肖寧婷 李莉 郭雪梅 陳麗吏

Construction and validation of a risk prediction model for hyperuricemia in children and adolescents

XIAO Ningting， LI Li， GUO Xuemei， CHEN Lili

Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Sichuan 637000 China

Corresponding Author ?LI Li， E?mail： 850249381@qq.com

Abstract ?Objective：To investigate the risk factors for the development of hyperuricemia in children and adolescents and to construct a risk prediction model.Methods：The clinical data of 9 857 cases of children and adolescents aged 6～17 years attending the Affiliated Hospital of Chuanbei Medical College from January 2017 to December 2021 were retrospectively analyzed，and 8 689 cases from January 2017 to December 2020 constituted the modeling group，and 1 168 cases from January to December 2021 constituted the validation group for internal validation.Referring to the definition of hyperuricemia，they were divided into hyperuricemia group and non?hyperuricemia group.Univariate analysis and Logistic regression were applied to analyze the influencing factors of hyperuricemia in children and adolescents，and prediction models were developed.The area under the subject operating characteristic（ROC）?curve（AUC）?and C?index were used to assess the predictive ability of the model，and Bootstrap repeated sampling method（1 000 times of sampling）?was used for internal validation of the model.Results：The results of multifactorial analysis showed that age，gender，body mass index，creatinine，urea nitrogen，estimated glomerular filtration rate，triglycerides，high?density lipoprotein as influencing factors of hyperuricemia in children and adolescents.The area under the ROC curve AUC of the model was 0.876，the sensitivity was 0.809，the specificity was 0.796，the Youden index was 0.611，and the C?index was 0.877.the area under the ROC curve AUC of external validation was 0.838，and the overall correctness of the model was 77.8%.Conclusion：The risk prediction model for hyperuricemia in children and adolescents has good predictive efficacy and implementability，and provides a reference for clinical staff to assess the risk of hyperuricemia in children and adolescents.

Keywords??children；?adolescents；?hyperuricemia；?risk factors；?prediction model

摘要??目的：探討兒童青少年高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。方法：回顧性分析2017年1月—2021年12月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的9 857例6～17歲兒童青少年的臨床資料，將2017年1月—2020年12月的8 689例構(gòu)成建模組，2021年1月—12月的1 168例構(gòu)成驗(yàn)證組進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。根據(jù)是否患高尿酸血癥分為高尿酸血癥組和非高尿酸血癥組。應(yīng)用單因素分析和Logistic回歸分析兒童青少年高尿酸血癥的影響因素，并建立預(yù)測(cè)模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）及一致性指數(shù)（C?index）評(píng)估模型的預(yù)測(cè)能力，采用Bootstrap重復(fù)取樣法（取樣次數(shù)1 000次）進(jìn)行模型內(nèi)部驗(yàn)證。結(jié)果：多因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過率估計(jì)值、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇是兒童青少年高尿酸血癥的影響因素。構(gòu)建模型的AUC為0.876，敏感度為0.809，特異度為0.796，約登指數(shù)為0.611，C?index為0.877。模型內(nèi)部驗(yàn)證的AUC為0.838，模型總正確率為77.8%。結(jié)論：兒童青少年高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有良好的預(yù)測(cè)效能及可實(shí)施性，為臨床工作人員評(píng)估兒童青少年高尿酸血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

關(guān)鍵詞??兒童；青少年；高尿酸血癥；危險(xiǎn)因素；預(yù)測(cè)模型

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.11.005

血清尿酸（serum uric acid，SUA）是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致血清尿酸生成過多或排泄障礙引起的一種代謝異常疾病^[1?2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥不僅可導(dǎo)致痛風(fēng)^[2]，還是慢性腎臟病、心血管疾病及糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素^[3]。隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的快速提升，生活方式和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，我國高尿酸血癥發(fā)病率呈增長趨勢(shì)且逐漸低齡化^[4]。兒童青少年階段高尿酸血癥的痛風(fēng)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其他典型臨床癥狀不明顯，故易被忽視。因此，識(shí)別兒童青少年高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素，早期進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)，有助于降低兒童及青少年的高尿酸血癥發(fā)病率，降低發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。既往對(duì)兒童青少年高尿酸血癥的研究多集中于對(duì)危險(xiǎn)因素的探討，但鮮見相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型報(bào)道。故本研究通過回顧性分析，基于川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的臨床資料，篩選兒童青少年高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，以期為臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)兒童青少年高尿酸血癥的預(yù)防和早期干預(yù)提供便捷的量化評(píng)估工具。

