高雯雯 趙 潔 吳福玲 馬立吉▲

1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，山東濱州 256600；2.山東省淄博市中心醫(yī)院兒科，山東淄博 255000

柚皮素（4’，5，7-三羥基黃烷酮）屬于一種天然存在的主要黃烷酮，是柚皮苷水解后的苷元，其化學(xué)分子式為C15H12O5，分子量為272.26 g/mol，熔點(diǎn)為251.0℃，主要存在于橙子、葡萄和橘子等柑橘類(lèi)水果中。在自然界中，柚皮素以固體形式存在，水溶性較低，但可溶于二甲基亞砜、乙醇和二甲基甲酰胺等有機(jī)溶劑[1]。在體內(nèi)，柚皮素通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式被胃腸道吸收，在胃腸道迅速結(jié)合形成葡萄糖苷或硫代葡萄糖苷，并與血液中的白蛋白結(jié)合，然后迅速循環(huán)到肝、腎、脾、腦和心等重要器官，最終通過(guò)膽道和泌尿系統(tǒng)排出代謝產(chǎn)物[2]。柚皮素因在日常飲食中含量豐富，且具有廣泛的藥理學(xué)特性，成為研究者感興趣的類(lèi)黃酮。隨著研究者們不斷探索，近年柚皮素在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域中的研究取得了一定進(jìn)展。本文對(duì)柚皮素的藥理學(xué)特性及在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為柚皮素進(jìn)一步的相關(guān)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 柚皮素的藥理學(xué)特性

1.1 抗炎

炎癥是機(jī)體暴露于外部刺激或組織損傷時(shí)，對(duì)外界刺激和損傷產(chǎn)生的直接但非特異性反應(yīng)。核因子-κB（nuclear factor kappa beta，NF-κB）屬于誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子家族，是調(diào)控各種炎癥反應(yīng)過(guò)程的核心靶點(diǎn)。YANG等[3]最近發(fā)現(xiàn)了柚皮素一種新的抗炎機(jī)制，即通過(guò)誘導(dǎo)金屬硫蛋白1G（metallothionein 1G，MT1G）來(lái)抑制NF-κB的激活，從而抑制脂多糖誘導(dǎo)的人巨噬細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，說(shuō)明柚皮素的抗炎作用依賴(lài)于MT1G，MT1G靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)將有利于未來(lái)開(kāi)發(fā)治療炎癥性疾病的新藥。并且不同于其他已報(bào)道的黃酮類(lèi)化合物，在急性炎癥發(fā)生時(shí)，柚皮素一方面通過(guò)翻譯后機(jī)制抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，另一方面通過(guò)促進(jìn)溶菌酶的降解來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的分解，從而迅速減輕小鼠體內(nèi)外炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴[4]。

1.2 抗氧化

當(dāng)機(jī)體中氧化劑和抗氧化劑之間發(fā)生失衡時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激。柚皮素的抗氧化作用主要取決于其骨架結(jié)構(gòu)中的羥基基團(tuán)，通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶、脂氧合酶和環(huán)氧合酶等促氧化酶的活性并增強(qiáng)各種抗氧化酶如過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在體外，10 μg/ml和30 μg/ml柚皮素具有清除自由基的能力，能顯著降低脂質(zhì)過(guò)氧化水平，升高谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶水平，顯示出抗氧化活性，且在30 μg/ml時(shí)效能最大[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，預(yù)防性灌胃50 mg/kg和100 mg/kg柚皮素可明顯降低具有嚴(yán)重肝功能障礙的大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，表現(xiàn)為活性氧種類(lèi)的減少和抗氧化酶的顯著改善[6]。核因子E2相關(guān)因子（NF-E2-related factor 2，Nrf2）的激活是控制各器官的應(yīng)激反應(yīng)和抗氧化防御的重要機(jī)制。ZHANG等[7]指出柚皮素可有效增加肺損傷小鼠體內(nèi)和氣道上皮細(xì)胞Beas-2B中Nrf2和下游基因血紅素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO-1）的表達(dá)，并促進(jìn)Nrf2的核易位，從而降低氧化應(yīng)激水平，說(shuō)明柚皮素的抗氧化活性在一定程度上有賴(lài)于Nrf2通路的介導(dǎo)。

