溫志歌 張 珊 倪 青

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京,100053)

中醫(yī)學(xué)中的“消渴病”多認為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的糖尿病,中醫(yī)藥在防治糖尿病有著豐富的理論知識與名貴的臨床經(jīng)驗,追古溯源,春秋戰(zhàn)國時期就有關(guān)于消渴病的記載,《本草綱目》記載治療消渴的中藥就有140余種,中藥降糖作用確鑿,而中藥單方、復(fù)方多成分、多靶點協(xié)同作用的藥理作用機制研究是中藥現(xiàn)代化和國際化的“瓶頸”之一。中藥降糖機制研究近年來取得明顯進展,中藥有效成分多數(shù)具有雙向調(diào)節(jié)、多靶點的特征,在調(diào)節(jié)血糖的同時,可以有效改善癥狀,防治并發(fā)癥。在中藥降糖療效確切的同時,中醫(yī)理論也可以指導(dǎo)我們認識DM的病理演變過程,進一步科學(xué)闡釋中藥降糖的合理性。因此系統(tǒng)歸納近10年中藥在改善IR(Insulin Resistance,IR)、保護胰島B細胞功能兩方面的作用及機制,厘清目前中藥降糖發(fā)展動態(tài),為降糖中藥的臨床應(yīng)用、開發(fā)、進一步研究提供方向。

1 中醫(yī)理論指導(dǎo)下的DM病理演變過程

脾失健運貫穿糖尿病發(fā)生發(fā)展的始終,IR也多被認為是脾的病變。血糖是由脾運化的水谷精微化生,水谷精微“上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱,水精四布,五經(jīng)并行”,為機體組織(大腦)細胞的代謝活動提供能量,維持機體正常運作。脾不散精,輸布異常,血糖等精微物質(zhì)不能輸布于臟腑,蓄積血液,形成“糖毒”性,此病理階段與胰島素抵抗相吻合。胰島B細胞功能尚未損傷,暫時被“糖毒”蒙蔽,反應(yīng)敏感性下降,可能會發(fā)生胰島B細胞表型改變,去分化為無功能的B細胞形式。糖毒繼而會衍生其他病理產(chǎn)物,如膏濁、濕熱、痰瘀等,使脈絡(luò)不通,氣機壅塞,血液稠濁。病理產(chǎn)物堆積中焦,升降失常,脾的功能受損,脾虛失運,胰島B細胞功能開始出現(xiàn)損傷,隨著糖毒、濁毒、脂毒等進一步積累,脾虛加重,胰島B細胞的功能受損加重,出現(xiàn)凋亡、B細胞數(shù)量下降,最終導(dǎo)致胰島B細胞功能衰竭,病久及腎,腎臟功能也會出現(xiàn)下降?；贒M表現(xiàn)的IR和胰島B細胞損傷2個病理階段,我們從改善IR和保護胰島B細胞2方面具體闡述中藥降糖機制。

2 中藥降糖機制

2.1 中藥(單味藥、有效成分及復(fù)方)治療IR的作用機制

IR被視為2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)的標志[1],IR是外周組織對胰島素的敏感性降低,導(dǎo)致葡萄糖利用障礙[2]。胰島素合成/釋放的缺陷和胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常都會降低胰島素敏感性。盡管IR的確切原因尚不清楚,但氧化應(yīng)激(Oxidative Stress,OS)、炎癥、葡萄糖轉(zhuǎn)運異常、腸道菌群、異位脂沉積、脂肪組織巨噬細胞外泌體等均被認為與IR有關(guān)[3]。中醫(yī)藥改善IR有著多靶點、多路徑的特點,經(jīng)檢索文獻總結(jié)為下機制。