1 ?資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月—2021年12月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的9 864例6～17歲兒童青少年的臨床資料，以2017年1月—2020年12月的8 696例構(gòu)成建模組，2021年1月—12月的1 168例構(gòu)成驗(yàn)證組進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）6～17歲兒童青少年；2）數(shù)據(jù)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）半年內(nèi)進(jìn)行過降尿酸治療者；2）合并嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染者。本研究已獲得川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（倫理批件號(hào)：2022ER578?1）。

1.2 研究方法

1.2.1 高尿酸血癥診斷方法

目前國際上關(guān)于兒童青少年高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)暫未達(dá)成統(tǒng)一，本研究采用《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》^[5]中高尿酸診斷標(biāo)準(zhǔn)：男≥416 μmol/L，女≥357 μmol/L。

1.2.2 收集臨床資料

利用川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨床科研平臺(tái)回顧性收集研究對(duì)象的病例資料。1）一般資料：年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）。2）實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、血肌酐、尿酸、尿素氮、腎小球?yàn)V過率估計(jì)值、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0及R 4.2.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P₂₅，P₇₅）]描述，組間比較采用非參數(shù)Wilcoxon檢驗(yàn)；定性資料采用例數(shù)、百分比（%）描述，組間比較采用χ²檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析影響因素，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）及計(jì)算一致性指數(shù)（C?index）對(duì)模型的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行評(píng)估。運(yùn)用R 4.2.2對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Bootstrap重復(fù)抽樣（取樣次數(shù)1 000次）進(jìn)行模型內(nèi)部驗(yàn)證并繪制校準(zhǔn)曲線。

2 ?結(jié)果

2.1 高尿酸血癥兒童青少年一般資料及影響因素的單因素分析

建模組8 689例兒童青少年中，高尿酸血癥2 098例（24.15%），非高尿酸血癥6 591例（75.85%）；男5 191例（59.74%），女3 498例（40.26%）。驗(yàn)證組1 168例中，高尿酸血癥403例（34.50%），非高尿酸血癥765例（65.50%）；男702例（60.10%），女466例（39.90%）。單因素分析結(jié)果顯示，兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、尿素氮、腎小球?yàn)V過率估計(jì)值、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、無機(jī)磷、單核細(xì)胞絕對(duì)值、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、堿性磷酸酶、載脂蛋白A、同型半胱氨酸、總膽紅素、超敏感C反應(yīng)蛋白、肌酐差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表1。

2.2 兒童青少年高尿酸血癥影響因素的多因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）的因素作為自變量，以是否發(fā)生高尿酸血癥作為因變量，進(jìn)行Logistic回歸多因素分析。結(jié)果顯示，性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、尿素氮、肌酐、腎小球?yàn)V過率估計(jì)值、高密度脂蛋白、三酰甘油是兒童青少年發(fā)生高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表2、表3。

2.3 兒童青少年高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型評(píng)價(jià)

以Logit（P）為檢驗(yàn)變量，是否發(fā)生高尿酸血癥為狀態(tài)變量，繪制模型的ROC曲線，結(jié)果顯示，AUC為0.876[95%CI（0.868，0.885）]，敏感度為0.809，特異度為0.796，C?index為0.877，表明模型具有良好的區(qū)分度，提示模型的預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較高。約登指數(shù)為0.611，提示該模型根據(jù)最佳截?cái)嘀担?.611）為依據(jù)，當(dāng)臨界值>0.611時(shí)提示兒童青少年存在高尿酸血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。詳見圖1。

