陳芷倩,龔開政,趙培*

(揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院:1心血管內(nèi)科,2全科醫(yī)學(xué)科,江蘇 揚(yáng)州 225000;3大連醫(yī)科大學(xué)研究生院,遼寧 大連 116000)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展,人口老齡化進(jìn)程加速,居民不良生活方式增多,心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的發(fā)病年齡趨于年輕化,其對(duì)居民健康的影響顯著增加[1],對(duì)臨床上識(shí)別和干預(yù)CVD提出了更高的要求。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是代謝綜合征的一個(gè)重要表現(xiàn),是指機(jī)體在正常水平分泌胰島素時(shí),靶組織或靶細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取及利用效率下降,機(jī)體分泌過多的胰島素以維持血糖的穩(wěn)定。大量研究證實(shí)IR與CVD的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[2],與傳統(tǒng)評(píng)價(jià)IR的替代指標(biāo)高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)[3]和穩(wěn)態(tài)模型IR[4](homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)指數(shù)相比,于2008年首次提出的甘油三酯葡萄糖(triglyceride glucose,TyG)指數(shù),更方便、經(jīng)濟(jì)且有效,只需通過檢測(cè)患者空腹血糖、空腹甘油三酯就可以獲得[5]。研究表明TyG指數(shù)與IR有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性,可以用于預(yù)測(cè)CVD的發(fā)生發(fā)展、嚴(yán)重程度及預(yù)后[6,7]?，F(xiàn)就IR在CVD中的作用機(jī)制及目前TyG指數(shù)與CVD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IR與CVD

1.1 IR與高血壓病

IR導(dǎo)致高胰島素血癥,體內(nèi)血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)與胰島素激活相同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,其中胰島素通過酪氨酸磷酸化激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)通路,而Ang Ⅱ激活絲裂原活化蛋白(mitogen activited protein,MAP)激酶通路,MAP激酶通路的激活使PI3K通路失活,加重氧化應(yīng)激,使血管重構(gòu);另一方面,Ang Ⅱ刺激促纖維化細(xì)胞因子β生成,損傷腎小球,升高血壓[8]。

1.2 IR與動(dòng)脈粥樣硬化

IR使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng),使大量膽固醇沉積于血管壁,單核細(xì)胞吞噬膽固醇分化為巨噬細(xì)胞,轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞,形成動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)條紋,氧化反應(yīng)使斑塊壞死,形成血栓,最終造成動(dòng)脈狹窄[9]。

1.3 IR與心力衰竭

IR與線粒體動(dòng)力學(xué)失調(diào)相關(guān),線粒體形態(tài)的改變(拉長(zhǎng)或碎片化)與CVD的病理生理學(xué)和代謝不足相關(guān),心力衰竭患者的線粒體功能障礙,導(dǎo)致三磷酸腺苷合成減少,心臟重構(gòu)[10];除此以外,心力衰竭時(shí)心肌胰島素信號(hào)通路受損,而心臟糖脂代謝物都受到胰島素信號(hào)控制,該通路障礙抑制心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,使血糖升高,進(jìn)一步加重已存在的心肌損害[11]。

1.4 IR與心房顫動(dòng)

IR通過引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、心房電重構(gòu)、心房自主神經(jīng)重構(gòu)誘發(fā)心房顫動(dòng)[12],其同樣可以通過氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)引起其他類型心律失常[13]。2011年美國(guó)Framingham心臟研究所[14]和2017年Garg團(tuán)隊(duì)[15]的研究均提示IR與心房顫動(dòng)事件沒有顯著關(guān)聯(lián)。然而2020年一項(xiàng)評(píng)估亞洲非糖尿病人群IR與新發(fā)心房顫動(dòng)關(guān)系研究顯示HOMA-IR水平在1.0～2.5之間時(shí),隨著HOMA-IR水平的升高,心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。出現(xiàn)相反結(jié)論可能的原因:(1)不同實(shí)驗(yàn)納入人群及選擇評(píng)價(jià)IR的指標(biāo)有所差異;(2)研究樣本量及隨訪時(shí)間差異較大,且種族間也可能因心房顫動(dòng)發(fā)生率的差異而造成實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同;(3)大多數(shù)研究中心房顫動(dòng)的初級(jí)評(píng)價(jià)方法為一次性心電圖,普通人群中心房顫動(dòng)的患病率受影響。