1.3 抗腫瘤

癌癥是全世界第二大死亡原因，嚴(yán)重威脅著我國(guó)人群健康和生命。據(jù)報(bào)道，無(wú)論是單用還是聯(lián)合使用，柚皮素都是一種具有治療不同類(lèi)型癌癥潛力的天然產(chǎn)品，可通過(guò)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在多種腫瘤細(xì)胞系中抑制癌細(xì)胞增殖，并在聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)揮巨大的治療潛力。XIONG等[8]指出柚皮素可通過(guò)調(diào)節(jié)FK506結(jié)合蛋白4/核受體亞科3/Nrf2信號(hào)通路抑制乳腺癌細(xì)胞的自噬和增殖，在一定程度上增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的分化和成熟。并且柚皮素和二甲雙胍與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，顯著提高了低劑量阿霉素在體內(nèi)外治療三陰性乳腺癌時(shí)的抗腫瘤活性[9]。研究證實(shí)[10]，與單一治療相比，柚皮素和腫瘤壞死因子相關(guān)誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)的配體共同治療能明顯誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251-MG和LNZ308細(xì)胞系中的細(xì)胞凋亡，從而抑制膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)?？傊?，柚皮素可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等途徑抑制多種癌癥進(jìn)展，可作為預(yù)防和聯(lián)合治療癌癥的有效藥物。

1.4 抗過(guò)敏

過(guò)敏反應(yīng)又稱(chēng)速發(fā)型超敏反應(yīng)，是指當(dāng)機(jī)體受到變應(yīng)原刺激時(shí)迅速發(fā)生的一種由免疫球蛋白E介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)。NIU等[11]發(fā)現(xiàn)柚皮素可通過(guò)降低P815肥大細(xì)胞脫顆粒作用改善過(guò)敏性鼻炎，降低卵清白蛋白誘導(dǎo)的過(guò)敏性鼻炎小鼠體內(nèi)免疫球蛋白E和炎癥細(xì)胞因子水平，其潛在機(jī)制可能與調(diào)節(jié)生物過(guò)程、分子功能和蛋白激酶B1、絲裂原活化蛋白激酶3等多個(gè)信號(hào)通路有關(guān)。此外，柚皮素通過(guò)抑制受體相互作用蛋白-2和半胱氨酸蛋白酶-1信號(hào)級(jí)聯(lián)降低胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素處理的人肥大細(xì)胞中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-13和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生，說(shuō)明柚皮素可抑制肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏性炎癥反應(yīng)[12]。

2 柚皮素在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用

2.1 哮喘

哮喘是兒童最常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，主要以慢性氣道炎癥、氣道高反應(yīng)、氣道黏液分泌增多和氣道重塑為臨床特征，其患病率和發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重影響患兒的身心健康。經(jīng)研究報(bào)道，柚皮素在不同哮喘表型中均具有保護(hù)作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)[13]，柚皮素可通過(guò)抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶/c-Jun氨基末端激酶或磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶磷酸化的信號(hào)通路，激活HO-1和Nrf2的表達(dá)，在降低過(guò)敏性哮喘肺組織中的丙二醛和增加谷胱甘肽水平的同時(shí)，降低肺組織中炎癥物質(zhì)尿皮質(zhì)素、表面活性蛋白D及輔助型T細(xì)胞2細(xì)胞因子的表達(dá)，說(shuō)明柚皮素通過(guò)發(fā)揮其抗氧化和抗炎活性改善過(guò)敏性哮喘癥狀。此外，為尋找咳嗽變異性哮喘的有效治療方法，RUI等[14]進(jìn)行了體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)柚皮素可以通過(guò)打開(kāi)大電導(dǎo)Ca2+激活的K+通道，調(diào)節(jié)等離子膜的超極化并減少Ca2+逆流來(lái)松弛氣管平滑肌，從而發(fā)揮鎮(zhèn)咳和平喘的作用。最新研究指出[15]，柚皮素作為免疫調(diào)節(jié)劑通過(guò)調(diào)控Notch信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)哮喘輔助型T細(xì)胞17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡，從而緩解哮喘的病理?yè)p傷和炎癥反應(yīng)。以上研究說(shuō)明，柚皮素有望成為治療哮喘有效的替代方法。

2.2 肺炎

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是5歲及以上兒童社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體。研究發(fā)現(xiàn)[16]，自噬促進(jìn)了MP感染，柚皮素可通過(guò)抑制自噬水平逆轉(zhuǎn)MP感染引起的肺部炎癥和氣道重塑，從而阻止肺部纖維化的進(jìn)展。肺炎鏈球菌（streptococcus pneumoniae，SP）是兒童復(fù)雜性肺炎最常見(jiàn)的原因，據(jù)報(bào)道，超過(guò)一半的肺炎球菌肺炎病死被歸為SP感染。在體外SP誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞中，柚皮素可通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶/NF-κB通路減弱肺泡上皮細(xì)胞凋亡率和炎癥釋放水平，從而改善SP對(duì)肺泡上皮細(xì)胞的影響[17]。此外，YAO等[18]通過(guò)對(duì)臨床癥狀和并發(fā)癥的綜合評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)口服5 mg/kg柚皮素可縮短支氣管肺炎患兒臨床癥狀消失時(shí)間，降低體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子水平，且不良反應(yīng)較少，證實(shí)了柚皮素在治療小兒支氣管肺炎的效果和安全性。

