丁剛玉 林 媛 徐建華

輕型卒中患者的臨床癥狀輕微,早期及時給予積極的干預(yù)能夠顯著改善患者預(yù)后,降低病情進展的風(fēng)險。近年來,輕型卒中治療策略的深入研究取得了顯著進展,引起了廣泛關(guān)注。隨著介入治療技術(shù)的不斷發(fā)展和新型抗血小板藥物的研發(fā),臨床醫(yī)師在治療輕型卒中患者時擁有了更多選擇的策略。本文簡要介紹輕型卒中的概念和特點,同時探討該領(lǐng)域治療的最新進展,包括靜脈溶栓、顱內(nèi)血管介入治療,以及抗血小板藥物的應(yīng)用。

1 概 念

輕型卒中,又稱小卒中,通常用于描述非致殘性和癥狀輕微的卒中患者。1970年,Perdue[1]首次提出輕型卒中的概念,指腦卒中達到頂峰時患者僅出現(xiàn)輕微的神經(jīng)功能缺損癥狀,持續(xù)時間較長,多數(shù)情況下可在隨訪中恢復(fù)。2008年,Merino和Latour[2]提出可采用波士頓急性卒中影像量表判斷輕型卒中,盡管該量表可以較全面地評估病情,但其可操作性差,且評估耗時長、花費高。2010年,Fischer等[3]提出采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS)評分判斷輕型卒中:NIHSS各項評分均≤1分,且無意識障礙(意識各項評分必須為0);或NIHSS總分≤3分。2012年,Stecksén等[4]將診斷輕型卒中的NIHSS評分總分上限提高至≤5分。根據(jù)《短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識(2014年)》[5],輕型卒中的定義:一種血管原因所致的突發(fā)性局灶性輕型神經(jīng)功能障礙(NIHSS總分≤3分),持續(xù)時間≥24 h,或神經(jīng)功能障礙是由影像學(xué)檢查與臨床癥狀相關(guān)的缺血性梗死所致,而非由影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的腦出血所致。2016年,《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》[6]將改良的Rankin量表(modified Rankin scale, mRS)評分≤3分納入輕型卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2018》[7]中,輕型卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)為NIHSS評分≤3分;2019年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會的指南[8]則采納了NIHSS評分≤3或5分的定義。

在卒中患者的早期診斷和治療中,明確卒中類型對于制訂有效的治療方案和預(yù)后評估至關(guān)重要。輕型卒中是卒中的一種常見亞型。明確輕型卒中的定義標(biāo)準(zhǔn)有助于臨床醫(yī)師和患者能夠更清晰地了解病情,并制訂個體化的治療策略。盡管國際上對于輕型卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未形成共識,但目前普遍將NIHSS評分≤3分作為主要判斷指標(biāo)。這一標(biāo)準(zhǔn)的采用有助于為輕型卒中的診斷提供明確的指導(dǎo),并為醫(yī)療團隊和患者共同參與制訂治療策略提供基礎(chǔ)。

2 輕型卒中的特點

輕型卒中的特點在于其病情較輕,往往容易被忽視或誤診。第3次中國國家腦卒中登記數(shù)據(jù)顯示,輕型卒中在急性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)中的占比高達51.7%[9]。研究[10-11]顯示,在英國和加拿大的輕型卒中患者中,分別有17.6%和31.0%的患者存在顱內(nèi)動脈狹窄,由于癥狀輕微而未進行靜脈溶栓治療。值得注意的是,輕型卒中患者存在較高的卒中復(fù)發(fā)性風(fēng)險,在發(fā)生輕型卒中后7 d、1個月和3個月時,其復(fù)發(fā)率分別為11.5%、15.0%和18.5%[12]。對于未接受靜脈溶栓治療的輕型卒中患者,有29%的患者在發(fā)病90 d內(nèi)預(yù)后不佳,并且在發(fā)病5 d內(nèi)癥狀惡化更為普遍[13]。盡管輕型卒中的發(fā)病率和潛在顱內(nèi)動脈狹窄發(fā)生率均較高,但由于未引起足夠重視,許多患者錯過了最佳的治療時機。因此,輕型卒中的早期診斷與治療具有重要意義。

