崔雅琪 唐 溫 胡淑萍

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津市 300380; 2 國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心

特發(fā)性矮小癥(ISS)是指病因尚未明確、不伴有潛在病理狀況并且生長(zhǎng)激素(GH)水平正常的身材矮小,其特點(diǎn)是患兒身體比例正常,身高低于同種族、同地區(qū)、同性別、同年齡正常兒童的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,或低于正常兒童生長(zhǎng)曲線的第3百分位數(shù)[1]。據(jù)報(bào)道,中國(guó)矮小癥的發(fā)病率約為3%,其中ISS是兒童期身材矮小的最常見原因,并呈逐年上升趨勢(shì)[2]。如果沒有針對(duì)性干預(yù),ISS兒童的最終身高可能明顯低于遺傳目標(biāo)身高,這可能會(huì)對(duì)其身心健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。因此,盡早治療改善ISS患兒成年終身高具有顯著的臨床和社會(huì)意義[1]。以下ISS的中西醫(yī)治療進(jìn)展展開綜述。

1 西醫(yī)治療

GH是主要由垂體前葉分泌的一種肽類激素,具有促進(jìn)生長(zhǎng)的作用,在人體生長(zhǎng)發(fā)育的過(guò)程中起著重要作用。因此,重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)逐漸成為兒童ISS的主要治療方法。補(bǔ)充外源性rhGH能夠促進(jìn)軟骨板細(xì)胞的增殖和分裂,從而對(duì)骨骼生長(zhǎng)起到促進(jìn)作用[3]。

1.1 短效重組人生長(zhǎng)激素

1.1.1 作用機(jī)制。2003年,美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)重組人生長(zhǎng)激素用于ISS的治療,并成為治療ISS的主要方法[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),生長(zhǎng)激素—胰島素樣生長(zhǎng)因子1軸是調(diào)節(jié)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌軸,生長(zhǎng)激素能夠作用于GH-IGF-1軸,從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞發(fā)育及生長(zhǎng),達(dá)到增高的目的,其中IGF-1和生長(zhǎng)激素釋放肽(Ghrelin)是目前已經(jīng)表明的調(diào)控GH-IGF-1軸上的重要調(diào)節(jié)因子[4]。李金娟等[4]對(duì)比ISS患兒和健康兒童的血清Ghrelin水平及IGF-1水平,發(fā)現(xiàn)治療前ISS患兒血清Ghrelin水平顯著高于健康兒童,IGF-1水平顯著低于健康兒童;經(jīng)rhGH治療后,血清Ghrelin水平顯著降低,IGF-1水平顯著升高,研究結(jié)果表明Ghrelin通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)IGF-1、GH的分泌參與兒童生長(zhǎng)發(fā)育的過(guò)程,并且可以成為評(píng)價(jià)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的指標(biāo)。

1.1.2 劑量。rhGH治療ISS的劑量選擇上尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),目前我國(guó)學(xué)者的推薦推薦劑量為0.1～0.2IU/(kg·d)[5]。最新研究表明,劑量約為0.2IU/(kg·d)可以提供更好的療效,同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。

1.2 長(zhǎng)效重組人生長(zhǎng)激素 每天注射 rhGH 可能會(huì)給一些患兒及其父母帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān),從而影響治療依從性。為了通過(guò)降低注射頻率來(lái)提高依從性,長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)上市。Chio等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)LAGH的初步隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明,使用LAGH治療ISS不會(huì)抑制夜間內(nèi)源性GH分泌,并能夠保持GH分泌的正常脈沖特征,其療效及安全性與短效rhGH相似。Luo等[8]研究表明PEG-rhGH劑量為0.1或0.2mg/(kg·周)時(shí),具有良好的耐受性和有效性,52周治療結(jié)束后,兩種劑量都達(dá)到了追趕生長(zhǎng)到正常范圍內(nèi)的身高標(biāo)準(zhǔn)差(HT-SDS)。

