王哲，張震生，唐榮，陳平平，章家超，曾勇超

海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院/海南省人民醫(yī)院 肝膽胰外科，海南 ?？?570100

肝癌是全球常見的癌癥之一，在所有癌癥病死率中排名第3 位；肝癌在我國是排名第4 位的常見惡性腫瘤及第排名第2位的腫瘤致死病因[1-3]。在所有肝癌類型中，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占比高達75%～85%。HCC起病隱匿，大多數(shù)患者初診即是中晚期，生存期及生活質(zhì)量大大降低。晚期HCC的治療主要依賴靶向治療、免疫治療以及全身化療等，但臨床效果有限[4]。在20世紀(jì)90年代，對于無法手術(shù)切除的中晚期HCC患者，肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）首次作為HCC的一線治療選擇。然而，由于中晚期HCC患者個體差異較大，并非所有患者都能從常規(guī)TACE治療中獲得滿意療效；且多次重復(fù)的TACE會加重肝功能損傷，影響患者預(yù)后。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進步，以TACE為橋梁，不斷涌現(xiàn)新的HCC治療模式和治療策略，以彌補現(xiàn)階段治療方式的不足。本文以TACE為中心，回顧了TACE治療技術(shù)的歷史，深入討論了TACE治療的精細化發(fā)展，臨床應(yīng)用中對患者進行分層管理，并提供個體化的TACE治療選擇，提高中晚期HCC患者的療效和預(yù)后。

1 TACE的歷史發(fā)展

TACE治療的歷史可以追溯到上世紀(jì)70 年代，當(dāng)時研究人員開始嘗試通過肝動脈注射化療藥物來治療HCC。最初的策略是將化療藥物（如阿霉素）直接注射到肝動脈中，以達到更高的藥物濃度并減少對正常組織的毒性。到上世紀(jì)90年代，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，TACE治療策略逐漸演變?yōu)橥瑫r使用栓塞劑和化療藥物，以實現(xiàn)肝動脈的栓塞和腫瘤的藥物浸潤[5]。

正常肝組織的血液供應(yīng)主要來自門靜脈，在中晚期HCC患者中，腫瘤的血供幾乎完全依賴于肝動脈。TACE是一種局部治療方法，通過微創(chuàng)介入的方式將化療藥物直接注入肝動脈中，可以使藥物濃度在肝癌局部達到較高水平，從而實現(xiàn)腫瘤細胞的壞死和凋亡。此外，栓塞劑的應(yīng)用可以進一步增強栓塞效果，阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，使腫瘤缺血、缺氧，從而達到抑制腫瘤生長的目的。TACE是當(dāng)前HCC最常用的治療方法之一，可顯著延長中晚期HCC患者的生存期[6]。巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）指南推薦TACE作為中期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[7-8]。我國《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》指出，TACE適用于CNLC（China Liver Cancer Staging）Ⅰb～Ⅲb期HCC，其中，Ⅱb、Ⅲa期HCC患者可將TACE作為首選治療方案[9]。

然而，由于中晚期HCC患者異質(zhì)性較大，超過40%的患者對TACE治療不產(chǎn)生反應(yīng)。對于存在微小壞死的HCC患者，TACE治療可以延長患者生存時間；而對于沒有微小壞死的HCC患者，則不太適合TACE治療。同時，單次TACE治療可以最大化地提高中期HCC患者的治療效果，而多次TACE治療會加速肝功能惡化，抑制宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤進展的抗體反應(yīng)，對肝細胞再生產(chǎn)生負(fù)面作用，并不能提高患者的預(yù)后[10]。

2 TACE治療的精細化發(fā)展

TACE作為一種中晚期HCC的重要治療方法，在臨床實踐中已取得了一定的成功。然而，TACE的使用仍然存在一些挑戰(zhàn)和限制，如治療反應(yīng)的不一致性、肝功能受損和腫瘤復(fù)發(fā)等。因此，需要進一步的研究和改進來提高TACE治療的有效性和安全性?？傮w而言，TACE治療在中晚期HCC患者中具有較好的療效和優(yōu)勢，但在具體的臨床應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)患者的病情和年齡等因素進行分層管理，并提供個體化的TACE治療選擇。

