎn)的產(chǎn)品是否存在污染風(fēng)險(xiǎn)，可以通過(guò)對(duì)樣品可見(jiàn)異物、不溶性微粒和無(wú)菌檢驗(yàn)等檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，證明產(chǎn)品的安全性。其次，通過(guò)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的培養(yǎng)結(jié)果，判斷該壓差條件下的無(wú)菌保障風(fēng)險(xiǎn)。最后，聯(lián)系隧道烘箱生產(chǎn)廠家和企業(yè)工程技術(shù)部門，對(duì)隧道烘箱各個(gè)部分壓差進(jìn)行統(tǒng)一調(diào)校，以滿足相關(guān)法規(guī)要求。

2.1.2 隧道烘箱細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)存在不足

被檢查企業(yè)隧道烘箱細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)的缺陷具體表現(xiàn)為：與在隧道烘箱中處理的西林瓶相比，使用細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)安瓿瓶時(shí)沒(méi)有被證明具有最壞情況下的加熱特性。

2.1.2.1 問(wèn)題分析

細(xì)菌內(nèi)毒素是廣泛存在于革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁中的致熱原，在細(xì)菌死亡或分解時(shí)會(huì)大量釋放，其主要化學(xué)成分為脂多糖。脂多糖由特異性多糖、非特異性核心多糖和脂質(zhì)A 三部分構(gòu)成，具有極強(qiáng)的耐熱性[8]。注射劑中如果含有細(xì)菌內(nèi)毒素，可能導(dǎo)致患者發(fā)燒甚至死亡[9]。干熱滅菌可以有效去除玻璃和金屬制品中殘留的細(xì)菌內(nèi)毒素，滅菌溫度越高，去除效率就越高。根據(jù)對(duì)相關(guān)企業(yè)藥品生產(chǎn)過(guò)程中干熱滅菌參數(shù)的統(tǒng)計(jì)，加熱滅菌段溫度一般不低于350 ℃，滅菌時(shí)間不少于6min。歐盟GMP 附錄1[10]規(guī)定，在隧道烘箱確認(rèn)過(guò)程中應(yīng)使用添加了細(xì)菌內(nèi)毒素的容器，容器應(yīng)能代表正常生產(chǎn)的材料。當(dāng)企業(yè)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)將細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)置于與生產(chǎn)制劑相同的包裝材料中，這樣才能真實(shí)反映實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的滅菌水平。在現(xiàn)場(chǎng)檢查中，該企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)所用的包裝材料為西林瓶，而細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)被放置在安瓿瓶中。安瓿瓶的內(nèi)徑大小和玻璃厚度與西林瓶相比均存在差異，可能導(dǎo)致驗(yàn)證結(jié)果與實(shí)際情況有差異。

2.1.2.2 改進(jìn)對(duì)策

針對(duì)上述問(wèn)題，建議要求細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)生產(chǎn)廠家依據(jù)不同企業(yè)的包材使用情況，個(gè)性化生產(chǎn)不同包裝規(guī)格的細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。如果定制個(gè)性化細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)到貨周期較長(zhǎng)，也可以將現(xiàn)有的細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分裝至企業(yè)生產(chǎn)所用的西林瓶中（注意避免對(duì)實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境與物流的污染）。分裝時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注西林瓶的清洗及滅菌處理，盡量將空瓶中的細(xì)菌內(nèi)毒素本底水平降至最低。此外，細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分裝應(yīng)在生物安全柜或者同等級(jí)別的環(huán)境中進(jìn)行，應(yīng)對(duì)分裝完畢的細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)隨機(jī)抽樣進(jìn)行效價(jià)測(cè)定，確定標(biāo)示值。

2.1.3 隧道烘箱內(nèi)環(huán)境監(jiān)測(cè)工作存在不足

被檢查企業(yè)隧道烘箱內(nèi)環(huán)境監(jiān)測(cè)工作的缺陷具體表現(xiàn)為：除了隧道烘箱確認(rèn)期間，在隧道烘箱潔凈度為A 級(jí)的冷卻段沒(méi)有對(duì)浮游菌和懸浮粒子等進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)。