1.3 促性腺激素釋放激素類似物 青春期下丘腦—垂體—性腺軸被激活時(shí),血清性激素水平升高,性激素和GH同步升高可加速線性骨生長(zhǎng)。同時(shí),性激素可導(dǎo)致骨骺成熟和閉合,青春期的身高增長(zhǎng)取決于骨骺閉合前的生長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間和速度。理論上,每月注射一次GnRHa,可以通過(guò)抑制垂體—性腺軸的功能,延緩干骺端閉合,為身高增長(zhǎng)爭(zhēng)取更多的時(shí)間。Khawaja等研究評(píng)估了單獨(dú)使用GnRHa對(duì)ISS兒童身高的改善作用,結(jié)果表明GnRHa治療ISS女孩顯著提高最終成人身高(FAH)和FAH-SD評(píng)分,但男孩身高增長(zhǎng)的幅度無(wú)顯著差異[9]。

GnRHa能夠延長(zhǎng)青春期持續(xù)時(shí)間和延緩BA進(jìn)展,rhGH可提高或維持較高的生長(zhǎng)速度。因此,rhGH聯(lián)合GnRHa已被用于增加ISS兒童的身高。Zhou等[10]對(duì)rhGH聯(lián)合GnRHa治療正常青春期發(fā)育狀態(tài)的ISS兒童的有效性進(jìn)行meta分析,通過(guò)對(duì)8個(gè)臨床試驗(yàn)和245例ISS患兒的綜合分析,研究發(fā)現(xiàn)GnRHa和rhGH聯(lián)合治療對(duì)青春期發(fā)育正常的ISS患兒的最終身高有一定的提高作用,但效果不明顯。同時(shí)應(yīng)考慮到費(fèi)用和身心負(fù)擔(dān)。Zhou等[10]不建議將GnRHa和rhGH聯(lián)合治療作為ISS的常規(guī)治療。

1.4 芳香化酶抑制劑 芳香化酶抑制劑(AI)通過(guò)抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素,減少雌激素產(chǎn)生,從而達(dá)到延遲骨齡的作用。目前,第三代AI阿那曲唑及來(lái)曲唑已被應(yīng)用于治療ISS男性患兒[11]。對(duì)于單獨(dú)使用AI治療ISS患兒是否能夠改善成年身高仍存在爭(zhēng)議。Varimo等[12]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在青春期前和青春期早期接受來(lái)曲唑或安慰劑治療2年的男孩,(治療停止時(shí)的平均骨齡分別為10.2歲和10.8歲),具有相似的成年身高,研究結(jié)果表明給予青春期前或青春期早期的ISS患兒AI治療是無(wú)意義的。李燕虹等[13]評(píng)估了來(lái)曲唑改善中樞性腺軸已經(jīng)啟動(dòng)的青春期ISS男性患兒成年身高的療效,研究結(jié)果表明來(lái)曲唑可有效抑制骨齡進(jìn)展,并且不會(huì)明顯降低患兒身高增長(zhǎng)速度,從而有效改善患兒成年身高。AI能夠延遲骨骺融合,從而延長(zhǎng)rhGH促生長(zhǎng)效應(yīng)的療程,AI聯(lián)合rhGH治療ISS男性患兒已顯示出良好療效[11]。國(guó)內(nèi)、外研究表明[11,14],AI聯(lián)合rhGH治療青春期ISS男性患兒能夠改善成年后身高,且效果優(yōu)于單獨(dú)使用rhGH。

1.5 心理干預(yù)治療聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素 ISS會(huì)對(duì)兒童心理產(chǎn)生應(yīng)激刺激,給部分患兒帶來(lái)自信心不足、抑郁等心理障礙,嚴(yán)重者導(dǎo)致患兒發(fā)生抑郁癥、自閉癥等,從而影響臨床治療效果。步佳霖等[2]在rhGH藥物主導(dǎo)治療的基礎(chǔ)上制定心理干預(yù)方案,引導(dǎo)患兒及家屬積極面對(duì)疾病、參與疾病治療,改善不良心理及情緒,研究顯示聯(lián)合心理干預(yù)治療可有效緩解患兒焦慮情緒,提高rhGH治療的依從性,進(jìn)而提升整體療效。

