□ 張易珂 ZHANG Yi-ke 孫珊 SUN Shan

生物樣本庫(kù)主要承載著生物樣本的標(biāo)準(zhǔn)化收集、存儲(chǔ)、處理和應(yīng)用，涵蓋健康和疾病生物體的生物大分子、細(xì)胞、組織和器官等樣本(包括血液、血清、血漿、DNA、RNA 等)以及與這些生物樣本相關(guān)的臨床、病理、治療、隨訪、知情同意等資料。樣本數(shù)據(jù)信息不完整、樣本質(zhì)量不高是生物樣本庫(kù)普遍存在的問(wèn)題，對(duì)有關(guān)研究結(jié)果的精準(zhǔn)性、可靠性造成直接影響。基于此，獲取并存儲(chǔ)數(shù)據(jù)完備、質(zhì)量合格的生物樣本，讓其為醫(yī)學(xué)研究提供優(yōu)質(zhì)服務(wù)，成為我國(guó)生物樣本庫(kù)行業(yè)發(fā)展的重中之重。實(shí)現(xiàn)生物樣本“自動(dòng)化”管理可以大幅提升制備樣本的質(zhì)量，操作簡(jiǎn)單便捷，避免交叉污染，不僅可以提升樣本的處理及準(zhǔn)備速度，而且能減少出錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)。

我國(guó)生物樣本庫(kù)建設(shè)存在的問(wèn)題

1.存在問(wèn)題。生物樣本庫(kù)又稱“生物銀行”，是進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化生物樣本(包含血液，DNA，組織等)采集、處理、儲(chǔ)存和使用，將實(shí)體生物樣本和與樣本相關(guān)生物學(xué)信息應(yīng)用于臨床、治療、隨訪方面的綜合資源庫(kù)。生物樣本庫(kù)有多種分類，包括一些比較常見(jiàn)的組織器官庫(kù)，比如眼角膜庫(kù)、骨髓庫(kù)等，還有雞血干細(xì)胞庫(kù)、疾病基因庫(kù)等多種類型[1]。生物樣本庫(kù)的創(chuàng)建對(duì)我國(guó)醫(yī)療事業(yè)發(fā)展以及相關(guān)疾病研究都具有十分重大的意義。我國(guó)生物樣本庫(kù)的建設(shè)還在初級(jí)時(shí)期，目前存在一系列問(wèn)題，例如缺少資源共享機(jī)制和高質(zhì)量人才隊(duì)伍，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，樣本使用率低，法律不健全等[2]。

1.1 缺少資源共享機(jī)制。生物樣本庫(kù)為臨床醫(yī)學(xué)的研究提供各類資源，可樣本資源相對(duì)有限，難以滿足病因?qū)W研究工作需要的病例數(shù)量，所以很難確定疾病發(fā)生及發(fā)展的機(jī)制。通常由于單個(gè)項(xiàng)目的樣本數(shù)量不足會(huì)對(duì)計(jì)算結(jié)果造成影響，一般在物力、人力與時(shí)間方面也很難實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的樣本量，因此建設(shè)生物樣本庫(kù)的關(guān)鍵是生物資源的整合與共享。在共享生物樣本庫(kù)資源的基礎(chǔ)上共享信息資源[3]。我國(guó)目前缺少統(tǒng)一規(guī)范的生物樣本庫(kù)建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，樣本庫(kù)的建設(shè)與管理良莠不齊，有關(guān)樣本內(nèi)容、收集方式、信息系統(tǒng)存在差異，對(duì)接不同單位的管理系統(tǒng)不僅難度大而且成本高，加之異質(zhì)性較高的樣本資源難以整合，在一定程度上增加了生物樣本資源共享難度，降低了樣本利用率，樣本庫(kù)只存不取最后大多變成“死庫(kù)”“垃圾庫(kù)”[3]。

1.2 缺少高質(zhì)量人才隊(duì)伍。雖然在我國(guó)生物樣本庫(kù)的成立已有20 多年，可當(dāng)前依然沒(méi)有形成正式學(xué)科。隨著飛速發(fā)展的科學(xué)技術(shù)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，綜合型醫(yī)院紛紛開(kāi)始構(gòu)建生物樣本庫(kù)，但是國(guó)家尚未設(shè)立生物樣本學(xué)科。醫(yī)院樣本庫(kù)工作者未系統(tǒng)學(xué)習(xí)專業(yè)理論知識(shí)，也沒(méi)有接受過(guò)專業(yè)的實(shí)踐技能培訓(xùn)，大多數(shù)僅是通過(guò)參與科室內(nèi)外部業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)及培訓(xùn)就可以任職。另外，生物樣本庫(kù)人員也沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)范的考核標(biāo)準(zhǔn)等，一些研究型醫(yī)院均是掛靠醫(yī)院、大學(xué)的研究員、實(shí)驗(yàn)員或是檢驗(yàn)科人員等標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展職稱評(píng)審與考核。