2.3 急性肺損傷（acute lung injury，ALI）

ALI和急性呼吸窘迫綜合征是常見(jiàn)的危及生命的肺部疾病，往往表現(xiàn)為急性缺氧性呼吸衰竭、肺泡通透性增高和嚴(yán)重肺泡水腫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，柚皮素對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的ALI小鼠具有保護(hù)作用，這與柚皮素激活血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1信號(hào)通路，增加鈉通道蛋白和鈉鉀ATP酶α1的表達(dá)并抑制TNF-α和IL-1β炎癥細(xì)胞因子的釋放有關(guān)[19]。另外，ALI往往伴有氧化應(yīng)激的發(fā)生，柚皮素減弱香煙提取物誘導(dǎo)的IL-8和TNF-α的上調(diào)，增加Nrf2、HO-1和還原型輔酶Ⅰ醌氧化還原酶基因的表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2及其下游的基因來(lái)平衡抗氧化系統(tǒng)，對(duì)香煙煙霧引起的肺損傷起到了保護(hù)作用[20]。此外，新型柚皮素吸入型干粉制劑在ALI大鼠中呈現(xiàn)出良好的流動(dòng)性和外觀，并通過(guò)有絲分裂激活蛋白激酶途徑抑制P38磷酸化，顯著抑制氧化應(yīng)激[21]。這一發(fā)現(xiàn)為柚皮素治療肺損傷時(shí)可持續(xù)藥物釋放，促進(jìn)藥物的肺生物利用度提供了新思路。

2.4 肺癌

肺癌是癌癥相關(guān)病死的主要原因，其轉(zhuǎn)移潛力大，耐藥性高，加重了全球的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究表明，與未治療的肺癌細(xì)胞相比，100、200 mol/L柚皮素對(duì)人肺癌細(xì)胞A549具有顯著的抑制作用，這可能與柚皮素增加半胱氨酸蛋白酶-3的表達(dá)，同時(shí)減少基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2和MMP-9的表達(dá)有關(guān)，驗(yàn)證了柚皮素能有效抑制人類(lèi)肺癌的增殖和遷移[22]。與此研究結(jié)論一致，BARUAH等[23]發(fā)現(xiàn)柚皮素單獨(dú)給藥時(shí)可以劑量依賴(lài)性方式抑制肺癌細(xì)胞系NCI-H23細(xì)胞的增殖，并在與放療聯(lián)合治療時(shí)顯示出促氧化劑能力，促進(jìn)了柚皮素對(duì)非小細(xì)胞肺癌放療的增敏潛力。此外，柚皮素與甘草素在非小細(xì)胞肺癌中具有協(xié)同抗增殖作用，能在細(xì)胞周期G2/M0期阻斷細(xì)胞增殖，增加線(xiàn)粒體氧化壓力，促進(jìn)線(xiàn)粒體功能失調(diào)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[24]。目前，相較于游離的柚皮素，帶柚皮素的液晶納米顆?？娠@著提高對(duì)肺癌細(xì)胞的抗增殖、抗遷移和抗分化的活性，這為臨床應(yīng)用提供了一種柚皮素的有效治療方案[25]。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，柚皮素具有廣泛的藥理作用，應(yīng)用于多種呼吸系統(tǒng)疾病中，但由于其水溶性和脂溶性較差，生物利用度較低，導(dǎo)致其應(yīng)用受到一定限制。盡管不同納米制劑的開(kāi)發(fā)顯著改善了柚皮素生物利用度，但制備成本較高，因此仍需要尋找更為經(jīng)濟(jì)有效的方法。雖然柚皮素的作用分子靶點(diǎn)和相關(guān)機(jī)制也在不斷被闡明，但目前其在呼吸系統(tǒng)疾病中的治療作用尚不清楚，且給藥方式有待明確。因此，未來(lái)還需要更多的臨床與基礎(chǔ)研究來(lái)支持柚皮素在人類(lèi)疾病中的應(yīng)用。