楊夢瑩 婁文瀚 秦輝艷 胡振斌 張文富 呂建林 柳琳琳

Visualization analysis of metabolic associated fatty liver disease with type 2 diabetes mellitus

YANG Mengying，LOU Wenhan，QIN Huiyan，HU Zhenbin，ZHANG Wenfu，LYU Jianlin，LIU LinlinGuangxi University of Chinese Medicine，Guangxi 530000 ChinaCorresponding Author LIU linlin，E-mail：1045169864@qq.com

Keywords ?metabolic associated fatty liver disease;nonalcoholic fatty liver disease;type 2 diabetes;visualization

摘要 目的： 通過文獻計量學方法，分析代謝相關(guān)脂肪性肝病合并2型糖尿病領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀，為該領(lǐng)域未來的研究提供參考與借鑒。 方法： 以Web of Science核心數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源，檢索建庫至2023年7月1日的代謝相關(guān)脂肪性肝病合并2型糖尿病領(lǐng)域的相關(guān)文獻，運用CiteSpace軟件進行發(fā)文量、國家、作者、關(guān)鍵詞的文獻計量學分析。 結(jié)果： 共有1 197篇文獻納入研究，發(fā)文量逐年增長。其中，中國是發(fā)文量（353篇）最多的國家，美國中心性（0.53）位居第一。來自維羅納大學的Targher Giovanni是發(fā)文量最多的作者（39篇）。高頻關(guān)鍵詞主要包括胰島素抵抗、代謝綜合征、心血管疾病、纖維化、脂肪性肝炎、肥胖、危險因素、發(fā)病率等。突現(xiàn)關(guān)鍵詞包括胰島素抵抗、代謝綜合征、腸道菌群、機制等。 結(jié)論： 代謝相關(guān)脂肪性肝病合并2型糖尿病是目前備受關(guān)注的研究方向，目前研究熱點主要集中于發(fā)病機制、篩查、評估及管理等內(nèi)容，近幾年的研究趨勢主要集中在腸道菌群及相關(guān)機制研究方面。

關(guān)鍵詞 ?代謝相關(guān)脂肪性肝?。环蔷凭灾拘愿尾?；2型糖尿??；可視化

doi： ?10.12102/j.issn.2095-8668.2024.10.013

代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是一種以廣泛的肝臟病理變化為特征，原名為非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD） ?［1］ 。MAFLD現(xiàn)已經(jīng)成為全球第一大慢性肝臟疾病，全球約有1/4的人口患有MAFLD，在我國患病率高達29.2% ?［2-3］ 。MAFLD往往同時合并有胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、脂代謝異常和2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）等 ?［4］ 。由于T2DM和MAFLD在病理生物學上的相似性，這兩種疾病在許多病人中共存，并且可能隨著個別疾病的快速進展和并發(fā)癥的增加而增強疾病 ?相關(guān)結(jié)果 ?［5-6］ 。MAFLD增加了T2DM患病的風險，T2DM的存在又加速了MAFLD發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，MASH）和肝 硬化等 ?［7-8］ 。全球超過60%的T2DM病人合并MAFLD， 這種共存影響到很大部分人群，給全世界帶來了沉重的公共衛(wèi)生負擔 ?［9］ 。近年來大量學者對MAFLD合并T2DM領(lǐng)域的研究逐漸重視，了解該領(lǐng)域的研究熱點及新進展，有助于指導相關(guān)工作的開展。本研究通過運用CiteSpace軟件，對MAFLD合并T2DM研究領(lǐng)域進行可視化分析，旨在識別該領(lǐng)域的研究熱點和趨勢，分析研究的前沿動態(tài)，以期為該領(lǐng)域的研究人員提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與篩選