2.4 兒童青少年高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型內(nèi)部驗(yàn)證

2.4.1 Bootstrap法

運(yùn)用Bootstrap重復(fù)抽樣1 000次進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證并繪制校準(zhǔn)曲線圖，顯示校準(zhǔn)曲線圖圍繞理想曲線波動(dòng)，幾乎與理想曲線重合，提示模型預(yù)測(cè)性能良好，具有較好的可重復(fù)性，詳見圖2。平均絕對(duì)誤差（mean absolute error，MAE）表明預(yù)測(cè)值與實(shí)際值的吻合程度，取值范圍為[0，+∞）；誤差越大，MAE取值越大，該模型的MAE為0.008，表明模型的預(yù)測(cè)誤差小，吻合程度較高。

2.4.2 模型驗(yàn)證

對(duì)1 168例兒童青少年進(jìn)行模型的內(nèi)部驗(yàn)證，403例實(shí)際發(fā)生高尿酸血癥，模型預(yù)測(cè)251例發(fā)生高尿酸血癥，誤判152例；實(shí)際765例非發(fā)生高尿酸血癥，模型預(yù)測(cè)665例發(fā)生高尿酸血癥，誤判100例。內(nèi)部驗(yàn)證AUC為0.838[95%CI（0.814，0.861）]，靈敏度為0.742，特異度為0.800，模型總正確率為77.8%。表明模型預(yù)測(cè)能力良好，可實(shí)施性較強(qiáng)。詳見圖3。

3 ?討論

3.1 兒童青少年高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有重要臨床意義

我國居民的飲食結(jié)構(gòu)從傳統(tǒng)的以碳水化合物和蔬菜為主的飲食模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐愿缓S富嘌呤的肉類、海鮮類食物種類為主的飲食模式^[6]，使我國高尿酸血癥的發(fā)病率逐年升高并呈現(xiàn)低齡化。2009—2019年我國兒童青少年高尿酸血癥的總體患病率為23.3%^[7]，高于我國成人高尿酸血癥患病率^[2]，現(xiàn)已成為繼糖尿病后第二大代謝性疾病。高尿酸血癥的發(fā)生、發(fā)展與多種因素密切相關(guān)，早期識(shí)別各種危險(xiǎn)因素對(duì)于兒童青少年高尿酸血癥的預(yù)防具有重要意義。兒童青少年高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建有助于將醫(yī)護(hù)人員的關(guān)注重點(diǎn)從兒童青少年高尿酸血癥的診療轉(zhuǎn)移到患病前的早期干預(yù)，加強(qiáng)高風(fēng)險(xiǎn)人群的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防，以降低兒童青少年高尿酸血癥的發(fā)生率及相關(guān)并發(fā)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提升我國兒童青少年的健康水平。

3.2 兒童青少年高尿酸血癥相關(guān)危險(xiǎn)因素

本研究中兒童青少年高尿酸血癥發(fā)生率為24.15%，多因素分析結(jié)果顯示：性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、尿素氮、肌酐、三酰甘油是兒童青少年發(fā)生高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腎小球?yàn)V過率估計(jì)值、高密度脂蛋白膽固醇是其保護(hù)因素。

3.2.1 性別

本研究結(jié)果顯示，男性較女性更易發(fā)生高尿酸血癥。與陳京蓉等^[4?5]研究結(jié)果一致?？赡芘c雄激素促進(jìn)腎小管尿酸鹽分泌后重吸收，并降低了磷脂膜對(duì)尿酸結(jié)晶的易感性^[8]；而雌激素利于尿酸鹽的排泄及降低血清尿酸水平^[9]有關(guān)。

3.2.2 年齡

本研究結(jié)果顯示，年齡13～17歲的青少年更易發(fā)生高尿酸血癥。肌肉組織被認(rèn)為是體內(nèi)嘌呤產(chǎn)生的最主要來源^[10]，進(jìn)入青春期后青少年的肌肉質(zhì)量較兒童更大，隨著年齡不斷增長，性激素水平上升和肌肉質(zhì)量增加，青少年體內(nèi)的嘌呤來源增多，而腎臟對(duì)尿酸的排泄速率下降導(dǎo)致其較兒童更易發(fā)生高尿酸血癥。

