邵 晶 陳紅霞 呂書勤

1.烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院，新疆烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆烏魯木齊 830000

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)較為多見(jiàn)的一種退行性疾病，目前治療藥物也僅為對(duì)癥治療及延緩AD進(jìn)展[1]。近年來(lái)有研究表明，腸道菌群的調(diào)節(jié)，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的變化有密切關(guān)聯(lián)?！澳c道-腦軸”表示中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)之間的一種相互、連續(xù)的溝通狀態(tài)，研究證實(shí)，腸-腦的交互作用受腸道菌群的直接影響，從疾病的初期階段到發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)退行性變，以及從腸道到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，微生物群對(duì)大腦的影響極為重要，因此形成了“腦-內(nèi)臟-微生物群軸”[2]。中醫(yī)藥可改變腸道菌群在結(jié)構(gòu)、功能和代謝產(chǎn)物等多個(gè)方面的狀態(tài)，同時(shí)腸道菌群也能將中藥成分轉(zhuǎn)化為次級(jí)代謝產(chǎn)物，進(jìn)而在目標(biāo)器官上發(fā)揮其效用[3]。本文主要探討AD與腸道菌群之間的聯(lián)系，并以“腸道-腦軸”理論為基礎(chǔ)，對(duì)中藥在調(diào)節(jié)腸道菌群以預(yù)防AD的研究進(jìn)展進(jìn)行全面回顧，旨在為AD中藥的研發(fā)指明新的方向。

1 腸道菌群

腸道菌群為人體胃腸道微生物群落的統(tǒng)稱，其中包含病毒、真菌、細(xì)菌、古生菌等，它們相互制約，也相互依存，形成豐富的微生態(tài)體系。其生理作用包括幫助食物被消化和吸收、供應(yīng)必要的營(yíng)養(yǎng)成分以及調(diào)整免疫系統(tǒng)的功能等[4]。它們不但在消化、營(yíng)養(yǎng)、免疫、炎癥等方面起至關(guān)重要的作用，且和肥胖、糖尿病等很多疾病的發(fā)生緊密相關(guān)[5]。近年來(lái)，腸道微生物群對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響也頗受關(guān)注，如AD和帕金森病等疾病，腸道微生物群在其發(fā)生發(fā)展中扮演的重要的角色[6]。有研究表明，調(diào)整腸道微生物的組成會(huì)影響大腦的發(fā)育和行為[7]。在生命初期，微生物群在腸道中的定植很可能是微生物群推動(dòng)宿主神經(jīng)元功能和行為形成并決定大腦發(fā)育與成熟的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8]。腸道微生物群在整個(gè)生命過(guò)程中，還能發(fā)揮對(duì)宿主大腦功能與行為的調(diào)節(jié)作用。

2 腸道菌群與“微生物-腸道-腦軸”

“腸道-腦軸”反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道之間的相互交流的通路[9]。有研究指出，腸道微生物也參與腸腦軸的功能反應(yīng)，其中，在腸道與大腦的信息交流中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，基于此提出了“微生物-腸道-腦軸”概念，表示胃腸道、腸道微生物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間相互溝通的豐富網(wǎng)絡(luò)[10]。大腦通過(guò)對(duì)腸道蠕動(dòng)和分泌的調(diào)控，以及免疫和神經(jīng)途徑對(duì)腸上皮細(xì)胞分泌黏液素的調(diào)節(jié)，可以改變腸道微生物的結(jié)構(gòu)和成分[11]；腸道菌群有能力通過(guò)內(nèi)分泌、免疫和代謝等多個(gè)途徑對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響[12]；腸腦軸利用免疫通路、代謝通路、神經(jīng)內(nèi)分泌通路，三大途徑將大腦與腸道相連[13]，關(guān)系到內(nèi)分泌系統(tǒng)、胃腸道、腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、迷走神經(jīng)。

3 腸道菌群與AD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性

AD的發(fā)病機(jī)制可能由較為復(fù)雜的多重因素誘導(dǎo)[14]，但其病理特征是腦細(xì)胞外神經(jīng)元β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）異常沉積形成老年斑（senile plaques，SP）和由細(xì)胞內(nèi)過(guò)度磷酸化的Tau蛋白組成的神經(jīng)纖維的形成（neurofibrillary tangle，NFT）。以及突觸丟失、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、線粒體功能障礙等[15]。近年來(lái)研究表明，腸道菌群可以通過(guò)推動(dòng)Aβ沉積[16]、誘發(fā)神經(jīng)炎癥[17]、血腦屏障通透性的破壞[18]及神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)[19]等途徑致使AD的形成。

