鄭 歡,邵樂文,陳 芳

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院,浙江杭州 310003

癌癥是全球主要的公共衛(wèi)生問題之一,約65%的癌癥患者接受全身抗腫瘤治療[1],包括細(xì)胞毒性化學(xué)治療(以下簡稱化療)、免疫治療、生物制劑治療、靶向治療和內(nèi)分泌藥物治療等,這些治療方式常引起皮膚相關(guān)不良反應(yīng)。全身性治療的皮膚毒性發(fā)生率高達(dá)90%[2],其中細(xì)胞毒性化療、靶向治療、免疫治療分別導(dǎo)致18%～72%、75%～90%、≥30%的患者出現(xiàn)皮膚毒性[3-4]。皮膚不良反應(yīng)包括瘙癢、疼痛、紅斑、色素沉著、硬結(jié)等,加重患者心理、社會、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),甚至導(dǎo)致全身抗腫瘤治療的中斷或停止[1,5],嚴(yán)重者甚至可能威脅患者生命。目前,臨床治療以藥物治療為主,但口服藥物的選擇易受到皮膚不良反應(yīng)的影響,且易引起多種不良反應(yīng),如胃腸道不良反應(yīng)、超敏反應(yīng)等。與目前主要局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇或糖皮質(zhì)激素以及口服對癥藥物治療相比,姜黃作為一種天然且安全性良好的選擇,具有多種生物學(xué)功能,包括抗氧化、抗炎、抗感染等,為抗腫瘤藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的干預(yù)提供了新的方向[6]。本研究對抗腫瘤藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的預(yù)防和治療、姜黃的作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述,旨在為臨床工作提供參考依據(jù)。

1 抗腫瘤物藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的預(yù)防和治療

在抗腫瘤治療期間,患者常出現(xiàn)多種皮膚不良反應(yīng)。其中,痤瘡樣皮疹也稱為丘疹膿皰性皮疹,是最常見的皮膚不良反應(yīng)之一,發(fā)生率為30%～90%[2,7],主要表現(xiàn)為皮膚溢脂部位的單一痤瘡樣皮疹,可伴瘙癢和觸痛[8]。根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度痤瘡樣皮疹采用不同藥物治療,如紅霉素、克林霉素、四環(huán)素類藥物等[1,4,8]。手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)和手足皮膚反應(yīng)(hand-foot skin reaction,HFSR)是化療和靶向多激酶抑制劑治療后的常見皮膚不良反應(yīng),其中HFSR是可逆的[9]。肝功能異常、特定藥物等是HFS的獨立危險因素,需要特定治療和管理。局部冷敷和特定藥物(如尿素乳膏、氫化可的松、塞來昔布)可減輕癥狀[10-11]?？谇火つぱ?oral mucositis,OM)是抗腫瘤治療中常見的并發(fā)癥,發(fā)生率為20%～100%,可導(dǎo)致吞咽困難和感染[12],主要以對癥處理為主,包括口服黏膜保護(hù)劑、對乙酰氨基酚、阿片類藥物等[13]。盡管漱口水和口服藥物可緩解癥狀,但并不能治愈OM?？鼓[瘤治療還可能引起指甲變化,表現(xiàn)為指甲裂縫、潰瘍等[14],治療可采用聚維酮碘、皮質(zhì)類固醇、尿素乳膏等,預(yù)防方面,避免指甲創(chuàng)傷、保持濕度是關(guān)鍵[15]。其他皮膚不良反應(yīng)還包括光敏反應(yīng)、皮膚干燥、藥物性瘙癢癥等[14-16],治療可使用皮質(zhì)類固醇、尿素乳膏、抗組胺藥物等對癥處理。護(hù)士需及時評估患者癥狀,進(jìn)行宣教,遵醫(yī)囑使用合適的藥物治療,注意可能的相互作用[1,17]。整體而言,綜合治療和綜合管理是確保患者在抗腫瘤治療期間皮膚不良反應(yīng)得以緩解的重要手段。

2 姜黃的作用機(jī)制及功效

姜黃主要由3種姜黃素(天然多酚)組成,包括姜黃素(70%～80%)、去甲氧基姜黃素(18%～20%)和雙去甲氧基姜黃素(2%～10%)[18]。姜黃是一種親脂性分子,具有快速滲透細(xì)胞膜的特性,可作用于多個細(xì)胞通路的多個靶點,從而產(chǎn)生治療作用。在化療引起的皮膚不良反應(yīng)中,姜黃可通過調(diào)節(jié)抗氧化酶、減少脂質(zhì)過氧化等方式,發(fā)揮抗氧化作用[19]。此外,姜黃素還具有抗炎、抗菌、減輕疼痛和疼痛相關(guān)癥狀等特性[20],可用于緩解蕁麻疹、皮炎、關(guān)節(jié)炎癥、喉嚨痛和傷口的預(yù)防及治療。同時,姜黃對緩解痤瘡、炎癥、濕疹和急性變態(tài)反應(yīng)也具有益處[21]。鑒于姜黃的功效及應(yīng)用價值,未來需要進(jìn)行更多高質(zhì)量的研究,以確定其在抗腫瘤藥物引起的皮膚不良反應(yīng)中的藥用價值、安全性和有效性。