1.3 缺乏統(tǒng)一規(guī)范的生物樣本庫(kù)建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。生物樣本的高質(zhì)量建設(shè)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的重要基礎(chǔ)。但是我國(guó)不同醫(yī)院在進(jìn)行生物樣本庫(kù)創(chuàng)建時(shí)使用不同的建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，包括在樣本收集、樣本存儲(chǔ)等方面都缺乏統(tǒng)一的流程，不同地區(qū)及單位有關(guān)樣本收集儲(chǔ)存及信息系統(tǒng)存在差異，從而無(wú)法建設(shè)有效的生物樣本庫(kù)。2009年，我國(guó)生物樣本分會(huì)正式成立。2013年《全國(guó)組織生物樣本庫(kù)質(zhì)量達(dá)標(biāo)檢查管理指導(dǎo)原則》修訂完成。2016年GB/T37864-2019《生物樣本庫(kù)質(zhì)量和能力通用要求》國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)。2019年該標(biāo)準(zhǔn)(ISO 20387)作為生物樣本庫(kù)領(lǐng)域首個(gè)國(guó)標(biāo)正式發(fā)布。2018年8月，ISO 20387《生物樣本庫(kù)通用要求》國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布。2018年，中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)倡議和引領(lǐng)的生物樣本庫(kù)認(rèn)可制度被國(guó)際認(rèn)可組織確定為一項(xiàng)新認(rèn)可制度[3]。

生物樣本庫(kù)建設(shè)中的自動(dòng)化應(yīng)用

2016年，上海長(zhǎng)征醫(yī)院建立了我國(guó)首家百萬(wàn)級(jí)全自動(dòng)生物樣本庫(kù)，樣本庫(kù)采集的樣本涉及戰(zhàn)創(chuàng)傷救治、疑難疾病診治以及優(yōu)生優(yōu)等有關(guān)領(lǐng)域，遵循著開(kāi)放、合作及共享的基本原則，服務(wù)于臨床研究工作。長(zhǎng)征醫(yī)院的生物樣本庫(kù)采用自動(dòng)化倉(cāng)儲(chǔ)式存儲(chǔ)系統(tǒng)，占地面積60 多平方米[4]，配置了全自動(dòng)核酸提取設(shè)備、全自動(dòng)液體工作站等相關(guān)配套設(shè)備，可以實(shí)現(xiàn)由樣本前處理至分裝、入庫(kù)以及出庫(kù)等自動(dòng)化操作。借助這一自動(dòng)化系統(tǒng)，只需要2 人便能完成日常的樣本庫(kù)日常管理工作。為更好地配合從采集樣本到分裝、處理和入庫(kù)全部過(guò)程的數(shù)據(jù)信息登記，自動(dòng)化存儲(chǔ)樣本，樣本庫(kù)借助管理軟件實(shí)現(xiàn)了各個(gè)醫(yī)院科室采集樣本之間的協(xié)同配合，自動(dòng)對(duì)接醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)，自動(dòng)獲取患者于醫(yī)院就診的相關(guān)數(shù)據(jù)。無(wú)縫銜接自動(dòng)化設(shè)備，實(shí)現(xiàn)樣本入庫(kù)、樣本查詢以及樣本出庫(kù)等過(guò)程的自動(dòng)化。依托自定義信息列表，數(shù)據(jù)接口以及預(yù)設(shè)接口項(xiàng)目自定義，有效銜接醫(yī)院信息系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)自由配置。通過(guò)分析樣本管理軟件與自動(dòng)化冰箱對(duì)接(如圖1所示)，操作者在樣本庫(kù)管理軟件上下達(dá)指令，系統(tǒng)發(fā)送任務(wù)，自動(dòng)化冰箱接受到任務(wù)，對(duì)樣本盒底部二維碼進(jìn)行自動(dòng)掃描，挑選所需要的樣本進(jìn)行高效出入庫(kù)操作。以樣本管理軟件作為中心，在儲(chǔ)存樣本信息自身信息的基礎(chǔ)上，和醫(yī)院信息系統(tǒng)相連，而且連通自動(dòng)化設(shè)備可以優(yōu)化樣本存儲(chǔ)操作，提升工作效率。