2.1.1 抗氧化應(yīng)激 OS是指機體氧化和抗氧化功能失衡,產(chǎn)生過多的自由基如活性氧(Reactive Oxygen Specis,ROS)導(dǎo)致組織細胞、蛋白等物質(zhì)損傷。ROS激活核因子κB(Nuclear Factor Kappa B,NF-κB)通路及促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase,MAPK)下游的c-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal Kinase,JNK)通路[4],阻礙胰島素受體及胰島素受體底物相結(jié)合,導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙,引起IR。OS下機體總超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)等活性降低,脂質(zhì)過氧化分解產(chǎn)物丙二醛(Malondialdehyde,MDA)含量升高[5]。研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖[6]、澤瀉多糖增加鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的DM大鼠組織SOD、GSH-Px含量,下調(diào)MDA水平,改善ROS損傷,增強胰島素敏感性,改善IR[7]。津力達顆粒健脾運津,益氣養(yǎng)陰,下調(diào)DM大鼠ROS含量,使SOD、GSH-Px活性增強,抑制JNK、p38MAPK應(yīng)激信號通路來減輕肝臟IR[8]。

2.1.2 抗炎 炎癥是IR的誘因之一。炎癥反應(yīng)通過各種轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的分子途徑、OS反應(yīng)、免疫炎癥反應(yīng)等激活炎癥介質(zhì),干擾正常胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo),引起IR。中藥可以調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白細胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)、IL-6、IL-8改善IR。絞股藍總皂苷通過調(diào)控DM大鼠NF-κB信號通路,抑制炎癥反應(yīng),調(diào)控胰島素信號通路關(guān)鍵蛋白的表達,改善胰島素敏感性,降低血糖水平[9]。五味子多糖可降低T2DM大鼠血清中IL-6、IL-1β、TNF-α和NF-κB水平,抑制機體炎癥反應(yīng),降低空腹胰島素水平,改善IR[10]。黃精通過減少T2DM大鼠脂肪細胞TNF-α的分泌,修復(fù)受損的胰島素信號通路來減輕IR,改善糖脂代謝紊亂[11]。糖耐康(夏枯草、番石榴葉、三白草、女貞子、人參)清熱生津、益氣養(yǎng)陰,下調(diào)T2DM小鼠血漿中炎性因子的TNF-α、IL-1β及肌肉組織NF-κB蛋白的表達,減輕低度炎癥反應(yīng),改善IR狀態(tài)[12]。

2.1.3 調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運通路 葡萄糖轉(zhuǎn)運體蛋白(Glucose Transporters,GLUTs)是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要靶蛋白,GLUTs介導(dǎo)細胞對葡萄糖的利用是糖代謝過程的一個限速步驟,是維持體內(nèi)糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵,其表達減少或功能缺陷均可引發(fā)IR[13]。中藥可以上調(diào)細胞膜上GLUTs,增加外周組織對葡萄糖的消耗,改善IR。鬼針草黃酮通過調(diào)控HepG2 IR細胞磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Phosphoinositide 3-kinase/Protein Kinase B,PI3K/AKT)信號通路,增加PI3K、GLUT4 mRNA、GLUT4蛋白表達,提高葡萄糖轉(zhuǎn)運能力,改善IR[14]。番石榴葉水提取物通過影響高果糖攝入大鼠體內(nèi)胰島素和瘦素的水平以及肝臟GLUT2的表達,改善高果糖引起的IR和血脂紊亂[15]。半夏瀉心湯調(diào)和肝脾,消痞散結(jié),作用3-脫氧葡萄糖醛誘導(dǎo)大鼠糖調(diào)節(jié)受損模型的骨骼肌胰島素信號通路,上調(diào)胰島素受體蛋白-β(IR-β)、IR-β受體、GLUT4蛋白表達,促進骨骼肌攝取葡萄糖,改善IR[16]。