2 TyG指數(shù)與CVD

2.1 TyG指數(shù)與高血壓病

TyG指數(shù)具備預(yù)測(cè)高血壓病發(fā)生的能力[7],近期研究表明,在非糖尿病高血壓人群中,TyG指數(shù)與不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),TyG指數(shù)每增加一個(gè)單位,不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加40%[17]?？v向研究發(fā)現(xiàn),TyG指數(shù)與輕度的高血壓進(jìn)展(即血壓由正常進(jìn)展至高血壓病1期)相關(guān)[18],這意味著TyG指數(shù)在評(píng)估高血壓病的進(jìn)展和預(yù)后方面也有重要意義。

2.2 TyG指數(shù)與冠心病

TyG指數(shù)是冠狀動(dòng)脈鈣化和冠心病發(fā)生發(fā)展及不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因子[7],韓國(guó)的前瞻性研究觀察了無癥狀冠狀動(dòng)脈鈣化(coronary artery calcification,CAC)的成年人,其中有30.6%的人在中位隨訪3.3年中發(fā)生了進(jìn)展,發(fā)生率與TyG指數(shù)呈正相關(guān),多元logistic回歸分析顯示TyG指數(shù)是CAC進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。我國(guó)的研究表明TyG指數(shù)升高是多血管冠狀動(dòng)脈疾病(multivessel coronary disease,MVCD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可以替代CAC評(píng)分預(yù)測(cè)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者M(jìn)VCD嚴(yán)重程度和預(yù)后[20]。由此可見,TyG指數(shù)有助于早期識(shí)別冠心病患者,為臨床早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)提供依據(jù)。

2.3 TyG指數(shù)與心力衰竭

TyG指數(shù)與心力衰竭發(fā)生率相關(guān),在既往沒有心力衰竭病史的人群中進(jìn)行前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)最高四分位數(shù)TyG指數(shù)組患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是最低四分位數(shù)組的1.24倍,TyG指數(shù)與心力衰竭發(fā)生呈非線性關(guān)系,當(dāng)TyG指數(shù)大于8.55后,隨著TyG指數(shù)升高,心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加[21];另一項(xiàng)研究觀察基線TyG指數(shù)和累計(jì)平均TyG指數(shù),發(fā)現(xiàn)基線較高且長(zhǎng)期TyG指數(shù)較高的受試者心力衰竭發(fā)病率更高[22],因此長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)TyG指數(shù)具有重要意義;一項(xiàng)納入了30項(xiàng)試驗(yàn)的mate分析表明無論在2型糖尿病或冠心病患者中,TyG指數(shù)越高,心力衰竭發(fā)病率越高[23]。

較高的TyG指數(shù)與心力衰竭較差的結(jié)局相關(guān),TyG指數(shù)與心力衰竭不良預(yù)后標(biāo)志物——N末端-腦鈉肽前體呈正相關(guān),較高的TyG指數(shù)與急性心力衰竭患者較高的院內(nèi)死亡率相關(guān),與N末端-腦鈉肽前體相比,TyG指數(shù)預(yù)測(cè)急性心力衰竭患者院內(nèi)死亡率的受試者工作特征曲線下面積更大(曲線下面積=0.688)[24];Huang等[25]的研究也提示TyG指數(shù)可以預(yù)測(cè)急性心力衰竭患者的不良預(yù)后,有助于急性心力衰竭患者的風(fēng)險(xiǎn)分層,TyG指數(shù)聯(lián)合心力衰竭院內(nèi)死亡率評(píng)分可以進(jìn)一步提高對(duì)院內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)能力[26]。TyG指數(shù)可以作為早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體和風(fēng)險(xiǎn)分層的簡(jiǎn)單且具有成本效益的指標(biāo)。