3 靜脈溶栓在輕型卒中患者中的應(yīng)用

在臨床實踐中,對于急性輕型卒中患者是否應(yīng)接受靜脈溶栓治療及其安全性問題仍存在爭議。Khatri等[14]進行的PRISMS試驗旨在研究阿替普酶與阿司匹林對輕型卒中未明顯致殘患者功能結(jié)局的影響。然而,由于阿替普酶組有3.2%(5/156)的患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血,導(dǎo)致該試驗提前終止。Majidi等[15]在PRISMS試驗的基礎(chǔ)上,應(yīng)用MRI篩查發(fā)現(xiàn),在符合條件的輕型卒中患者中,靜脈溶栓后24 h MRI檢查發(fā)現(xiàn)癥狀性出血的發(fā)生率<1%,其中84.6%為點狀出血,且亞組分析未發(fā)現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。Wang等[16]將輕型卒中患者分為靜脈溶栓治療組(385例)、雙抗治療組(215例)和阿司匹林單抗組(230例)進行研究發(fā)現(xiàn),靜脈溶栓治療組有8例患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血,雙抗治療組有2例患者出現(xiàn)輕微出血,阿司匹林組發(fā)生嚴(yán)重出血事件、中度出血事件各1例。該研究結(jié)果表明,靜脈溶栓治療并未顯著增加有癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險。盡管如此,在實施靜脈溶栓治療時需要綜合考慮上述研究中設(shè)計的多個安全性因素,并在臨床操作時須謹(jǐn)慎。總體而言,在仔細篩查和管理的前提下,靜脈溶栓治療對于急性輕型卒中患者是有效且相對安全的。

輕型卒中患者是否應(yīng)該接受靜脈溶栓一直是學(xué)術(shù)界爭議的焦點。Chen等[17]的研究發(fā)現(xiàn),與未接受靜脈溶栓治療的患者相比,輕型卒中患者在靜脈溶栓治療后3個月內(nèi)的mRS評分更佳,尤其對伴有大動脈粥樣硬化的卒中亞型的療效更為顯著。Haeberlin等[18]研究發(fā)現(xiàn),對于無快速早期改善或大血管閉塞的輕型卒中患者,無論是靜脈溶栓治療還是最佳藥物治療,在預(yù)后方面都能獲得良好的效果;接受靜脈溶栓治療的患者更有可能完全緩解癥狀,且靜脈溶栓治療是3個月時mRS評分為0的獨立預(yù)測因子(OR=3.33,P<0.01)。Wang等[19]把輕型卒中患者進行了分類,發(fā)現(xiàn)對于非大動脈粥樣硬化型患者,接受與未接受靜脈溶栓治療的患者預(yù)后的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而,在接受靜脈溶栓治療的大動脈粥樣硬化型患者中,90 d的預(yù)后優(yōu)于未接受治療的患者。進一步的亞組分析發(fā)現(xiàn),接受靜脈溶栓治療無串聯(lián)病變的大動脈粥樣硬化型患者,90 d的預(yù)后較未接受治療的患者更好;而接受靜脈溶栓治療的有串聯(lián)病變的大動脈粥樣硬化型患者,90 d的預(yù)后與未接受治療的患者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Tsivgoulis等[20]發(fā)現(xiàn),將輕型卒中定義擴展到NIHSS評分<6分,靜脈溶栓治療對于存在大血管或遠端閉塞的患者能夠改善其出院時和3個月后的神經(jīng)功能,而癥狀性出血、嚴(yán)重全身出血及3個月死亡率與未接受靜脈溶栓治療的患者相比的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。TEMPO-1試驗結(jié)果表明,使用替奈普酶治療顱內(nèi)閉塞的輕微卒中是可行且安全的;在靜脈輸注替奈普酶后,患者90 d內(nèi)的完全再通率與預(yù)后良好呈正相關(guān)(RR=1.65, 95%CI為1.09～2.50),但該試驗為小樣本研究,其結(jié)論仍有待更大規(guī)模、隨機的對照試驗進一步證實[21]。

