王 月 陸芝梅 李 蕾 呂碧君 陳 歡

云南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院云南省中西醫(yī)結(jié)合慢病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南昆明 650000

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），目前病因未明，其發(fā)病機(jī)制與遺傳、環(huán)境、腸道微生物、免疫等多種因素有關(guān)[1]。亞洲地區(qū)發(fā)病率有明顯上升的趨勢，是一種難治的免疫相關(guān)性疾病[2-3]。UC主要表現(xiàn)為消化道炎癥反應(yīng)，可伴有全身癥狀，病程較長，腸道病理改變明顯[4]。病理可見腸固有層丟失、杯狀細(xì)胞丟失、中性粒細(xì)胞浸潤等腸道炎癥性病變[5]。腸上皮損傷、免疫功能紊亂是UC發(fā)病的重要原因之一[6-8]。

巨噬細(xì)胞可分化為經(jīng)典活化型（M1）和替代活化型（M2）巨噬細(xì)胞[9]，M1型分泌促炎因子和趨化因子，加劇炎癥的發(fā)展，M2型分泌抗炎因子，抑制和局限腸道炎癥[10]。謝彥媛[11]發(fā)現(xiàn)中藥能夠通過上調(diào)腸道中M2型巨噬細(xì)胞、下調(diào)M1型巨噬細(xì)胞的數(shù)量，明顯改善UC模型小鼠結(jié)腸損傷，修復(fù)腸黏膜屏障減輕腸道炎癥，這說明巨噬細(xì)胞極化在UC的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。

1 巨噬細(xì)胞極化在UC發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

腸巨噬細(xì)胞是參與腸道免疫屏障的重要炎癥細(xì)胞，主要分布在黏膜上皮下層、集合淋巴結(jié)和筋膜層，能吞噬病原體，提呈抗原，分泌炎癥介質(zhì)參與宿主防御[12]。巨噬細(xì)胞的兩種表型，即M1和M2，它們同時(shí)具有促炎和抗炎作用。這兩種巨噬細(xì)胞亞型之間的平衡在調(diào)節(jié)炎癥、損傷和組織修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用。M1巨噬細(xì)胞分泌CC趨化因子配體20（CC chemokine ligand 20， CCL20），白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、TNF-α等促炎性細(xì)胞因子[13]；M2巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10），轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等抗炎細(xì)胞因子[14]。

腸上皮細(xì)胞（intestinal epithelial cell，IEC）是消化道黏膜的重要組成成分，在長期炎癥的刺激下可能導(dǎo)致上皮細(xì)胞脫落和異常增殖，不僅會(huì)進(jìn)一步加重腸道炎癥，而且其過度增殖將導(dǎo)致腸癌[15]。通過調(diào)整巨噬細(xì)胞M1/M2的平衡，影響核因子κB（nuclear factor -κB，NF-κB），磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶（phosphatidylinositol 3 kinase /protein kinase B，PI3K/AKT），WNT等多個(gè)參與細(xì)胞增殖和凋亡的信號(hào)通路，推動(dòng)腸道炎癥微環(huán)境的調(diào)節(jié)，緩解腸道黏膜層損傷和異常增生[16-18]。

2 UC治療的現(xiàn)狀

2.1 目前常用的UC治療藥物及治療手段

目前治療UC的藥物主要為非甾體類抗炎藥物、免疫抑制劑和生物制劑[19]。對(duì)于輕度至中度UC，通常使用美沙拉嗪、巴柳氮、柳氮磺胺吡啶等5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）類藥物；中度至重度UC[20]通常使用口服或靜脈注射皮質(zhì)類固醇類藥物（潑尼松、布地奈德）或口服生物抑制劑（硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司）等。部分患者需要進(jìn)行外科手術(shù)：全直腸切除加回腸末端吻合術(shù)或回腸囊袋肛管吻合術(shù)[2]。長期用藥后的不良反應(yīng)、停藥后復(fù)發(fā)、手術(shù)治療后預(yù)后不佳，使得臨床治療UC受到了極大阻礙。

2.2 中醫(yī)藥在UC治療中的研究進(jìn)展

臨床研究[21]結(jié)果顯示，中醫(yī)藥在治療UC中表現(xiàn)出了良好的效果，能夠有效緩解UC的臨床癥狀、預(yù)防復(fù)發(fā)、提高患者生活質(zhì)量、減少并發(fā)癥。目前中醫(yī)藥在臨床中常通過經(jīng)典方劑、針灸、灌腸、穴位敷貼等方法治療UC，并在臨床治療中取得良好的治療效果[22]。

3 UC的病因病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為該疾病多與飲食、情志、脾腎等關(guān)系密切[23]，發(fā)病初期主要與脾胃有關(guān)，發(fā)病機(jī)制主要為脾胃虛弱，五臟六腑功能失調(diào)，氣亂紊亂，濕熱壅滯，腸絡(luò)損傷等，久而久之，會(huì)累及腎臟，導(dǎo)致氣滯血瘀、寒熱錯(cuò)雜等，故其治療要點(diǎn)為運(yùn)氣健脾為先，再針對(duì)患者伴隨癥狀對(duì)癥下藥[24-25]。