2 中醫(yī)治療

重組人生長(zhǎng)激素治療可以一定程度上改善ISS患兒身高,但其長(zhǎng)期療效及安全性尚不明確。近年來(lái),中醫(yī)藥憑借其價(jià)格、個(gè)體化治療、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)成為治療ISS的良好選擇[15]。ISS是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名,中醫(yī)學(xué)中并無(wú)對(duì)應(yīng)病名,根據(jù)臨床表現(xiàn)可將其歸屬于“五遲”等范疇,脾弱腎虛是本病的基本病機(jī),腎為先天之本,主骨生髓,人體生長(zhǎng)發(fā)育有賴于腎中精氣,若先天稟賦不足,腎精虧虛,骨髓生化乏源,則導(dǎo)致骨骼生長(zhǎng)緩慢;脾為后天之本,氣血生化之源,脾失健運(yùn)則化源不足,生長(zhǎng)遲緩。所以本病治法以健脾益氣、補(bǔ)腎填精為主[16]。

2.1 中醫(yī)內(nèi)治法 洪建英[17]辨證治療ISS患兒38例,將其按臨床表現(xiàn)分為脾虛型、腎虛型、肝腎陰虛型,分別予參苓白術(shù)散加減、補(bǔ)腎地黃丸加減、加味六味地黃丸加減,療效顯著,所以洪認(rèn)為ISS主要責(zé)之脾腎虧虛,亦與肝有關(guān),肝血虧虛,筋骨失養(yǎng),也能導(dǎo)致生長(zhǎng)緩慢。王建玲等[18]觀察ISS患兒40例,隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組患兒加強(qiáng)運(yùn)動(dòng),注意營(yíng)養(yǎng)均衡,觀察組予桂枝湯加味顆粒劑(藥物組成:山藥、大棗、桂枝、炒白芍、山茱萸、干姜、炙甘草),連續(xù)治療12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)燮利陰陽(yáng)、健脾益腎法能夠通過(guò)提高血清IGF-1、IGFBP-3水平達(dá)到改善患兒身高和骨齡的效果?？坐P平等[16]觀察40例脾虛失運(yùn)證ISS患兒,治療組在對(duì)照組生活方式干預(yù)治療的基礎(chǔ)上予補(bǔ)中助長(zhǎng)顆粒(藥物組成:人參、白術(shù)、茯苓、陳皮、香附、郁金、木香、雞內(nèi)金、神曲、山楂),治療1年后發(fā)現(xiàn)治療組患兒GV(身高增長(zhǎng)速度)、PAH(預(yù)測(cè)成人身高)、HtSDS、IGF-1、GHP(生長(zhǎng)激素峰值)均高于對(duì)照組,且BMI、CA/BA均無(wú)增加,研究結(jié)果表明中藥可能通過(guò)促進(jìn)患兒體內(nèi)GH、IGF-1表達(dá)從而起到促進(jìn)生長(zhǎng)的作用,并且中藥并無(wú)促進(jìn)患兒發(fā)育的不良反應(yīng)。

2.2 中醫(yī)外治法 穴位貼敷及推拿治療是ISS常用的外治法。孫穎等[19]采用兒童生長(zhǎng)貼貼敷神闕、足三里、涌泉、關(guān)元及腎俞穴位,發(fā)現(xiàn)可以顯著提高IGF-1、IGFBP-3水平,從而促進(jìn)兒童骨骼生長(zhǎng)。吳麗琴等[20]采用開胃健脾貼聯(lián)合穴位按摩治療ISS患兒,認(rèn)為通過(guò)按摩關(guān)元、足三里、命門、三陰交、腎俞、涌泉等穴位能夠起到補(bǔ)腎助陽(yáng)、生發(fā)胃氣的作用,從而顯著提高患兒身高、體質(zhì)量、GV、BA、IGF-1、IGFBP-3水平。