3.2.3 腎功能下降

本研究結(jié)果顯示，肌酐、尿素氮水平升高而腎小球?yàn)V過率估計(jì)值水平下降更易發(fā)生高尿酸血癥。一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，在校正年齡、性別、高血壓病史等因素后，腎小球?yàn)V過率估計(jì)值<60 mL/min的個(gè)體發(fā)生高尿酸血癥的可能性是腎小球?yàn)V過率估計(jì)值>90 mL/min的10倍^[11]。高尿酸血癥發(fā)生的原因可概括為尿酸生成過多和排泄不足2個(gè)方面，其中排泄不足是高尿酸血癥發(fā)生的主要原因^[12]，人體70%左右的尿酸通過腎臟的濾過、吸收、分泌、分泌后重吸收等步驟排出體外^[13]。肌酐、尿素氮升高及腎小球?yàn)V過率下降表明腎臟功能受損，影響了腎臟尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能表達(dá)^[14?15]，使血清尿酸的重吸收減少，分泌增多，導(dǎo)致血清尿酸排泄不足。

3.2.4 血脂異常

本研究結(jié)果顯示，三酰甘油水平升高，高密度脂蛋白膽固醇水平下降更易發(fā)生高尿酸血癥。三酰甘油水平升高增加了動(dòng)脈血管粥樣硬化及堵塞的風(fēng)險(xiǎn)，高密度脂蛋白膽固醇水平下降減弱了對(duì)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，增加了膽固醇在血管壁的沉積，導(dǎo)致血管管壁狹窄、硬化或形成斑塊，影響腎小球的入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈的功能狀態(tài)，降低腎臟對(duì)血清尿酸的清除速率^[16]。

3.2.5 體質(zhì)指數(shù)

本研究結(jié)果顯示，體質(zhì)指數(shù)高的兒童青少年更易發(fā)生高尿酸血癥。研究顯示，體質(zhì)指數(shù)與高尿酸血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)呈線性正相關(guān)^[17]，體質(zhì)指數(shù)升高導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪堆積、血清游離脂肪酸增加，脂肪代謝產(chǎn)生的酮酸增多，而酮酸具有抑制腎小管對(duì)血清尿酸的排泄作用^[18]，同時(shí)體質(zhì)指數(shù)較高的兒童青少年血清中miR?27a mRNA高表達(dá)、PPAR?γ?mRNA低表達(dá)，兩者與胰島素抵抗密切相關(guān)^[19]，胰島素刺激腎小管對(duì)氫離子（H⁺）排泄的同時(shí)增加了對(duì)血清尿酸的重吸收^[20]，從而增加了高尿酸血癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

Logistic回歸分析是預(yù)測(cè)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要方法之一，該方法可對(duì)二分類或多分類變量進(jìn)行判別，通過計(jì)算不同自變量情況下患病的概率，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)^[21]，目前采用Logistic回歸分析建立預(yù)測(cè)模型已廣泛運(yùn)用于靜脈血栓、缺血性腦卒中、認(rèn)知功能障礙等多種疾病，并具有良好的預(yù)測(cè)效能。本研究基于兒童青少年發(fā)生高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，該模型的靈敏度為0.809，特異度為0.796，C?index為0.877，經(jīng)過內(nèi)部驗(yàn)證，該模型預(yù)測(cè)兒童青少年發(fā)生高尿酸血癥的總體準(zhǔn)確度為77.8%，提示該模型具有良好的預(yù)測(cè)效能。

4 ?小結(jié)

本研究通過回顧性分析兒童青少年的臨床資料構(gòu)建了兒童青少年高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并經(jīng)過內(nèi)部驗(yàn)證，結(jié)果顯示，該預(yù)測(cè)模型具有良好的預(yù)測(cè)效能及外部移植性，為早期識(shí)別兒童青少年高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素提供參考。本研究為回顧性研究橫斷面研究，僅收集單次臨床資料，未來可開展前瞻性縱向研究，探討兒童青少年尿酸水平的動(dòng)態(tài)影響因素及產(chǎn)生的危害。

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（收稿日期：2023-02-21；修回日期：2024-05-20）

（本文編輯?曹妍）