2.1 TACE治療的評估

2.1.1 肝功能

常用的肝功能評估工具包括Child-Pugh分級和MELD（model for end-stage liver disease）評分。Child-Pugh分級是根據(jù)患者的黃疸、腹水、蛋白質(zhì)合成能力、肝性腦病和營養(yǎng)狀況等指標(biāo)進行評估，分為A級、B級和C級。MELD評分是根據(jù)患者的血清肌酐、總膽紅素、INR等指標(biāo)計算得出。一般來說，對于Child-Pugh A級（肝功能正常）和MELD評分較低的患者，TACE治療是相對安全和有效的；而對于Child-Pugh B級（輕度肝功能受損）和C級（重度肝功能受損）的患者，需要謹(jǐn)慎評估治療風(fēng)險和獲益。

在Child-Pugh分級中，肝性腦病和腹水是兩個極其主觀的指標(biāo)，存在明顯的臨床偏倚。研究表明，基于膽紅素和白蛋白水平的ALBI評分體系，能更加客觀地反映肝功能水平[11]。ALBI評分體系分為3 個等級：1 級＜-2.60，2 級-2.60～-1.39，3級＞-1.39[ALBI評分=log10膽紅素×0.66+白蛋白×（-0.85）][12]。改良的ALBI評分體系（mALBI）將ALBI 2級細分出2a級和2b級，在1、2a和2b級之間提供了患者的均衡分布，對HCC患者有更好的預(yù)后和預(yù)測價值[13]。在確定治療策略和預(yù)測個體患者的預(yù)后時，參考ALBI的評分，對精細化TACE治療方案有指導(dǎo)意義。

2.1.2 腫瘤特征

在BCLC指南中，TACE主要適用于BCLC中期（BCLC B期）和中晚期（BCLC C期）的HCC患者[7-8]。BCLC B階段的患者通常具有較大的單個腫瘤（最大徑超過5 cm）或多發(fā)腫瘤（最多3個，最大徑不超過3 cm），同時伴有較好的肝功能（Child-Pugh A級）和無嚴(yán)重癥狀。BCLC C階段的患者肝功能狀態(tài)通常在Child-Pugh A～B級并伴有腫瘤進展（大腫瘤、多發(fā)腫瘤、血管侵犯、肝外擴散等）。我國《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》指出，TACE適用于高齡、肝功能不全、腫瘤高危部位等非手術(shù)原因不能或不愿接受手術(shù)切除或消融治療的CNLC Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌患者，以及CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者[9]。該指南與BCLC指南類似，通過Child-Pugh分級、腫瘤大小、數(shù)量、血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移等指標(biāo)對TACE治療的選擇進行評估。

BCLC最常見的肝癌分期為C期，首診時中位腫瘤最大徑即已達到6.5～6.7 cm[14]，很難評估HCC患者是否能接受TACE治療。利用CT容積法測量TACE前殘余肝體積（remnant liver volume，RLV）和腫瘤體積（tumor volume，TV），用體表面積（body surface area，BSA）標(biāo)準(zhǔn)化后計算殘肝體積（RLVBSA），小RLVBSA與HCC患者TACE術(shù)后慢性肝功能損傷、生存期降低呈正相關(guān)。因此，殘肝體積也可評估HCC患者TACE治療的預(yù)后[41]。另一項基于CT放射組學(xué)的模型，預(yù)測患者在初始TACE單一治療后會發(fā)生肝外擴散或血管侵犯。該模型提出，可以對HCC患者的EVIT進行術(shù)前個體化預(yù)測[15]。

中國學(xué)者開展全國多中心研究，提出了出更適合中國HCC患者TACE治療分層的six-and-twelve模型，即以“6”和“12”作為截斷值，將患者分為3層：腫瘤大小和數(shù)量的總和≤6、＞6但≤12以及＞12。3個層次的TACE治療后患者中位生存期顯著不同，能個體化預(yù)測患者3年生存率和中位OS[16]。

2.1.3 血液標(biāo)志物

低白蛋白、高膽紅素或甲胎蛋白（AFP）、大腫瘤與HCC患者死亡風(fēng)險呈正相關(guān)，肝動脈栓塞預(yù)后（hepatoma arterial-embolization prognastic，HAP）評分將患者分為4個風(fēng)險組：A、B、C和D組（分別為0、1、2 和＞2）。A、B、C和D組的中位生存期分別為27.6、18.5、9.0和3.6個月[17]。