中醫(yī)根據(jù)腹痛、腹瀉、黏液膿血便等消化道癥狀將UC其歸為“久痢”“腸澼”“泄瀉”“便血”的范疇，認(rèn)為脾腎虛損不足是本病發(fā)生的基礎(chǔ)。徐景藩等[26-27]均認(rèn)為UC與脾、腎、肝三臟關(guān)系密切，UC發(fā)病常以脾腎不足為本，氣機(jī)運(yùn)行不暢、邪熱壅滯腸腑是疾病的主要病機(jī)。綜上所述，UC的病因病機(jī)和脾虛濕盛關(guān)系密切，以脾虛為本，濕熱為標(biāo)，治療以清熱燥濕、健脾止瀉為主。

4 中醫(yī)藥對(duì)巨噬細(xì)胞極化調(diào)控

4.1 中醫(yī)對(duì)巨噬細(xì)胞極化的認(rèn)識(shí)

M1/M2巨噬細(xì)胞在機(jī)體中有相互制約的關(guān)系，M1巨噬細(xì)胞加重炎癥反應(yīng)，M2巨噬細(xì)胞抑制炎癥反應(yīng)，為了維持機(jī)體內(nèi)部免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定和應(yīng)對(duì)外部病原刺激的反應(yīng)，巨噬細(xì)胞的極化水平一直處于動(dòng)態(tài)平衡之中，這種對(duì)立制約的關(guān)系與中醫(yī)學(xué)說中的陰陽平衡有異曲同工之妙[28]。

4.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化緩解腸道炎癥

在通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化平衡從而緩解病癥的治療過程中，首先應(yīng)該明確當(dāng)前患者的巨噬細(xì)胞極化失衡的方向，明確疾病病機(jī)所在，針對(duì)性地調(diào)節(jié)機(jī)體巨噬細(xì)胞極化方向。對(duì)于下痢黏液膿血便、肛門灼熱為主的UC實(shí)證患者，可通過清腸利濕、活血逐瘀等法抑制M1巨噬細(xì)胞極化，方選清熱行瘀湯等[29]。對(duì)于下痢稀薄，畏寒肢冷的UC虛證患者，則當(dāng)溫中健脾、澀腸止瀉等法促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化，方選桃花湯合真人養(yǎng)臟湯等[30-31]。黃芩提取物通過抑制NF-κB途徑抑制巨噬細(xì)胞炎性體活化從而改善DSS誘導(dǎo)的UC鼠模型癥狀[32]；人參皂苷Rg1能通過調(diào)節(jié)M1 / M2巨噬細(xì)胞極化和腸道菌群組成來調(diào)控腸道免疫實(shí)現(xiàn)抗炎作用[33]；上述研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥及其活性成分可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化緩解UC炎癥反應(yīng)。

5 小結(jié)與展望

目前尚無明確治療UC最佳方案，氨基水楊酸制劑、類固醇類藥物、免疫抑制劑是目前UC臨床的常用一線藥[19]，患者需要長期服藥，且這些藥物具有明顯副作用；UC發(fā)展至重癥時(shí)常進(jìn)行外科手術(shù)治療，手術(shù)僅僅能夠緩解UC的癥狀、延緩病情的進(jìn)展，無法從根本上逆轉(zhuǎn)病情或者治愈疾病，且多次手術(shù)可能造成諸多并發(fā)癥[34]。

目前通過調(diào)控機(jī)體自身免疫治療UC逐漸成為臨床上的熱點(diǎn)，巨噬細(xì)胞極化水平波動(dòng)貫穿UC發(fā)病的發(fā)病早期到發(fā)病后期，其極化趨勢影響炎癥的發(fā)生和發(fā)展，調(diào)控其極化方向可以有效控制炎癥的發(fā)展進(jìn)程，所以通過調(diào)控其極化方向可能有效治療炎癥相關(guān)疾病。

綜上所述，UC的發(fā)病原因復(fù)雜，是由多因素共同干預(yù)并長期影響導(dǎo)致，其中腸道固有免疫在發(fā)病中起重要作用，巨噬細(xì)胞極化是免疫系統(tǒng)應(yīng)對(duì)該疾病非常重要的免疫應(yīng)答反應(yīng)。以上研究表明中醫(yī)藥及其活性成分在治療UC中具有良好的治療效果，具有患者依從性高、不良反應(yīng)小、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢。中醫(yī)可能通過調(diào)控巨噬細(xì)胞極化緩解UC，為中醫(yī)藥在臨床治療UC在作用機(jī)制上提供了新途徑，通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化以及相關(guān)信號(hào)通路的方法治療UC將會(huì)有廣闊前景。