2.1.3.1 問(wèn)題分析

生產(chǎn)環(huán)境是保證藥品安全性的關(guān)鍵因素。外界環(huán)境中浮游菌和懸浮粒子等的種類和數(shù)量會(huì)隨著季節(jié)和氣候的變化而變化，因此為了確保藥品生產(chǎn)過(guò)程中的無(wú)菌保障，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控是非常必要的。根據(jù)《世界衛(wèi)生組織無(wú)菌藥品良好生產(chǎn)規(guī)范》（WHO Good Manufacturing Practices for Sterile Pharmaceutical Products）規(guī)定，對(duì)于A 級(jí)潔凈區(qū)，懸浮粒子監(jiān)測(cè)應(yīng)在關(guān)鍵工序的整個(gè)過(guò)程進(jìn)行，包括設(shè)備組裝過(guò)程[5]。企業(yè)在進(jìn)行隧道烘箱確認(rèn)時(shí)不可能涵蓋日常生產(chǎn)中的所有可能性，如不同的批量、不同的包裝材料規(guī)格等，因此相關(guān)數(shù)據(jù)無(wú)法完全反映實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的無(wú)菌保障風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.3.2 改進(jìn)對(duì)策

為了更好地控制生產(chǎn)過(guò)程中的無(wú)菌保障風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)隧道烘箱A 級(jí)潔凈區(qū)的日常環(huán)境監(jiān)測(cè)，包括懸浮粒子、浮游菌、沉降菌等。例如，可以參照GB 50457—2019《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)》附錄B 中的要求，在日常狀態(tài)下，對(duì)隧道烘箱A 級(jí)潔凈區(qū)每月進(jìn)行1 次懸浮粒子監(jiān)測(cè)，每周進(jìn)行1 次浮游菌監(jiān)測(cè)，對(duì)沉降菌的監(jiān)測(cè)隨生產(chǎn)班次進(jìn)行，并將上述監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧，找出可能的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，在下一次隧道烘箱確認(rèn)過(guò)程中重點(diǎn)考察。此外，在制定隧道烘箱確認(rèn)方案時(shí)，企業(yè)還應(yīng)考慮到生產(chǎn)中的實(shí)際情況，進(jìn)行更全面的驗(yàn)證和考察[11]。

2.2 我國(guó)監(jiān)管部門現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題

2.2.1 隧道烘箱細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)存在不足

部分企業(yè)的隧道烘箱細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)中，操作人員在一般生產(chǎn)區(qū)用研缽將裝有細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)品的安瓿瓶砸碎，經(jīng)研磨放入西林瓶中，再用錫箔紙進(jìn)行封口，放于白色塑料盒中轉(zhuǎn)移至洗瓶間（D 級(jí)潔凈區(qū)）的隧道烘箱中進(jìn)行試驗(yàn)。企業(yè)未對(duì)該試驗(yàn)方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以證明此種方式的可操作性。

2.2.1.1 問(wèn)題分析

檢查員在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)認(rèn)為該企業(yè)存在如下問(wèn)題：一是操作人員在一般生產(chǎn)區(qū)對(duì)包裝細(xì)胞內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的安瓿瓶進(jìn)行碎瓶操作時(shí)，可能會(huì)引入新的污染，且研磨過(guò)程也會(huì)對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)造成一定的損失，導(dǎo)致最終無(wú)法計(jì)算出準(zhǔn)確的細(xì)菌內(nèi)毒素去除效率。二是企業(yè)將含有玻璃碎片的細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)放入西林瓶中進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)，未考慮玻璃碎片是否會(huì)影響加熱效率和瓶?jī)?nèi)熱分布，可能導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。針對(duì)上述問(wèn)題，企業(yè)應(yīng)當(dāng)通過(guò)全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)消除各個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)的影響。