中山大學(xué)腫瘤防治中心的研究人員以門靜脈侵犯、腫瘤數(shù)量、腫瘤包膜、甲胎蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和吲哚菁綠15 min潴留率（ICGR15）這6個指標(biāo)建立了一種有效的列線圖，對TACE治療后無法手術(shù)切除的HCC患者提供了準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測，其預(yù)測效能優(yōu)于多國臨床肝癌系統(tǒng)[18]。

近期開發(fā)的pre-TACE和post-TACE模型，用于評估中晚期HCC患者危險分層和個體化預(yù)后預(yù)測。所提出的模型表明，影響患者生存的因素包括腫瘤數(shù)量和大小、甲胎蛋白、白蛋白、膽紅素、血管侵犯、病因和對mRECIST（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）的反應(yīng)。該模型比現(xiàn)有模型具有更好的預(yù)測準(zhǔn)確性，并建議將患者按模型分為4個不同的風(fēng)險類別[19]。

2.1.4 術(shù)后輔助TACE治療的評估

肝癌術(shù)后輔助TACE治療已經(jīng)寫入肝癌治療指南，但是臨床上依舊存在疑慮。在中晚期HCC中出現(xiàn)微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）的情況下，采用幾次TACE作為術(shù)后輔助治療可以有效減少腫瘤復(fù)發(fā)、延長患者生存期，這個問題一直存在爭議。研究結(jié)果表明，HCC R0肝切除后僅做1次TACE，而后續(xù)采用隨訪復(fù)查的方式，可以最大化地提高中期HCC患者的治療效果；而多次TACE治療未能進一步提高患者的預(yù)后[10]。

除MVI是否陽性作為預(yù)測指標(biāo)之外，研究發(fā)現(xiàn)，HCC R0 肝切除標(biāo)本的組織學(xué)腫瘤微壞死是決定輔助TACE治療的另一重要因素。浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院的研究人員探討了HCC手術(shù)后組織切除標(biāo)本中組織學(xué)腫瘤微壞死對于決定是否輔助TACE治療的影響，結(jié)果表明對于存在腫瘤微小壞死的HCC患者，尤其是那些Nscore=2（中度微壞死≥20%、≤50%）的患者，TACE治療可以延長生存時間；而沒有腫瘤微小壞死的患者則不太適合TACE治療[20]。由此可見，HCC患者腫瘤微壞死是一種被忽視的病理特征，在TACE輔助治療中具有顯著的臨床價值。

2.2 TACE治療

TACE治療是利用微創(chuàng)介入的方式將導(dǎo)管插入到肝動脈后，注入栓塞劑，阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，引起肝癌細胞的缺血、缺氧而壞死。同時，使用藥物或藥物栓塞微球，可起到化療性栓塞的作用，從而實現(xiàn)腫瘤細胞的壞死和凋亡。本節(jié)從TACE方案選擇、聯(lián)合治療選擇等方面，對TACE治療進行討論。

2.2.1 TACE方案的選擇

TACE主要分為傳統(tǒng)TACE（cTACE）和藥物洗脫微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）兩種治療方式，關(guān)于TACE治療方式選擇的探討從未停歇。

TACE中的藥物使用與栓塞劑具有協(xié)同作用，但化療藥物在TACE中的作用仍存在爭議。為了闡明DEB-TACE加載表柔比星與cTACE加載表柔比星-乙碘化油對HCC患者治療后完全反應(yīng)（CR）的差異，一項隨機對照試驗的研究結(jié)果表明，與DEB-TACE組相比，cTACE治療后1 個月、3 個月HCC患者CR率更高，但栓塞后綜合征的發(fā)生率也明顯更高；因此，對于預(yù)期能夠耐受栓塞后綜合征的患者，為了達到CR可以選擇cTACE[21]。另一項研究觀察了HCC經(jīng)TACE處理后，化療藥物在腫瘤血管中的擴散情況，結(jié)果顯示，24 h內(nèi)85.3%～97.2%的腫瘤細胞已經(jīng)產(chǎn)生了壞死，而化療藥物在肝組織中僅移動很短的距離；該研究表明TACE的栓塞作用，而非化療藥物，對治療HCC有著壓倒性優(yōu)勢。此外，TACE治療后CD4 和IL-17+CD4 T細胞的百分比顯著增加；然而，載藥并未影響TACE治療后的免疫反應(yīng)[22]。