2.4 TyG指數(shù)與心房顫動(dòng)

通過對(duì)沒有已知CVD的受試者進(jìn)行中位隨訪時(shí)間為24.26年的隨訪,發(fā)現(xiàn)最低三分位數(shù)組與最高三分位數(shù)組患者心房顫動(dòng)發(fā)生率均高于中等TyG指數(shù)組,限制性立方樣條曲線證實(shí)TyG指數(shù)與心房顫動(dòng)發(fā)生率呈U型曲線關(guān)系,經(jīng)過靈敏性分析,這樣的關(guān)系仍然存在[27]。在心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)人群中研究表明患者晚期心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)與術(shù)前平均TyG指數(shù)相關(guān),導(dǎo)管射頻消融術(shù)前高TyG指數(shù)是術(shù)后晚期心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28];除此之外,TyG指數(shù)升高還是肥厚型梗阻性心肌病患者室間隔肌切除術(shù)、急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29,30]。在2型糖尿病人群中,將TyG指數(shù)添加至常規(guī)心血管危險(xiǎn)因素中能改善心房顫動(dòng)的檢出[31]。

然而,關(guān)于TyG指數(shù)與心房顫動(dòng)的研究出現(xiàn)了不同的結(jié)論。瑞士雙隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),TyG指數(shù)與心房顫動(dòng)發(fā)生沒有顯著的相關(guān)性,我們認(rèn)為上述在肥厚型梗阻性心肌病行室間隔肌切除術(shù)和心肌梗死行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn)的TyG指數(shù)升高與術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)相關(guān)是由于研究的人群本身是心房顫動(dòng)高風(fēng)險(xiǎn)群體造成的,術(shù)前合并癥在觀察到的關(guān)聯(lián)中起重要作用[32];另一項(xiàng)研究對(duì)心房顫動(dòng)患者既往有無糖尿病進(jìn)行亞組分析,發(fā)現(xiàn)非糖尿病患者TyG指數(shù)升高與心房顫動(dòng)相關(guān),而糖尿病患者TyG指數(shù)與心房顫動(dòng)之間沒有顯著關(guān)系,這可能是由于已知的心房顫動(dòng)危險(xiǎn)因素之間的相關(guān)性掩蓋了特定風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)心房顫動(dòng)事件的貢獻(xiàn)[33]。

2.5 TyG指數(shù)與心血管代謝疾病

除了傳統(tǒng)心血管疾病,TyG指數(shù)還可以有效評(píng)估心血管代謝疾病。TyG指數(shù)既可以反映外周動(dòng)脈粥樣硬化程度[7],也可以反映周圍血管靶器官損害程度[34];代謝綜合征是指肥胖、糖耐量受損、血脂異常和高尿酸血癥等一系列心臟代謝危險(xiǎn)因素同時(shí)發(fā)生,TyG指數(shù)與這些危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)[7],最新研究表明TyG指數(shù)及其與身體參數(shù)構(gòu)成的聯(lián)合指標(biāo)能較好地預(yù)測(cè)老年人代謝綜合征[35]。

3 總結(jié)與展望

綜上,TyG指數(shù)作為IR的替代指標(biāo),與CVD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),較其他傳統(tǒng)的指標(biāo)更易操作,更經(jīng)濟(jì)適用,可用于大規(guī)模篩查,但也存在一些待商榷的問題:(1)TyG指數(shù)中的空腹甘油三酯易因吸煙及飲酒升高,男性患者空腹甘油三酯指數(shù)易高于女性,導(dǎo)致TyG指數(shù)高于女性;(2)TyG指數(shù)與心房顫動(dòng)的關(guān)系有待大量研究進(jìn)一步明確;(3)TyG指數(shù)與CVD的研究目前主要集中于高血壓病、冠心病、心力衰竭及心房顫動(dòng),缺乏其在不穩(wěn)定性心絞痛、心肌病及其他類型心律失常方面的研究;(4)TyG指數(shù)在不同的CVD中特異性尚不明確。因此,需進(jìn)行更多研究驗(yàn)證TyG指數(shù)在CVD中的應(yīng)用價(jià)值。