2.1.4 調(diào)節(jié)腸道菌群 T2DM普遍存在腸道菌群失調(diào),高糖引發(fā)腸壁通透性增加從而使得大量腸道細菌易位并分布在血液和組織中,造成IR[17]。腸道菌群的改變可影響宿主的胰島素敏感性和胰島素分泌[18-19],同時通過腸道菌群調(diào)節(jié)中藥在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化和吸收。小檗堿配伍水蘇糖顯著上調(diào)DM小鼠腸道益生菌乳酸桿菌和雙歧桿菌豐度,明顯降低糖脂紊亂,改善IR[20]。黃芩-黃連調(diào)節(jié)DM小鼠IR模型結(jié)腸腸乳桿菌富集,調(diào)節(jié)腸道菌群,并抑制Toll樣受體4(Toll-like Receptor 4,TLR4)信號通路炎癥作用,改善IR[21]?；钛堤秋?生地黃、麥門冬、黃芪、紅花、桃仁、山藥、太子參、大黃)健脾益氣,活血養(yǎng)陰,可顯著改善T2DM大鼠的腸道菌群紊亂,調(diào)節(jié)腸道菌群構(gòu)成,減少致病菌如普雷沃氏菌的數(shù)量,增加有益菌如乳酸桿菌的數(shù)量,參與調(diào)控糖脂代謝和IR相關(guān)信號通路,發(fā)揮T2DM的治療作用[22]。

2.1.5 抑制異位脂沉積 肝臟和骨骼肌的脂肪堆積增加稱為異位脂肪,異位脂肪主要為白色脂肪,異位脂沉積和脂肪組織白色化造成的脂誘性IR是高脂飲食(High Fat Diet,HFD)誘導(dǎo)肥胖、發(fā)生T2DM的重要機制[23-24]。異位脂肪堆積可能與脂肪酸氧化減少、儲存增加、脂肪組織白色化有關(guān)[25]。中藥可以通過促進脂肪分解,白色脂肪棕色化改善IR。小檗堿作用于T2DM地鼠內(nèi)臟白色脂肪中骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(Bone Morphogenetic Protein-4,BMP4)轉(zhuǎn)錄通路,誘導(dǎo)棕脂組織特異基因的表達,誘導(dǎo)白色脂肪棕色化基因表型,使白色脂肪棕色化,改善IR和糖脂代謝[26]。運脾和絡(luò)方(黃芪、赤芍、金銀花、漢防己、蒼術(shù)、當歸、玄參等)益氣運脾化濕、消痰化瘀和絡(luò),下調(diào)T2DM大鼠骨骼差異脂質(zhì)成分、三酰甘油、酰基肉堿,改善骨骼肌線粒體功能和脂肪酸代謝,減弱過量脂質(zhì)影響的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo),改善脂質(zhì)異位沉積,調(diào)節(jié)糖脂紊亂[27]。

2.1.6 抑制脂肪組織巨噬細胞外泌體 脂肪組織會釋放出一種充滿脂質(zhì)的顆粒,稱之為外泌體,會被脂肪組織的巨噬細胞攝取,釋放脂肪酸,在免疫和代謝中發(fā)揮作用[28]。脂肪組織的外泌體通過體循環(huán)與胰島素靶組織作用直接或間接影響IR[29]。中藥作用于巨噬細胞和脂肪細胞之間的相互作用,改善肥胖和IR狀態(tài)。黃芪多糖靶向脂肪細胞,可抑制巨噬細胞遷移到脂肪細胞釋放的炎性因子TNF-α及IL-6,減少巨噬細胞向脂肪細胞的趨化作用,改善IR,降低血糖水平[30]。小檗堿通過干擾原代腹腔巨噬細胞TLR4/髓樣分化因子88(Myeloid Differe Ntiation Factor 88,My D88)的相互作用,抑制巨噬細胞炎癥反應(yīng),調(diào)控脂肪組織,改善IR,降低血糖水平[31]。

2.2 中藥(單味藥、有效成分及復(fù)方)保護胰島B細胞的作用機制

隨著T2DM進展,胰島B細胞功能和數(shù)量逐漸下降,胰島素進行性分泌不足,血糖難以控制[32]。改善胰島B細胞功能的關(guān)鍵在于B細胞數(shù)量以及正常分泌胰島素的能力[33]。中藥可以通過多種途徑干預(yù)胰島B細胞發(fā)育,功能維持、數(shù)量調(diào)節(jié)從而保護胰島β功能。