計算機檢索Web of Science核心數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2023年7月1日。檢索式為：（TS= "nonalcoholic ?fatty liver disease"OR"metabolic associated fatty liver disease"OR"NAFLD"OR "MAFLD" ）AND（TS="type 2 diabetes mellitus"OR"T2DM"OR"T2D"OR"type 2 diabetes"）。納入標準：1）研究內(nèi)容與MAFLD合并T2DM有關(guān)；2）文獻類型為研究型文獻或綜述；3）語言為英文。排除標準：1）重復發(fā)表的文獻；2）僅在摘要處提到MAFLD和T2DM，但未將其作為主題進行討論。所有檢索工作由雙人獨立檢索，并于2023年7月2日完成，初步檢索獲得3 254篇文獻，根據(jù)納入、排除標準，刪除文獻 2 057 篇，最終納入文獻1 197篇。

1.2 統(tǒng)計學方法

將納入的1 197篇文獻導入CiteSpace 6.2.R2軟件，對導入文獻進行轉(zhuǎn)化和可視化分析，因第1篇文獻出現(xiàn)于2004年，分析時間跨度設(shè)置為2004—2023年，時間切片選擇為1年，關(guān)聯(lián)強度為Cosine，裁剪算法選擇Pathfinder。從年度發(fā)文量、發(fā)文國家、作者及關(guān)鍵詞等方面進行統(tǒng)計分析并繪制共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜。采用Excel 2019軟件繪制發(fā)文量條形圖，采用Word 2019繪制國家、作者、關(guān)鍵詞共現(xiàn)及聚類的分析表格，結(jié)合詞頻、中心性等客觀數(shù)據(jù)，分析MAFLD合并T2DM研究領(lǐng)域的熱點及新興趨勢。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量及趨勢分析

建庫至2023年7月1日共檢索到MAFLD合并T2DM研究領(lǐng)域的文獻1 197篇，發(fā)文量整體呈上升趨勢?？煞譃?個階段：2004—2010年為初步探索階段，前期發(fā)文量較少且有所波動；2011—2018年為起步階段，發(fā)文量逐年上升；自2019年開始快速上升，2019年較2018年增加42篇，2019—2023年發(fā)文量均突破100篇，該領(lǐng)域文獻年發(fā)文量快速增加，熱度持續(xù)不減。截至2023年7月1日，2023年該領(lǐng)域發(fā)文量為130篇，見圖1。

2.2 發(fā)文國家

通過CiteSpace分析得到72個節(jié)點、180條連線。發(fā)文量排名居前10位的國家見表1。中國發(fā)文量居世界第一，發(fā)文量達353篇（29.5%），其次為美國（214篇）、意大利（133篇）。其中中心性最高的國家是美國（0.53），對其他國家的影響最大，其次是英國（0.26）、意大利（0.23）、德國（0.11）。盡管中國發(fā)文量排第一，但中心性只有0.07，與其他國家合作較為薄弱，未來還需要多合作，建立良好關(guān)系。

2.3 作者

通過Citespace分析得到作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜的節(jié)點數(shù)為614個、連線數(shù)為1 305條，密度為0.006 9，見圖2。其中來自維羅納大學的Targher Giovanni教授發(fā)文39篇，為發(fā)文量最多的作者。依據(jù)普賴斯定律計算核心作者的數(shù)量，計算公式 M =0.749 ?N max ?， 其中 N max ?代表發(fā)文量最多的作者所發(fā)的論文數(shù)量，發(fā)文 量＞5 篇的作者稱為核心作者 ?［10］ 。核心作者有19位，共發(fā)文216篇，占總發(fā)文量的18.0%。由圖2可見，研究MAFLD合并T2DM領(lǐng)域的作者之間合作呈現(xiàn)多個子網(wǎng)絡(luò)，說明該領(lǐng)域中小研究群體分布廣泛，除19位核心作者外，其他作者之間的交流與合作較少。MAFLD合并T2DM研究領(lǐng)域發(fā)文量＞5篇的作者見表2。