與cTACE相比，DEB-TACE在治療巨大HCC方面，患者具有更好的治療反應(yīng)、存活率和安全性。相比cTACE，DEB-TACE的腫瘤壞死更明顯，局部控制率更高。特別是在做過一次cTACE后，碘化油沉積不住，容易廓清，需要用DEB-TACE來克服碘化油的缺陷[23]。

此外，TACE使用的藥物必須是親水性和水溶性的，通常為化療藥物，并非針對HCC開發(fā)。索拉非尼和雷帕替尼是親脂性和中性藥物，在HCC中具有療效，2020年作為HCC的一線和二線標(biāo)準(zhǔn)治療方法被批準(zhǔn)使用。研究顯示，可以通過脂質(zhì)體將非水溶性的索拉非尼和雷帕替尼裝載到栓塞劑上，從而實現(xiàn)更精準(zhǔn)的TACE靶向治療，減少系統(tǒng)性副作用。因為索拉非尼和雷帕替尼可直接作用于腫瘤部位，增加藥物濃度和作用時間，這一方式可減少治療周期，提高治療效果[24]。這種新的載藥模式為TACE治療拓寬了思路，但仍需進一步的臨床研究驗證。

2.2.2 TACE聯(lián)合藥物治療

目前，單用靶向藥物、免疫藥物，或者聯(lián)合用藥，對于晚期HCC患者的OS未有明顯改善。在晚期HCC中，門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）發(fā)生率大概在35%～50%[25]，腫瘤擴散到血液中的風(fēng)險增加，導(dǎo)致嚴(yán)重的負(fù)面因素及復(fù)發(fā)風(fēng)險。在中晚期HCC治療中，聯(lián)合使用TACE包括系統(tǒng)性治療、局部治療和免疫治療在內(nèi)的組合療法的臨床試驗正在如火如荼地進行中。TACE與藥物系統(tǒng)治療對晚期HCC存在一定的契合作用，TACE聯(lián)合藥物系統(tǒng)，是未來中晚期HCC的治療趨勢，有待多種臨床試驗和科研成果打破肝癌預(yù)后差的困局。

2.2.2.1 TACE聯(lián)合靶向治療

侖伐替尼（Lenvatinib，LEN）是一種獨特的多激酶抑制劑，與一線HCC藥物索拉非尼相比，LEN治療可以顯著提高患者無進展生存期（中位數(shù)：7.4 個月vs3.7個月）、進展時間（中位數(shù)：8.9個月vs3.7個月）以及根據(jù)mRECIST所測的客觀緩解率（24.1%vs9.2%）[26]。一項Ⅲ期臨床試驗比較了LEN單藥組和LEN-TACE聯(lián)合治療組治療晚期HCC的臨床效果，結(jié)果顯示，LEN-TACE組患者的中位無進展生存期為10.6 個月，LEN組為6.4 個月；且LEN-TACE組患者的中位OS顯著增加（LEN-TACE組17.8 個月，LEN組11.5個月）。根據(jù)mRECIST的評估結(jié)果，LENTACE組患者的客觀緩解率更高（54.1%vs25.0%）[27]。

相比于單獨的LEN治療，LEN-TACE能夠顯著延長HCC患者的總體生存期和無進展生存期，同時也能提高患者的總體反應(yīng)率。此外，LEN-TACE治療還能有效地控制肝內(nèi)腫瘤，從而進一步提高患者的生存質(zhì)量。目前來看，LEN-TACE是一種具有潛在協(xié)同作用的治療方法，是治療晚期HCC的一個全新的選擇。

2.2.2.2 TACE聯(lián)合免疫治療

肝癌免疫療法有兩個主要問題：一方面，腫瘤微環(huán)境的特點是免疫抑制；另一個復(fù)雜的層面，肝臟是一個獨特的免疫耐受性器官，會不斷暴露于外來物質(zhì)中。因此，成功的免疫治療必須依賴于克服肝臟的免疫耐受并破壞腫瘤微環(huán)境中的免疫逃逸機制[28]。晚期HCC免疫療法包括免疫檢查點抑制劑（ICI）、嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞、樹突狀細胞疫苗和溶瘤病毒等，除ICI及CAR-T外，其他免疫治療仍處于早期臨床試驗階段[29]。