2.2.1.2 改進(jìn)對(duì)策

根據(jù)《世界衛(wèi)生組織質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》（WHO Guidelines on Quality Risk Management），在對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮如下基本問(wèn)題：可能會(huì)產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)類型、潛在風(fēng)險(xiǎn)的性質(zhì)、風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率及檢測(cè)難度、風(fēng)險(xiǎn)后果（如嚴(yán)重程度）[12]。

企業(yè)在開(kāi)展隧道烘箱細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)時(shí)，可能出現(xiàn)的問(wèn)題為在一般生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行已包裝細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的碎瓶過(guò)程中引入環(huán)境中新的污染，或者碎瓶后無(wú)法全量回收細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，導(dǎo)致其實(shí)際值與標(biāo)示值不一致；細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)含量的不準(zhǔn)確會(huì)導(dǎo)致其挑戰(zhàn)試驗(yàn)的結(jié)果不能正確反映隧道烘箱的除熱原效率；一般生產(chǎn)區(qū)的微生物及塵埃粒子控制水平遠(yuǎn)低于A 級(jí)潔凈區(qū)，發(fā)生細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)被污染的概率較高，采用研缽破碎裝有細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的安瓿導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素含量損失的概率同樣較高，對(duì)于微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素可以通過(guò)培養(yǎng)或檢測(cè)手段發(fā)現(xiàn)，但微生物檢測(cè)周期較長(zhǎng)，可能無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。由于細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)的成立條件為細(xì)菌內(nèi)毒素含量應(yīng)降低至少3 個(gè)對(duì)數(shù)單位，細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在碎瓶和分裝過(guò)程中可能引起的含量變化對(duì)最終結(jié)果影響較小，在后續(xù)的成品檢驗(yàn)中很少發(fā)現(xiàn)微生物污染的情況，風(fēng)險(xiǎn)基本可控，通常將嚴(yán)重程度評(píng)估為微小。需要注意的是，盡管風(fēng)險(xiǎn)較小，但相關(guān)企業(yè)仍需要進(jìn)一步規(guī)范和完善細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)中的操作，確保標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的準(zhǔn)確性。

2.2.2 隧道烘箱氣流流型試驗(yàn)

部分企業(yè)的隧道烘箱內(nèi)冷卻段氣流流型試驗(yàn)結(jié)果不足以評(píng)估冷卻段對(duì)加熱滅菌段、冷卻段對(duì)灌裝機(jī)無(wú)菌隔離系統(tǒng)（RABS）的氣流狀態(tài)。

2.2.2.1 問(wèn)題分析

歐盟GMP 附 錄1 規(guī)定，對(duì)于干熱滅菌和去熱原隧道烘箱，應(yīng)設(shè)置維持氣流從較高級(jí)別區(qū)域到較低級(jí)別區(qū)域通過(guò)的壓力差和氣流，從而保證A 級(jí)潔凈區(qū)的完整性和效果[10]。企業(yè)應(yīng)評(píng)估任何氣流變化的影響，以確保維持滅菌曲線。然而，部分企業(yè)隧道烘箱的冷卻段連接著上游的加熱滅菌段和下游的RABS，盡管3 個(gè)區(qū)域均為A 級(jí)潔凈區(qū)，但由于各區(qū)域的風(fēng)險(xiǎn)程度不同，仍需要用壓差控制氣流方向。對(duì)于加熱滅菌段，需要保持恒定的溫度以保證除菌效果。該區(qū)域相較于冷卻段應(yīng)當(dāng)保持正向壓力，防止冷空氣進(jìn)入。RABS 是產(chǎn)品無(wú)菌保障的核心區(qū)域，應(yīng)阻止外界氣流的進(jìn)入。該區(qū)域相較于冷卻段也需要保持正向壓力。總之，氣流流型試驗(yàn)中的氣流狀態(tài)應(yīng)當(dāng)符合上述壓差要求。

2.2.2.2 改進(jìn)對(duì)策

氣流流型試驗(yàn)中煙霧發(fā)生器的布置位點(diǎn)、發(fā)煙速率和發(fā)煙方向等均會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)此，企業(yè)應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)，如ISO 14644-3《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境-第3 部分：測(cè)試方法》（Cleanrooms and Associated Controlled Environments-part 3:Test Methods），重新制定氣流流型試驗(yàn)方案并嚴(yán)格實(shí)施。