總的來說,輕型卒中患者是否應(yīng)該接受靜脈溶栓治療存在爭議,越來越多的研究顯示,靜脈溶栓在改善預(yù)后方面發(fā)揮積極作用,且不良反應(yīng)較少。然而,對于不同類型卒中患者的治療效果還需要更多的深入研究和驗證。替奈普酶是一種新型溶栓藥物,已經(jīng)顯示出較好的臨床效果,但其進一步得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持仍待深入研究。

4 顱內(nèi)血管介入治療

顱內(nèi)血管介入治療被認(rèn)為是針對合并大血管閉塞患者的新型治療方式。在治療指征方面,一般視NIHSS評分為首要標(biāo)準(zhǔn)[8],即認(rèn)為NIHSS評分≥6分的患者需要接受血管介入治療。然而,對于輕型卒中患者如何進行血管介入治療一直是臨床醫(yī)師面臨的難題。研究結(jié)果表明,機械取栓治療能迅速改善大腦中動脈M1段閉塞且NIHSS評分≤5分的患者預(yù)后[22-23],機械取栓后血栓溶解率高達95%[24]。對于前循環(huán)大血管閉塞且NIHSS評分<8分的患者,機械取栓或緊急取栓聯(lián)合最佳藥物治療均可獲得良好的預(yù)后[25]。在伴有基底動脈閉塞的輕型卒中患者中,橋接治療優(yōu)于單獨的靜脈溶栓治療[26]。對于NIHSS評分≤5分的輕型卒中患者,直接機械取栓或在早期神經(jīng)功能惡化后緊急機械取栓治療可能更為有效[27]。在伴有基底動脈閉塞的情況下,橋接治療可能優(yōu)于單獨靜脈溶栓[26]。因此,臨床醫(yī)師在制訂血管介入治療方案時需充分考慮不同動脈閉塞類型,以獲得更佳的治療效果。

Lin等[28]的研究發(fā)現(xiàn),在核心梗死快速增長速度>25 mL/h的患者中,通過血管介入治療可以取得較好的臨床預(yù)后。Saver等[29]的研究發(fā)現(xiàn),在3 h內(nèi)完成穿刺的患者,與標(biāo)準(zhǔn)治療(符合溶栓指征的患者予靜脈溶栓治療,不符合的患者予抗栓藥物治療)比較,血管介入治療的共同優(yōu)勢比為2.79;若穿刺完成時間為6 h,共同優(yōu)勢比降至1.98;若穿刺完成時間延長至8 h,共同優(yōu)勢比僅1.57。在390例完成血管再通治療的患者中,每延長1 h的治療時間會導(dǎo)致總獲益率降低6.7%,獲得功能獨立(以mRS評分0～2分為標(biāo)準(zhǔn))的患者比例降低5.2%,進一步揭示了盡早治療的重要性。上述研究結(jié)果均表明,穿刺時間對患者預(yù)后有重大影響。此外,Wu等[30]的研究發(fā)現(xiàn),在急性缺血性腦卒中患者中,尤其是在基底動脈閉塞的情況下,輕型至中型卒中患者的側(cè)支循環(huán)通常優(yōu)于重型卒中患者,因此,輕型至中型卒中患者接受機械取栓治療后的預(yù)后可能更好。在臨床實踐中,臨床醫(yī)師需要盡早完成穿刺治療,對不同類型的卒中進行分類治療,并根據(jù)患者的具體情況及時調(diào)整治療方案,以最大限度地提高治療效果,達到更好的臨床預(yù)后。