常見的ICI，包括anti-PD-1（programmed cell death 1）/PD-L1（programmed cell death ligand 1），如Nivolumab、Pembrolizumab、Durvalumab和Atezolizumab，以及anti-CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4），如Tremelimumab和Ipilimumab，能夠阻斷腫瘤逃避免疫檢查。肝癌對anti-PD-L1藥物治療的不良反應(yīng)，很大程度上歸因于獨特的肝臟免疫耐受微環(huán)境，與腫瘤起源或類型無關(guān)。涉及抗血管生成藥物和ICI或兩種ICI的聯(lián)合療法可能具有協(xié)同作用，并且在晚期HCC中顯示出更大的療效[30]。Atezolizumab/貝伐單抗組合用于晚期HCC一線治療取得了成功，并獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)。

中期HCC的Ⅱ期IMMUTACE臨床試驗，調(diào)查了TACE聯(lián)合Nivolumab治療在中期HCC患者中的安全性和療效。研究結(jié)果表明，根據(jù)mRECIST評估的ORR為71.4%（CR：16.3%，PR：55.1%，SD 4.1%，PD：14.3%）；患者中位隨訪20 個月后，中位無進展生存期（middle progression-free survival，mPFS）為7.2個月，策略失敗的中位時間（median time to failure strategy，mTTFS）為11.2個月，至序貫系統(tǒng)治療的中位時間（median time to subsequent systemic theragy，mTTSST）為24.9個月[31]。

TACE治療局部激活免疫應(yīng)答系統(tǒng)，減少肝癌細胞的免疫抑制作用，然后通過單抗治療增強免疫系統(tǒng)對肝癌細胞的攻擊性，從而提高治療效果，延長患者的生存期。TACE聯(lián)合免疫治療對既往未接受過系統(tǒng)治療的中期HCC患者具有一定的療效，但具體臨床可行性及藥物究竟能發(fā)揮多大作用，仍需進一步研究。

2.2.2.3 TACE聯(lián)合靶向+免疫治療

TACE+ICIs+TKIs（酪氨酸激酶抑制劑，tyrosine kinase inhibitors）在不可切除肝細胞癌（uHCC）患者中顯示出較好的療效，這種方案不僅激活了細胞免疫，還激活了體液免疫[32]。一項回顧性研究報道了TACE聯(lián)合靶向藥侖伐替尼（Lenvatinib）和免疫藥物卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）治療HCC的療效和安全性。TACE聯(lián)合侖伐替尼和卡瑞利珠單抗，在控制晚期HCC患者的腫瘤進展和延長中位OS方面顯示出良好的效果，研究隊列的客觀緩解率和疾病控制率在第1個月分別為68.2%和100%，在第3個月分別為72.7%和95.5%；患者中位OS為24個月，中位PFS為11.4 個月；治療過程中沒有發(fā)生死亡或其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)[33]。

TACE聯(lián)合替雷利珠單抗（Tislelizumab）和侖伐替尼，在治療uHCC的Ⅱ期研究獲得成功[34]。替西木單抗（Tremelimumab）+納武利尤單抗（Nivolumab）聯(lián)合或不聯(lián)合侖伐替尼，再聯(lián)合TACE的試驗已進入Ⅲ期研究，療效有待進一步驗證[35]。

TACE聯(lián)合靶向+免疫治療最大的挑戰(zhàn)，是確定治療給藥順序和給藥患者的精確選擇，期待未來有更多的手段能將聯(lián)合治療的潛力激發(fā)出來。

3 小結(jié)

從目前中晚期HCC的治療方案來看，以TACE為中心的治療策略在綜合治療中起到了重要的橋梁作用。TACE與靶免藥物的聯(lián)合是TACE重新定位的新機遇。由于HCC疾病的特殊異質(zhì)性，TACE精細化治療能夠帶來更具針對性的患者獲益。精準(zhǔn)篩選目標(biāo)人群，個體化設(shè)計TACE方案，精確判斷治療時機，顯得尤為重要。除了圍繞患者具體情況作出相應(yīng)的TACE治療外，還需合理結(jié)合系統(tǒng)治療的手段。隨著TACE精細化探索的不斷深入，局部及系統(tǒng)治療的結(jié)合與革新，多種手段相結(jié)合的精準(zhǔn)化治療方案將會為不同腫瘤負(fù)荷的肝癌患者帶來福音。