3 討論

隧道烘箱的主要用途為在A級(jí)潔凈區(qū)層流送風(fēng)的保護(hù)下，對(duì)藥品包裝容器進(jìn)行干燥、滅菌和除熱原。因此，對(duì)隧道烘箱的確認(rèn)應(yīng)當(dāng)主要關(guān)注環(huán)境監(jiān)測(cè)和滅菌及除熱原能力。

由于隧道烘箱內(nèi)部環(huán)境需要保持A 級(jí)潔凈度，因此在確認(rèn)過(guò)程中需要重點(diǎn)關(guān)注高效過(guò)濾器檢漏確認(rèn)、過(guò)濾器出口風(fēng)速確認(rèn)。對(duì)于過(guò)濾器出口風(fēng)速，A 級(jí)潔凈區(qū)要求為0.36～0.54m/s，但由于隧道烘箱內(nèi)部溫度極高，可能會(huì)影響風(fēng)速測(cè)定，因此一般將風(fēng)速定為0.6～0.8m/s。此外，需要重點(diǎn)關(guān)注各個(gè)區(qū)域的壓差。盡管隧道烘箱內(nèi)部均為A 級(jí)潔凈區(qū)，但為了保證加熱滅菌段溫度的恒定，相較于預(yù)熱段和冷卻段，加熱滅菌段應(yīng)當(dāng)保持正向壓力，即外部的冷空氣不應(yīng)影響加熱滅菌段的溫度。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》附錄1《無(wú)菌藥品》規(guī)定，生產(chǎn)無(wú)菌藥品的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈級(jí)別。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在連續(xù)生產(chǎn)的間歇期保持潔凈區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)處于運(yùn)行狀態(tài)，尤其是A 級(jí)和B 級(jí)區(qū)域[13]。有企業(yè)認(rèn)為，在連續(xù)生產(chǎn)的間歇期關(guān)閉空調(diào)系統(tǒng)，生產(chǎn)之前再開(kāi)啟，可以降低能耗和成本，且通過(guò)提前開(kāi)啟空調(diào)系統(tǒng)同樣可以保持生產(chǎn)所需的潔凈級(jí)別。然而，如果頻繁采取關(guān)機(jī)的方式，可能會(huì)導(dǎo)致空調(diào)管道內(nèi)微生物的增長(zhǎng)。空調(diào)系統(tǒng)的持續(xù)運(yùn)行可以保證管道內(nèi)微生物負(fù)載一直處于較低水平。如果停機(jī)，微生物會(huì)在短時(shí)間內(nèi)大量繁殖。當(dāng)再次開(kāi)啟空調(diào)系統(tǒng)時(shí)，現(xiàn)有的參數(shù)設(shè)置可能無(wú)法將微生物完全去除，最終導(dǎo)致潔凈區(qū)不達(dá)標(biāo)。隧道烘箱內(nèi)部的加熱滅菌段和冷卻段相對(duì)封閉，如果滋生微生物則很難去除，因此需要持續(xù)進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)。

細(xì)菌內(nèi)毒素具有很強(qiáng)的耐熱性，需要180℃加熱2h、250℃加熱1h 或350℃加熱6min 方可殺滅。隧道烘箱屬于連續(xù)式加熱滅菌設(shè)備，需要對(duì)滅菌時(shí)的溫度和時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證，一般采用細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)。企業(yè)在設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案時(shí)需要注意，包裝細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的容器應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品所用容器相同，這樣才能保證驗(yàn)證結(jié)果與生產(chǎn)過(guò)程的一致性。此外，隧道烘箱加熱滅菌段面積較大，存在溫度的熱點(diǎn)和冷點(diǎn)，在進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)時(shí)，還應(yīng)當(dāng)考慮在溫度最冷點(diǎn)時(shí)的試驗(yàn)效果。