在血管介入治療領(lǐng)域,安全性一直是被關(guān)注的焦點。Toth等[24]針對NIHSS評分<6分伴大血管閉塞的腦卒中患者的研究結(jié)果顯示,在進行機械取栓治療后,并未觀察到相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生或安全問題。Griessenauer等[31]的薈萃分析顯示,在輕型卒中患者中,機械取栓與靜脈溶栓治療90 d預(yù)后的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,且兩者間顱內(nèi)出血發(fā)生率和死亡率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。此外,Messer等[27]的研究發(fā)現(xiàn),在NIHSS評分≤5分的輕型卒中患者中,直接機械取栓和在早期神經(jīng)功能惡化后進行緊急機械取栓的治療均未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血。Goyal等[32]的薈萃分析顯示,與靜脈溶栓治療比較,血管內(nèi)血栓切除術(shù)治療的患者未發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血。上述研究結(jié)果表明,在血管介入治療輕型卒中方面,機械取栓與靜脈溶栓的治療效果和安全性相似,而血管內(nèi)血栓切除術(shù)治療急性前循環(huán)閉塞引起的腦卒中能夠顯著降低患者90 d的mRS評分,且不會增加患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險。因此,臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者的具體情況選擇最適合的治療方案。在制訂輕型卒中患者顱內(nèi)血管介入治療的指導(dǎo)原則時,不僅需要考慮NIHSS評分,還要關(guān)注其顱內(nèi)大血管閉塞情況,尤其是在前循環(huán)閉塞血管內(nèi)治療方面的研究,目前備受關(guān)注。血管介入治療的預(yù)后具有非劣效性,尤其是在側(cè)支循環(huán)更好、核心梗死快速增長、更快速完成穿刺的情況下,血管介入治療的效果更好。上述研究結(jié)果顯示,血管介入治療與靜脈溶栓治療者的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率和死亡率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,提示兩種治療方式的安全性相似。

5 抗血小板藥物的應(yīng)用

目前,雙聯(lián)抗血小板治療(氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林)被廣泛視為治療輕型卒中的首選方法。2013年,Wang等[33]的CHANCE臨床試驗結(jié)果表明,在未接受靜脈溶栓的TIA或輕型卒中患者中,與單獨使用阿司匹林比較,雙聯(lián)抗血小板治療能更有效地降低前90 d卒中發(fā)生的風(fēng)險,而且未增加出血的風(fēng)險。Johnston等[34]的POINT臨床試驗對該結(jié)論進行了外部驗證,發(fā)現(xiàn)接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者90 d內(nèi)主要缺血性事件的發(fā)生風(fēng)險較低,但其大出血發(fā)生的風(fēng)險增高。進一步研究[35]結(jié)果表明,雙聯(lián)抗血小板治療能在前21 d內(nèi)更有效地降低90 d主要缺血性事件的風(fēng)險。擴大研究樣本后的結(jié)果顯示,相較于單獨使用阿司匹林治療,雙聯(lián)抗血小板治療能夠進一步改善輕型缺血性卒中和TIA患者的預(yù)后,減少殘疾性卒中的復(fù)發(fā)率[36]。

近年來,新型抗血小板藥物的研發(fā)為輕型卒中的治療提供了新思路,新型抗血小板藥物在靜脈溶栓或血管介入治療后的輔助治療中呈現(xiàn)顯著的優(yōu)越性。有研究[37]發(fā)現(xiàn),對于NIHSS評分<5分的輕中度卒中或TIA患者,替格瑞洛相較于阿司匹林能夠顯著降低患者二次卒中的發(fā)生率。然而,替格瑞洛組輕微出血(P=0.02)和呼吸困難(P=0.001)的發(fā)生率略高于阿司匹林治療組。此外,Johnston等[38]的THALES試驗發(fā)現(xiàn),在發(fā)病24 h內(nèi)未接受靜脈阿替普酶治療的TIA或NIHSS評分≤5分的卒中患者,采用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療30 d,能有效降低卒中的復(fù)發(fā)率和死亡率,但也會增加重度出血的風(fēng)險。因此,如何更好地平衡雙抗治療的獲益與風(fēng)險,以及選擇最合適的患者和最佳的治療方案,仍然是使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療中亟待進一步解決的問題[39]。