2.4 高頻關(guān)鍵詞及聚類分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

通過Citespace軟件，節(jié)點類型選擇Keyword，設(shè)置節(jié)點閾值threshold（c，cc，ccv：2，2，20；4，3，20；4，3，20）繪制關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，對同/近義詞合并等預處理：如type 2 diabetes mellitus & type 2 diabetes，diabetes mellitus & diabetes，risk factor & risk & risk factors，nonalcoholic fatty liver disease & nonalcoholic fatty liver & nafld，fatty liver disease & fatty liver。規(guī)格化后處理后，共生成143個節(jié)點、482條連線，密度為 0.048 ，見圖3。高頻關(guān)鍵詞代表一個領(lǐng)域的熱門話題，而高中心性關(guān)鍵詞則反映相應研究內(nèi)容在該研究領(lǐng)域中的地位和影響。除檢索詞外，insulin resistance（438次）是出現(xiàn)頻次最高的關(guān)鍵詞，關(guān)鍵詞中心性排名居前5位的是 cardiovascular disease（0.16）、vitamin E（0.15）、 prevalence（0.14）、obesity（0.14）、 hepatic steatosis（ 0.12 ）。見表3、表4。

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析

CiteSpace軟件能依據(jù)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和聚類清晰度計算模塊值（Q）和平均輪廓值（S）。在關(guān)鍵詞聚類圖譜中，Q＞0.3表示劃分的聚類結(jié)構(gòu)顯著，S＞0.5表示聚類劃分合理，S＞0.7表示聚類效果令人信服 ?［11］ 。采用對數(shù)似然比（LLR）算法對關(guān)鍵詞聚類分析，得到Q=0.409 5，S=0.711 3的關(guān)鍵詞聚類圖譜，見圖4。共形成了6個聚類，聚類結(jié)果可靠且具有高信度，集中反映了領(lǐng)域的研究主題，見表5。

2.5 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞突顯可以反映研究熱點和前沿，突出當前的研究重點，激勵學者進行后續(xù)研究。在關(guān)鍵詞聚類的基礎(chǔ)上，對關(guān)鍵詞進行突現(xiàn)分析，共得到關(guān)鍵詞29個，排名居前20個突現(xiàn)關(guān)鍵詞見圖5。其中藍色線代表整個時間范圍（2012—2022年），紅色線代表一個關(guān)鍵詞的爆發(fā)持續(xù)時間。其中突現(xiàn)強度最大：metabolic syndrome（代謝綜合征，突現(xiàn)強度27.26）、insulin resistance（胰島素抵抗，突現(xiàn)強度13.19）。持續(xù)時間最長：insulin resistance（胰島素抵抗，2004—2017年）、alanine aminotransferase（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，2006—2018年）、gamma glutamyl transferase（γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶，2006—2019年）。持續(xù)到2023年的突現(xiàn)詞：progression（進展）、mortality（死亡率）、index（指數(shù)）、gut microbiota（腸道菌群）、mechanisms（機制）。

3 討論

3.1 MAFLD合并T2DM研究現(xiàn)狀

發(fā)文量分析結(jié)果顯示，NAFLD合并T2DM是目前研究熱門方向之一，發(fā)文量呈上升趨勢（指數(shù)爆發(fā)式增長）。從國家合作網(wǎng)絡(luò)圖譜來看，致力于NAFLD合并T2DM研究的國家分布廣泛，主要集中在中國、美國、意大利、英國、日本等。其中，我國是發(fā)文量最多的國家，可能與NAFLD和T2DM在我國患病率高有關(guān)，但中介中心性低，仍需加強國際合作。作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜分析結(jié)果顯示，圖譜整體網(wǎng)絡(luò)密度較低，說明作者之間缺乏交流合作，提示今后在深化研究的同時，還應完善不同區(qū)域機構(gòu)及作者之間的合作。

3.2 MAFLD合并T2DM研究熱點

基于研究中高頻關(guān)鍵詞、關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜、關(guān)鍵詞聚類圖譜的分析，可以得出MAFLD合并T2DM的研究熱點主要圍繞MAFLD合并T2DM發(fā)病機制、篩選與診斷、管理展開。