3.1 Aβ相關(guān)機(jī)制

Aβ是水解淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）后形成的多肽，其自我聚合能力較強(qiáng)。作為機(jī)體的正常代謝產(chǎn)物，Aβ在正常情況下的生成和降解處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。當(dāng)Aβ的生成過(guò)量或清除不足時(shí)，會(huì)導(dǎo)致不溶解的Aβ斑塊在大腦中積累，這是AD疾病發(fā)生的核心環(huán)節(jié)[20]。研究表明，腸道內(nèi)傷寒沙門菌和金黃色葡萄球菌在腸道內(nèi)可直接產(chǎn)生Aβ，然后通過(guò)胃腸道黏膜、血腦屏障等途徑進(jìn)入大腦沉積，最終形成神經(jīng)損傷，導(dǎo)致AD的發(fā)生[16，21]。當(dāng)腸道的穩(wěn)定性受到損害，腸道的防護(hù)屏障被打破時(shí)，由腸桿菌生成的Aβ能夠透過(guò)腸壁進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，加快腦部Aβ沉積的節(jié)奏，致使加速AD的進(jìn)程[22]。Aβ42會(huì)推動(dòng)腸道菌群的代謝產(chǎn)物脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）進(jìn)入大腦神經(jīng)元核，下調(diào)神經(jīng)絲蛋白、突觸蛋白等神經(jīng)元特異性成分，導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失，最終成為AD病態(tài)[23]。

3.2 神經(jīng)炎癥

在AD的神經(jīng)病理變化過(guò)程里，神經(jīng)炎癥扮演著重要的角色[24]。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞則為重要參與者[25]。腸道菌群的失調(diào)，大量的LPS和淀粉樣蛋白被釋放，它們是產(chǎn)生和調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子信號(hào)通路的重要過(guò)程，腸道屏障被淀粉樣蛋白質(zhì)破壞，形成細(xì)菌代謝產(chǎn)物易位，由血液循環(huán)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致Aβ在大腦中錯(cuò)誤折疊和積聚，誘導(dǎo)炎癥并使得小膠質(zhì)細(xì)胞得以激活[26]。AD發(fā)生初期，被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)免疫反應(yīng)保持大腦穩(wěn)定環(huán)境、抑制炎癥和干預(yù)神經(jīng)元恢復(fù)；當(dāng)AD的病情進(jìn)展，長(zhǎng)期慢性炎癥、過(guò)度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)促炎因子，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，形成神經(jīng)退行性改變[27]。

3.3 血腦屏障（blood brain barrier，BBB）

BBB是指于血液和腦組織之間的一種動(dòng)態(tài)形式，有如微生物、毒素等異物侵入腦組織，保持腦的內(nèi)環(huán)境高穩(wěn)定性、保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)機(jī)能等功能。完善的血腦屏障功能有利于清除Aβ且阻斷外周Aβ的轉(zhuǎn)移和聚集進(jìn)入腦內(nèi)[28]。有研究顯示，AD患者血腦屏障受損是發(fā)病早期重要環(huán)節(jié)[29]，調(diào)控緊密連接蛋白的表達(dá)會(huì)破壞BBB的完整性，導(dǎo)致有害毒素從外周進(jìn)入[30]，致使神經(jīng)系統(tǒng)受損，導(dǎo)致AD的發(fā)生。研究表明，低劑量的青霉素治療是利用腸道微生物群的長(zhǎng)期變化調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的表達(dá)來(lái)保持小鼠血腦屏障的完整性[31]。證實(shí)正常腸道菌群與BBB完整性之間關(guān)系密切。

3.4 神經(jīng)遞質(zhì)

腸道微生物可通過(guò)合成并釋放神經(jīng)遞質(zhì)，擾亂中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響認(rèn)知和行為。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它由腸嗜鉻細(xì)胞分泌，是一種重要的胃腸道信號(hào)因子，在神經(jīng)發(fā)育及突觸形成過(guò)程中極為重要[32]，超過(guò)95%的5-HT合成于腸道內(nèi)，大腸埃希菌、腸球菌等在5-HT的合成中起至關(guān)重要的作用。有研究顯示，當(dāng)胞外5-HT的水平上升時(shí)，它可以降低大腦中Aβ的積累，進(jìn)而減少AD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[33]。更有研究顯示，AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的5-HT有減少的趨勢(shì)[34]。無(wú)菌小鼠血液中5-HT水平含量比無(wú)特定病原體小鼠低60%左右。而無(wú)菌小鼠腸道菌群重建后，5-HT濃度明顯升高[35]。因此，腸道菌群的失調(diào)可能會(huì)擾亂腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)平衡，從而對(duì)大腦功能產(chǎn)生不良影響。

4 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群防治AD

研究表明，中藥利用其多途徑多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，干預(yù)腸道菌群組成，改善腸道微環(huán)境，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理狀態(tài)，最終達(dá)到治療疾病的效果[36]。許多中藥單體、提取物和復(fù)方已被證明通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群（組成、多樣性、豐度等）來(lái)預(yù)防和治療AD。