3 姜黃在抗腫瘤藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中的應(yīng)用

3.1 痤瘡樣皮疹

研究[22]表明,含有姜黃素的月桂酸脂質(zhì)載體的乳液(炎癥性痤瘡的主要藥物)對丙酸菌種具有顯著的抗菌活性,驗證了姜黃素在痤瘡治療中的潛力。Vaughn等[23]在研究中使用姜黃片和含姜黃的多草藥復(fù)方片劑,指導(dǎo)患者每天服用姜黃復(fù)方片劑4 000 mg,持續(xù)4周。研究結(jié)果顯示,面部發(fā)紅減少了40%。該團(tuán)隊的另一項研究[24]評估了姜黃和姜黃多草藥組合對面部皮脂的產(chǎn)生和經(jīng)表皮水分流失的影響,發(fā)現(xiàn)多草藥組合對改善面部發(fā)紅有益。然而,這些研究存在一些局限性,例如評估時間短、未考慮姜黃相關(guān)食物攝入量。一項專利[25]描述了一種納米乳化液制劑,可用于治療炎癥性皮膚疾病,包括陽光引起的損傷、過早衰老、吸煙/尼古丁引起的損傷、燒傷、皮膚傷口、濕疹、痤瘡和牛皮癬。Girisa等[26]的研究顯示,每日使用姜黃可緩解濕疹患者的紅斑、脫屑、增厚和瘙癢,進(jìn)一步證實了姜黃在炎癥性皮膚疾病中的積極效果。綜上所述,姜黃在痤瘡樣皮疹治療中展現(xiàn)出抗炎、抗菌效果,為其預(yù)防抗腫瘤藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)提供了有力的支持。

3.2 HFS及HFSR

中醫(yī)學(xué)將HFS歸類為“痹證”“毒瘡”范疇。專家共識[27]將HFS分為3種中醫(yī)分型:陽虛血瘀證、熱毒蘊(yùn)結(jié)證及血虛風(fēng)燥證。其中,在治療熱毒蘊(yùn)結(jié)證的方藥中,姜黃等草藥被提及,表現(xiàn)出清熱涼血、化瘀通絡(luò)的功效。Scontre等[28]的研究證明,姜黃對接受卡培他濱治療患者的HFS發(fā)生率和嚴(yán)重程度有顯著影響,使HFS發(fā)生率從50%降低到20%。Cheppudira等[29]的研究顯示,姜黃素對減輕HFS引起的疼痛有效。HFS主要表現(xiàn)為手掌和腳底發(fā)紅、腫脹和麻刺感等[9]。而HFSR則包括皮膚脫屑、局部病變伴或不伴水皰或角化過度、疼痛,易于發(fā)生創(chuàng)傷或摩擦的區(qū)域形成胼胝樣結(jié)構(gòu)[30]?？诜S生素E被提及可以預(yù)防化療引起的HFS,而姜黃的抗氧化活性是維生素E的10倍,因此,建議充分利用姜黃的抗氧化功效,預(yù)防抗腫瘤藥物相關(guān)的HFS或HFSR。

3.3 OM

姜黃在癌癥患者OM管理中表現(xiàn)出顯著療效。Patil等[31]的研究發(fā)現(xiàn),姜黃漱口水在放射治療(以下簡稱放療)誘導(dǎo)的OM中能促進(jìn)傷口更快愈合,可提高患者依從性。Delavarian等[32]的臨床試驗證實,納米膠束膠囊中的姜黃顯著減輕了頭頸癌患者接受放療期間的OM嚴(yán)重程度。另一項研究[33]結(jié)果顯示,口服姜黃納米膠束膠囊可有效預(yù)防和治療放療和化療誘導(dǎo)的OM。一項研究[34]揭示了來自姜黃龍眼提取物的治療潛力,尤其是姜黃素類化合物表現(xiàn)出更好的傷口愈合效果和抑制OM的潛力。綜上所述,姜黃通過其抗炎、抗氧化和抗微生物特性,減輕OM的嚴(yán)重程度,減緩其進(jìn)展,加速傷口愈合,因此可能成為預(yù)防抗腫瘤藥物引起的OM的有效治療選擇。

3.4 其他皮膚不良反應(yīng)

研究[25]表明,含有檀香和姜黃油的姜黃霜對50例頭頸癌患者放療誘發(fā)的放射性皮炎具有一定療效。在治療期間,使用姜黃霜的患者皮炎等級顯著降低。同時,姜黃對紫外線照射的角質(zhì)形成細(xì)胞具有增加作用,增加未受刺激的皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的透明質(zhì)酸[35]。

4 結(jié)語

癌癥患者在接受抗腫瘤治療時可能面臨多種并存的皮膚不良反應(yīng)。目前已有多種干預(yù)措施,但國內(nèi)尚缺乏同時適用于多種抗腫瘤藥物引起的并存皮膚不良反應(yīng)的研究。姜黃被證明具有緩解皮疹、HFS、HFSR和OM等皮膚不良反應(yīng)癥狀的功能,并且具有抗炎、抗氧化和緩解疼痛的作用。未來的治療方向可以考慮采用早期持續(xù)口服或局部外用姜黃,以減輕患者在抗腫瘤藥物治療期間可能出現(xiàn)的多種皮膚不良反應(yīng),這一方法有望降低皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率,減輕相應(yīng)癥狀的嚴(yán)重程度,確保患者的治療進(jìn)展順利,同時提高治療期間患者的生活質(zhì)量和信心。