2.3 內(nèi)治外治聯(lián)合應(yīng)用 臨床研究發(fā)現(xiàn)采用中藥內(nèi)服聯(lián)合穴位貼敷或小兒推拿的治療方法也能夠取得良好療效。吳莉城等[21]觀察脾腎兩虛證ISS患兒,對(duì)照組予有氧運(yùn)動(dòng)方案,治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合生長(zhǎng)1號(hào)方(藥物組成:太子參、炒白術(shù)、茯苓、黃芪、山藥、山萸肉、熟地黃、菟絲子、補(bǔ)骨脂、枸杞子、桑枝、炙甘草)和推拿治療(補(bǔ)脾經(jīng),補(bǔ)腎經(jīng),按揉腎俞、脾俞、足三里、涌泉,摩百會(huì),順時(shí)針摩腹、捏脊),治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組身高增長(zhǎng)量顯著高于對(duì)照組,研究表明內(nèi)治外治聯(lián)合應(yīng)用能夠有效提高兒童生長(zhǎng)速度,改善身高,療效滿意。蔡成思等[22]通過(guò)辯證分型將ISS患兒分為脾虛型、腎陰虛型、脾腎兩虛型,分別予參苓白術(shù)散加減、知柏地黃湯、八珍湯加減口服并制成貼敷劑外用,認(rèn)為中藥內(nèi)服聯(lián)合穴位貼敷能夠加速藥物吸收,強(qiáng)化藥物療效,有效促進(jìn)身高和體質(zhì)量增長(zhǎng),且不良反應(yīng)輕微,值得臨床推廣使用。

3 中西醫(yī)聯(lián)合治療

近年來(lái),中藥聯(lián)合rhGH治療ISS的研究逐漸增多。馮斌等[23]使用金匱腎氣丸聯(lián)合rhGH治療脾腎兩虛型ISS患兒,與單獨(dú)使用rhGH相比聯(lián)合中藥能顯著調(diào)節(jié)胰島素樣生長(zhǎng)因子、Ghrelin等水平,改善骨代謝,促進(jìn)患兒身高增長(zhǎng)。李慧杰[15]自擬健脾腎助長(zhǎng)方由太子參、山藥、白術(shù)、茯苓、陳皮、熟地黃、龍眼肉、玉竹、雞內(nèi)金、牡蠣、黃精、炙甘草組成,聯(lián)合rhGH治療1年后發(fā)現(xiàn)健脾腎助長(zhǎng)方可以有效改善患兒脾腎兩虛證候,發(fā)揮促進(jìn)骨形成的作用,有效改善身材矮小,同時(shí)能夠減輕rhGH不良反應(yīng)的發(fā)生,值得臨床進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)與展望

ISS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚未徹底闡明。西醫(yī)治療主要包括重組人生長(zhǎng)激素、促性腺激素類似物、芳香化酶抑制劑或GnRHa、AI、心理干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用rhGH,研究提示西醫(yī)治療能夠有效改善ISS患兒成年終身高。由于rhGH價(jià)格昂貴,臨床療效個(gè)體差異性較大以及存在不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),中醫(yī)藥在治療ISS兒童上發(fā)揮了獨(dú)特優(yōu)勢(shì),但缺乏規(guī)范的辨證分型及治療標(biāo)準(zhǔn),并且未進(jìn)行大樣本和長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn),對(duì)于ISS患兒的成年終身高改善效果尚不清晰。而中西醫(yī)聯(lián)合能一定程度上提高rhGH療效,減輕不良反應(yīng)的發(fā)生,值得進(jìn)一步研究和推廣。因此,今后的研究應(yīng)以明確ISS的發(fā)病機(jī)制及藥物作用靶點(diǎn)為主,同時(shí)開展多中心、大規(guī)模、高質(zhì)量的中西醫(yī)結(jié)合治療ISS的臨床研究,充分發(fā)揮中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)勢(shì)。