3.2.1 MAFLD合并T2DM的發(fā)病機制

隨著飲食結(jié)構(gòu)與生活方式轉(zhuǎn)變，代謝綜合征日益流行造成醫(yī)療負擔，MAFLD和T2DM是代謝綜合征的兩種主要表現(xiàn) ?［12］ 。MAFLD的新定義是在2020年提出的，它取代了舊術(shù)語NAFLD，以反映其與代謝綜合征是高度關(guān)聯(lián)的 ?［1，13］ 。當肥胖、胰島素抵抗與MAFLD同時存在時，T2DM患病率更是大幅增加，MAFLD既可被視為T2DM流行的驅(qū)動力，也可被視為T2DM流行的結(jié)果 ?［14］ 。MAFLD和T2DM相互關(guān)聯(lián)，目前對于兩者之間復雜的交互機制認識還不充分，尚需更多的科學探索及研究。目前，MAFLD被廣泛認可的是“多重打擊”學說，主要包括胰島素抵抗、炎癥反應、遺傳因素、糖脂毒性、線粒體功能障礙、脂肪組織功能障礙、腸源性內(nèi)毒素腸道菌群失調(diào)等 ?［15］ 。T2DM病人存在胰島素抵抗，影響脂質(zhì)代謝，也可影響肝細胞因子水平及炎癥通路，從而導致NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。胰島素抵抗是MAFLD合并T2DM共同的發(fā)病基礎(chǔ)，兩種疾病相互促進，加快病情進展。當MAFLD合并T2DM時，病人發(fā)生非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、晚期肝纖維化、肝硬化甚至肝癌以及心血管疾病相關(guān)死亡率的風險更高 ?［16-17］ 。因此，探索MAFLD合并T2DM的病理生理機制及尋找其發(fā)生、發(fā)展的危險因素，可以有效防治病情進展。

3.2.2 MAFLD合并T2DM的篩查與診斷

由于MAFLD合并T2DM的普遍性，推薦在T2DM病人中開展MAFLD的常規(guī)篩查，也建議所有MAFLD病人進行T2DM篩查計劃，有助于實現(xiàn)早期診斷和更好的臨床管理 ?［18-20］ 。其中，肝活檢是診斷MAFLD的“金標準”，但由于其局限性而難以普及。因此，在臨床實踐中越來越多地使用非侵入性方法。推薦使用普通超聲對T2DM病人進行常規(guī)篩查 ?［21］ ，若條件允許，使用瞬時彈性成像-transient elastography（VCTE）技術(shù)對肝臟脂肪變性進行定量檢測 ?［22］ 。通過測量血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（gamma glutamyl transferase，γ-GT）及病人年齡計算肝纖維化-4指數(shù)（FIB-4）評分以評估病人肝纖維化 ?［23］ 。以體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腰圍、三酰甘油（TG）及γ-GT為主要參數(shù)進行計算脂肪肝指數(shù)（fat liver index，F(xiàn)LI）。對MAFLD合并T2DM病人，除篩查糖尿病、脂肪肝以外，更要重視兩病共存的其他代謝因素、肝外靶器官的評估以及進行全面的心血管疾病風險評估，密切監(jiān)測促進疾病發(fā)展的危險因素，并進行積極干預 ?［21］ 。明確疾病發(fā)生發(fā)展的危險因素，以識別高危病人并針對他們采取進一步的專業(yè)診斷及治療，避免疾病的發(fā)生或延緩其進展，改善生存期。