2.2.1 刺激胰島素分泌 中藥單體具有直接/間接刺激胰島分泌胰島素的作用。肉桂多酚作用于STZ誘導(dǎo)的DM小鼠模型,調(diào)節(jié)胰島細胞AKT信號通路直接促進胰島B細胞分泌胰島素,降低胰高血糖素,發(fā)揮降血糖藥理活性[34]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated Protein Kinase,AMPK)被認為是促進胰島素分泌的新靶點[35]。黃連水提物作用小鼠胰島B細胞,促進胰島素分泌自噬標志蛋白LC3的增加,激活A(yù)MPK通路,誘導(dǎo)自噬促進胰島素分泌[36]。羅漢果的有效成分羅漢果苷可上調(diào)肥胖T2DM大鼠血清胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like Peptide 1,GLP-1)水平和肝臟AMPK活性,調(diào)節(jié)胰島素分泌,以降低血糖[37]。

2.2.2 調(diào)控胰島B細胞分化

2.2.2.1 抑制胰島B細胞去分化 胰島B細胞具有可塑性[38]。胰島B細胞表型會發(fā)生改變,已分化成熟的B細胞反向褪去成熟細胞的特征,進而喪失部分或全部胰島素分泌能力,并轉(zhuǎn)化為內(nèi)分泌前體細胞,稱為去分化[39]。轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O1(Forkhead Box O1,FOXO1)與B細胞增殖、分化、凋亡過程相關(guān)[40]。NK6同源框蛋白1(NK6 Homeobox Protein 1,NKX6-1)重組蛋白缺陷會誘導(dǎo)B細胞去分化[41],肌腱膜纖維肉瘤癌基因同系物A(Musculoaponeurotic Fibrosarcoma Oncogene Homolog A,MAFA)缺失導(dǎo)致胰島B細胞與α細胞的比例降低[42]。降糖三黃片(桃仁、大黃、桂枝、黃芪、玄參、生地黃)滋陰潤燥,益氣生津,活血化瘀,調(diào)控DM大鼠胰腺FOXO1/胰腺和十二指腸同源盒1(Pancreatic Duodenal Homeobox 1,PDX1)通路,上調(diào)MAFA,下調(diào)FOXO1,抑胰島B細胞去分化,提高胰島B細胞功能[43]。葛根芩連湯清熱解毒,通過減輕DM小鼠胰腺內(nèi)脂肪沉積,上調(diào)胰島B細胞內(nèi)PDX1、MAFA、NKX6-1的表達水平,逆轉(zhuǎn)B細胞去分化,改善胰島B細胞功能,緩解T2DM進展[44]。

2.2.2.2 抑制胰島B細胞轉(zhuǎn)分化 胰島B細胞沒有經(jīng)歷向祖細胞退化而直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N細胞的過程稱為轉(zhuǎn)分化。神經(jīng)生成素3(Neurogenin 3,NGN3)是內(nèi)分泌前體細胞的標志[45],PDX1會抑制胰島Β細胞轉(zhuǎn)分化[46]。番石榴葉總黃酮能上調(diào)DM小鼠胰腺組織中PDX1,NGN3,NKX6-1的表達,抑制胰島B細胞轉(zhuǎn)分化,轉(zhuǎn)換胰島B細胞身份,促進胰島B細胞再生[47]。紅景天苷可抑制小鼠胰島B細胞NADPH氧化酶2表達及其下游凋亡通路,抑制FOXO1活性恢復(fù)PDX-1功能,改善B細胞功能以及生存狀態(tài)[48]。白虎加人參湯加減方(知母、石膏、炙甘草、西洋參、白術(shù)、茯苓、丹參)益氣養(yǎng)陰、健脾生津、活血化瘀,通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/FOXO1信號通路,上調(diào)AKT及其磷酸化、PDX1,下調(diào)FOXO1,改善胰腺組織的病理變化,保護胰島B細胞[49]。