4.1 中藥單體

有研究表明，利用石菖蒲水提取物治療3xTg-AD小鼠模型，能夠改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)，在小鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力方面有明顯改善[37]。巴戟天低聚果糖可緩解腦組織水腫、減少神經(jīng)元凋亡，降低Aβ1-42表達(dá)，提升有益菌豐度、維持微生物群落的多樣性和穩(wěn)定性，以達(dá)到通過(guò)改變腸道微生態(tài)去調(diào)節(jié)大腦生理功能的目的，從而有效緩解AD癥狀[38]。淫羊藿苷聯(lián)合三七總皂苷干預(yù)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠，AD組細(xì)菌多樣性最低，而淫羊藿苷聯(lián)合三七總皂苷治療組細(xì)菌多樣性比AD組高[39]。因此，淫羊藿苷聯(lián)合三七總皂苷可運(yùn)用其調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)制，改善AD所引起的記憶障礙。

4.2 單味中藥

在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中，遠(yuǎn)志是益智方中的常用中藥，在改善學(xué)習(xí)記憶能力方面效果頗佳。遠(yuǎn)志中含有多種有益的成分，如遠(yuǎn)志糖苷類和遠(yuǎn)志皂苷類等，這些成分都可以針對(duì)AD的多個(gè)相關(guān)目標(biāo)和代謝途徑發(fā)揮作用，它們主要是通過(guò)調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)、抗炎作用、抵抗氧化壓力以及減少大腦神經(jīng)元死亡等方式來(lái)對(duì)抗AD的發(fā)生[40]。在治療AD的經(jīng)典藥方里，石菖蒲被視為主要的藥物成分，它具有開(kāi)啟心竅、喚醒意識(shí)、提高聽(tīng)力和視力的功效，并常與遠(yuǎn)志等藥物一同使用。在藥理學(xué)的研究中，石菖蒲及其有效成分被證明具有多種藥理效應(yīng)，包括益智、抗抑郁、鎮(zhèn)靜和促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)等[41]。石菖蒲和遠(yuǎn)志是治療AD的經(jīng)典藥對(duì)，兩者結(jié)合可以加大寧心安神，醒神益智的功效，實(shí)驗(yàn)表明，石菖蒲、遠(yuǎn)志聯(lián)合用藥可提高D-半乳糖誘導(dǎo)的AD大鼠腦組織SOD活性，降低AchE活性和 MDA含量，降低Tau磷酸化水平，減少神經(jīng)原纖維纏結(jié)，提高大鼠認(rèn)知水平[42]。

4.3 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方及其制劑是中醫(yī)藥寶庫(kù)的精華。諸多經(jīng)典名方和現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑在防治AD方面有較好的成果，如黃連解毒湯、柴胡舒肝散等。Liu等[43]研究表明，治療AD的著名方劑黃連解毒湯可以改善Aβ1-42誘導(dǎo)的AD模型小鼠學(xué)習(xí)和記憶缺陷。王穎[44]研究發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可以明顯提高APP/PS1模型小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力。用柴胡疏肝散處理后，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道菌群中梭菌屬、擬桿菌屬、羅氏菌屬的菌群均有所下降，逆轉(zhuǎn)了AD小鼠腸道菌群紊亂，減輕小鼠腦內(nèi)老年斑的形成。張?jiān)讫埖萚45]研究顯示，解毒化瘀湯可改善AD小鼠模型的學(xué)習(xí)、記憶障礙。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著現(xiàn)代科學(xué)研究的不斷深化，“微生物-腸道-腦軸”的相互影響機(jī)制逐漸變得清晰，微生物腸腦軸與AD有著密切的關(guān)聯(lián)。首先要明確的是，AD能夠影響腸道微生物的數(shù)量和種類多樣性；再者，腸道中的微生物能夠通過(guò)多種方式，如減少Aβ的產(chǎn)生、降低神經(jīng)炎癥的反應(yīng)、調(diào)整血腦屏障和調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)等，來(lái)改變腸道微生物的組成，并調(diào)整微生物、腸和腦軸之間的相互作用，從而實(shí)現(xiàn)改善AD的效果。以上研究表明，中醫(yī)藥能夠通過(guò)針對(duì)腸道微生物群體的靶向作用，加入神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展過(guò)程，中醫(yī)遵循整體觀與辨證觀，中醫(yī)治療具有多靶點(diǎn)、多層次、多方位的特色。目前，中醫(yī)藥在AD的防治方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。其優(yōu)勢(shì)在于中醫(yī)藥有多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)，且中醫(yī)藥的多成分具有相互協(xié)同作用，可以減少藥物的不良反應(yīng)。至今，關(guān)于腸道微生物群與中醫(yī)藥在調(diào)控腸道菌群上的聯(lián)系，研究者們只進(jìn)行了表面的探討，它們之間的因果關(guān)系還沒(méi)有得到充分的闡釋，并且還缺少深入的縱向研究驗(yàn)證?？偨Y(jié)來(lái)說(shuō)，針對(duì)腸道菌群的中藥治療已經(jīng)變成了AD疾病預(yù)防和治療的核心突破。深入研究中藥如何調(diào)節(jié)腸道菌群以及其背后的機(jī)制，將為AD的預(yù)防和治療提供新的研究方向和目標(biāo)。