替羅非班是一種新型抗血小板藥物,在溶栓或介入治療后的老年急性缺血性卒中患者及機械取栓失敗后的患者中的治療效果顯著。然而,在使用過程中須謹(jǐn)慎,特別是在行動脈內(nèi)注射時注意潛在的出血和死亡的風(fēng)險。對于超溶栓時間窗內(nèi)的老年急性缺血性卒中患者,李永芳等[40]的研究發(fā)現(xiàn),靜脈注射替羅非班能有效減輕神經(jīng)功能缺損,改善患者預(yù)后,同時顱內(nèi)和全身出血的風(fēng)險較低。在靜脈溶栓最初24 h內(nèi)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化的患者,Wu等[41]研究結(jié)果表明,早期使用替羅非班的療效具有時間依賴性,對于較早接受替羅非班治療的患者來說更為有效。此外,低劑量替羅非班可能不會增加顱內(nèi)出血、癥狀性出血和死亡的風(fēng)險。Zhang等[42]認(rèn)為,在機械取栓失敗后,注射小劑量的替羅非班有助于提高治療成功率。在血管內(nèi)血栓切除術(shù)的過程中,Yang等[43]的研究發(fā)現(xiàn),靜脈內(nèi)給予替羅非班能夠提高再通率,并且患者的預(yù)后良好,但動脈內(nèi)給予替羅非班則增加出血和死亡的風(fēng)險。

Wang等[44]研究阿司匹林和替羅非班的安全性和療效發(fā)現(xiàn),替羅非班組與口服抗血小板藥物組間患者顱內(nèi)出血、全身性出血或死亡差異發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05);在神經(jīng)功能改善方面,盡管兩組均呈顯著改善趨勢,但替羅非班組在24 h、7 d和出院時的NIHSS評分均顯著低于口服抗血小板藥物組(P值均<0.05)。

在輕型卒中的抗血小板藥物治療領(lǐng)域,氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙重治療方案已被納入臨床指南。該治療方案顯著改善患者90 d的預(yù)后,降低致殘性卒中的復(fù)發(fā)率,且未增加中國人群的出血風(fēng)險。針對輕型卒中的新型抗血小板藥物,如替格瑞洛、替羅非班等,一些臨床試驗結(jié)果呈現(xiàn)出受益的趨勢,尤其是在溶栓或介入治療后作為輔助治療更為安全有效。然而,這些試驗結(jié)果仍需通過多中心、大樣本的隨機臨床試驗進一步驗證。

6 總 結(jié)

綜上所述,輕型卒中具有高發(fā)病率、潛在的高重度狹窄率和高復(fù)發(fā)率的特征。靜脈溶栓在改善輕型卒中患者的預(yù)后方面療效顯著,且出血風(fēng)險較低。在評估輕型卒中患者是否適合血管介入治療時,需考慮是否存在顱內(nèi)大血管閉塞。目前的觀點認(rèn)為,在患者側(cè)支循環(huán)更好、核心梗死快速增長、更短時間內(nèi)完成穿刺的情況下,血管介入治療的預(yù)后更佳,且安全性較高。對于輕型卒中的新型抗血小板藥物,臨床試驗結(jié)果顯示出受益的趨勢,特別是在溶栓或介入治療后作為輔助治療更為安全和有效。充分重視輕型卒中患者的治療,選擇合理的治療方案,有助于改善患者的預(yù)后和提高生活質(zhì)量。