2.2.3 修復(fù)胰島B細胞 DM狀態(tài)下,過多的ROS與不飽和脂肪酸作用,產(chǎn)生過氧化脂質(zhì),如MDA直接損傷胰腺,破壞胰島B細胞。中藥修復(fù)胰島B細胞主要通過修復(fù)各種原因?qū)е碌囊葝uB細胞損傷或功能障礙,恢復(fù)胰島B細胞的形態(tài),使功能得以正常發(fā)揮。肉桂多酚通過上調(diào)DM小鼠胰腺B細胞SOD,GSH-Px,下調(diào)MDA,抑制一氧化氮合酶、NF-κB水平,修復(fù)胰腺B細胞,減弱細胞毒性,改善糖脂代謝[50]。GLP-1介導(dǎo)的MAPK通路在修復(fù)胰島B細胞起著關(guān)鍵作用[51]。翻白草總黃酮激活GLP-1介導(dǎo)的MAPK信號通路,下調(diào)肌肉組織和細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK)、促凋亡蛋白Caspase-9 mRNA表達,上調(diào)胰島B細胞GLP-1、AKT表達,修復(fù)胰島B細胞損傷[52]。PDX1蛋白作為PI3K/AKT信號通路上的關(guān)鍵蛋白,對維持胰島B細胞功能起重要保護作用。益氣養(yǎng)陰活血方(黃芪、黃精、太子參、當歸、山萸肉、鬼箭羽、丹參、葛根、牡丹皮、熟地黃、三七粉)上調(diào)T2DM大鼠調(diào)胰腺組織PI3K/AKT信號通路上PI3K、PDX1蛋白表達,促進胰島B細胞損傷恢復(fù),增加胰島素分泌[53]。

2.2.4 減少胰島B細胞凋亡 胰島B細胞功能障礙是T2DM的重要特征,細胞凋亡導(dǎo)致胰島B細胞數(shù)量減少,最終導(dǎo)致胰島B細胞功能障礙[54]。中藥減少胰島B細胞凋亡主要通過發(fā)揮抗凋亡作用,減少胰島B細胞死亡。五倍子中水溶性多酚類化合物五沒食子?；咸烟窍抡{(diào)DM大鼠胰腺組織中Caspase-3/12、JNK和硫氧還蛋白互作蛋白表達,抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic Reticulum Stress,ERS),減少胰島B細胞凋亡[55]。健脾消渴方(黃芪、黃連、天花粉、生地黃、佩蘭、川牛膝)健脾益氣,清熱化濕,調(diào)節(jié)小鼠胰島B細胞ERS肌醇需求激酶1(Inositol Requiring Enzyme 1,IRE1)/JNK通路,下調(diào)IRE、JNK蛋白,提高胰島B細胞活力,減少胰島B細胞凋亡[56]?；钛堤秋?黃芪、生地黃、太子參、桃仁、紅花等藥)益氣活血,下調(diào)脂毒性大鼠胰島細胞中線粒體途徑相關(guān)的凋亡Bcl-2和Bax蛋白,抑制胰腺脂質(zhì)沉積,可對抗胰島細胞凋亡[57]。