3.2.3 MAFLD合并T2DM的管理

MAFLD合并T2DM的治療是一種綜合管理，包括通過藥物控制胰島素抵抗、血糖、血脂（降壓）等異常指標、手術(shù)治療、心血管風險因素的檢查和防治等，還要注意生活方式的干預（如飲食、運動、減重） ?［21］ 。目前，尚無藥物授權(quán)用于預防或者治療MAFLD合并T2DM病人。但越來越多的證據(jù)表明，胰島素敏感性藥物（如吡格列酮、二甲雙胍、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑）對該疾病有積極作用 ?［24］ 。最近一項Meta分析顯示，胰高糖素樣肽-1（GLP-1RA）治療可顯著降低肝脂肪含量絕對百分比、血清轉(zhuǎn)氨酶水平，對NASH組織學消退率更高，且肝纖維化不惡化，表明這類藥物治療MAFLD合并T2DM病人具有巨大潛力 ?［25］ 。此外，維生素E具有良好的抗氧化效果，也可用于預防NAFLD相關(guān)的肝損傷 ?［26］ ，但由于維生素E安全性的不確定性，不推薦MAFLD合并T2DM病人常規(guī)使用維生素E ?［27］ 。

除藥物治療外，生活方式干預是MAFLD合并T2DM病人的有效治療措施，但仍需要在長期隨機對照試驗中確定最佳方法。根據(jù)現(xiàn)有研究表示，似乎增加任何類型的運動（如有氧與無氧、耐力與抗阻力訓練等）對MAFLD合并T2DM病人都是有益的，沒有關(guān)于運動類型或其持續(xù)時間的明確數(shù)據(jù)，通常建議進行中等強度的有氧運動，每周鍛煉3～5次，每次30～60 min ?［28］ 。如果可能，建議參考結(jié)構(gòu)化鍛煉計劃，根據(jù)個人的生活方式和個人喜好量身定制。目前，不含酒精的地中海飲食是治療MAFLD合并T2DM的首選飲食，但要仔細檢查蛋白質(zhì)攝入量，以防止肌肉減少癥 ?［29］ 。對于生活方式干預或藥物治療后減重效果不佳并具有顯著纖維化和肥胖伴有合并癥的個體，可根據(jù)實際情況考慮減重代謝手術(shù)（如Roux-en-Y胃旁路術(shù)、袖狀胃切除術(shù)） ?［5］ 。

3.3 MAFLD合并T2DM研究的趨勢

根據(jù)關(guān)鍵詞突現(xiàn)結(jié)果，近年來“腸道菌群”與“機制”為MAFLD合并T2DM相關(guān)研究的熱點問題。腸道菌群能通過腸-肝軸參與一系列病理生理反應（如調(diào)控炎癥反應及氧化應激等），在調(diào)節(jié)人體生理代謝中發(fā)揮重要作用 ?［30］ 。有研究表明，T2DM、NAFLD病人與正常人群的腸道菌群存在差異，腸道菌群可能成為治療NAFLD和T2DM的新靶點 ?［31］ 。但腸道菌群數(shù)量龐大，將其轉(zhuǎn)化為實際的臨床應用還存在著諸多障礙，仍需對其中所涉及的機制進行更深入的研究，為MAFLD合并T2DM的治療提供合理有效的指導。

4 小結(jié)

綜上所述，本研究運用CiteSpace軟件對Web of Science核心數(shù)據(jù)庫中MAFLD合并T2DM領(lǐng)域的相關(guān)文獻進行了分析。結(jié)果表明，近年來該領(lǐng)域研究發(fā)文量逐年增長，我國在發(fā)文數(shù)量上位于首位，但是中心性卻遠低于美國等國家。因此，無論是作者還是國家都需要加強交流合作，整合資源，進一步促進該領(lǐng)域的發(fā)展。同時要提高醫(yī)務人員及病人對疾病的認識，了解其嚴重性以及早期診斷治療的必要性。通過開發(fā)和實施簡單、經(jīng)濟高效且準確的診斷工具對MAFLD合并T2DM進行預防、定期篩查，對有效防治代謝相關(guān)疾病有著重要意義。需要多學科團隊探索兩者的發(fā)病機制及危險因素，提供有效的治療及最佳護理并鼓勵改變生活方式，延緩病程進展，改善病人的預后。希望通過上述內(nèi)容，為MAFLD合并T2DM領(lǐng)域?qū)W者提供一定的參考與借鑒。

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（收稿日期：2023-10-07；修回日期：2024-04-22）

（本文編輯 賈小越）