2.2.5 促進胰島B細胞再生

2.2.5.1 促進B細胞增殖 B細胞增殖能力很弱,只有在特殊情況下,B細胞的體積會代償性增大,以滿足機體對胰島素的需求。微RNA(microRNA,miRNA)會影響胰島B細胞的增殖和分化。PDX-1可以促進胰島B細胞增殖、成熟和功能的維持[58]。研究發(fā)現(xiàn)葛根素能夠上調(diào)HFD誘導(dǎo)的DM小鼠B細胞增殖相關(guān)基因ki67、Pdx1,促進胰島B細胞分裂增殖,改善糖脂代謝[59]。番石榴酸能上調(diào)INS-1胰島B細胞Pdx-1、MafA基因的含量和表達,促進胰島B細胞增殖[60]。研究發(fā)現(xiàn)天麥消渴片通過發(fā)揮清熱、養(yǎng)陰、生津的功效,上調(diào)DM大鼠胰腺miR-375水平[61],抑制胰島α細胞增殖,刺激胰島B細胞增殖,從而降低血糖[62]。

2.2.5.2 促進其他細胞轉(zhuǎn)分化 胰腺導(dǎo)管細胞已被證實具有向B細胞分化的能力,特定條件下可被誘導(dǎo)分化為功能性B細胞[63]。GLP-1通過與其GLP-1受體結(jié)合激活下游信號通路實現(xiàn)促進胰島素分泌等多重生理效應(yīng)。NGN3刺激胰島B細胞的增殖,促進導(dǎo)管來源的B細胞前體細胞的增殖及向B細胞的分化[64]。葛根素體內(nèi)、體外均依賴于GLP-1受體通路誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管細胞向胰島B細胞分化再生,增加胰島B細胞數(shù)量[65]。人參皂苷Rg1通過激活PI3K-AKT通路上調(diào)ki67和細胞周期相關(guān)蛋白,促進B細胞增殖,上調(diào)胰腺導(dǎo)管細胞PDX1、NGN3表達,促進胰腺導(dǎo)管細胞向胰島素分泌細胞轉(zhuǎn)化[66]。

3 中藥降糖機制未來展望

中藥降糖機制探索性研究存在廣泛的前景。中藥可以改善IR和保護胰島B細胞功能,發(fā)揮治療糖尿病作用。在已知領(lǐng)域結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)前沿性研究,發(fā)揮中藥優(yōu)勢、探索作用機制是我們努力的方向。如對抗IR中抑制脂肪組織巨噬細胞外泌體釋放,中藥相關(guān)作用研究較少,可以在此進行探索性研究,更大程度上探索中藥作用機制。除此之外,B細胞的發(fā)育、分化、功能維持及數(shù)量調(diào)節(jié),逆轉(zhuǎn)胰島B細胞去分化、轉(zhuǎn)分化,增加胰島B細胞數(shù)量是臨床治療DM的方向[69],刺激B細胞增殖、促進其他細胞轉(zhuǎn)分化也是糖尿病患者恢復(fù)B細胞數(shù)量的一個有效途徑,如胰腺發(fā)育過程中α、B細胞源于相同祖細胞,特定條件下α細胞可被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)分化為功能性B細胞[70-71],目前相關(guān)領(lǐng)域研究較少,充分發(fā)揮中藥在促進胰島B細胞分化、再生,可能會獲得突破性進展。

除此之外,中藥往往是多途徑、多靶點調(diào)節(jié),因此單味藥、有效成分、中藥復(fù)方可能通過多種作用機制發(fā)揮降糖療效,如同時抗炎和抗氧化應(yīng)激,修復(fù)胰島B細胞同時還可以促進增殖、抑制凋亡,同時作用于多個環(huán)節(jié)發(fā)揮療效,因此探索單味中藥的多個組分,復(fù)方的多味中藥之間降糖相互作用也是我們的任務(wù)。以全方面、寬領(lǐng)域、多層次探索中藥的降糖機制,實現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化和國際化。利用先進的科學(xué)技術(shù),結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)前沿研究,將中醫(yī)傳統(tǒng)藥配伍理論與現(xiàn)代手段相結(jié)合,加強中藥成分標準化、統(tǒng)一化、穩(wěn)定化,用藥精準化、規(guī)范化、安全化,多學(xué)科、多途徑、多指標的綜合研究,為進一步研究治療糖尿病打下堅實基礎(chǔ)。

利益沖突聲明：無。