圖1 樣本庫(kù)信息樣本采集與管理流程

自動(dòng)化存儲(chǔ)設(shè)備進(jìn)行工作，也可以采用智能機(jī)器人進(jìn)行操作，能夠通過(guò)機(jī)器人的機(jī)械手來(lái)進(jìn)行單管或者多管的存儲(chǔ)和取用動(dòng)作，批量存取，非常方便。機(jī)器人操作還具有一定的反饋機(jī)制，從而能夠防止機(jī)器人在自動(dòng)化操作中能夠進(jìn)行錯(cuò)誤的識(shí)別，以免在操作中出現(xiàn)問(wèn)題。自動(dòng)化存儲(chǔ)設(shè)備還可以通過(guò)掃碼儀功能進(jìn)行二維碼的掃取，這樣能夠更好地進(jìn)行低溫的判斷，從而可以給機(jī)器人信號(hào)進(jìn)行相應(yīng)的操作。這種運(yùn)用機(jī)器人進(jìn)行自動(dòng)化操作不但能夠節(jié)省很多人力資源，同時(shí)還能夠更加準(zhǔn)確地進(jìn)行操作，而且在極低溫的情況下仍然可以進(jìn)行工作，從而解決了低溫對(duì)人體的傷害[5]。近些年，隨著樣本庫(kù)自動(dòng)化技術(shù)的不斷發(fā)展，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、華大基因、北京協(xié)和醫(yī)院、上海張江生物銀行等多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)紛紛引進(jìn)自動(dòng)化存儲(chǔ)設(shè)備，不僅可以極大程度保證了生物樣本質(zhì)量，還極大節(jié)省了人力、物力、空間及能耗[6]。

生物樣本庫(kù)可持續(xù)發(fā)展相關(guān)策略分析

1.財(cái)務(wù)方面

1.1 成本。部分商務(wù)樣本庫(kù)有明確的成本管理體系，以英國(guó)生物樣本庫(kù)為例，其具有清楚的職權(quán)與預(yù)算范圍，囊括建設(shè)樣本庫(kù)、采集樣品等所有方面?？纱蟛糠稚飿颖編?kù)缺少成熟的成本管理體系，難以實(shí)現(xiàn)對(duì)具體成本的追溯分析。生物樣本庫(kù)成本主要包含以下三方面：樣本成本、設(shè)施設(shè)備以及運(yùn)行成本。樣本庫(kù)運(yùn)營(yíng)預(yù)算第一年的重點(diǎn)支出是設(shè)施設(shè)備，次年及以后設(shè)備的購(gòu)買(mǎi)費(fèi)用會(huì)有所減少，大幅度增加的是設(shè)備折舊、設(shè)備維護(hù)、員工工資等日常運(yùn)行樣本庫(kù)的成本。樣本成本會(huì)貫穿在采集、處理、儲(chǔ)存樣本等整個(gè)過(guò)程。在投入大量資金后，需要合理制定成本回收模式加大持續(xù)運(yùn)營(yíng)資源投入，降低對(duì)于公共資金的倚靠。

1.2 效益。在一定程度上生物樣本庫(kù)的運(yùn)營(yíng)依靠政府撥款、短期機(jī)構(gòu)支持、流入的課題經(jīng)費(fèi)資金，往往很難獲得專門(mén)的長(zhǎng)期資金支持，可是為了更好地滿足轉(zhuǎn)化及基礎(chǔ)研究不斷增長(zhǎng)的實(shí)際需求，一般樣本庫(kù)會(huì)花多年時(shí)間管理、累積以及存儲(chǔ)有關(guān)信息數(shù)據(jù)與臨床樣本，而且要在未來(lái)幾十年維持其可行性，由此為生物樣本庫(kù)的建設(shè)帶來(lái)艱巨挑戰(zhàn)，那么樣本庫(kù)應(yīng)該具備自身造血能力和機(jī)制。因?yàn)樯飿颖編?kù)具備非營(yíng)利性，倫理法律層面上樣本是不具有買(mǎi)賣性質(zhì)的?，F(xiàn)階段，生物樣本庫(kù)缺少一個(gè)明確的收益模式，所以應(yīng)該構(gòu)建讓人信服的一個(gè)價(jià)值體系，從而使機(jī)構(gòu)、政府、醫(yī)院、投資者等均能看到樣本的巨大潛在價(jià)值。雖然難以量化樣本產(chǎn)生的效益，但是能從專利、論文、轉(zhuǎn)化、成果獎(jiǎng)以及社會(huì)價(jià)值等加以參考。除此之外，在應(yīng)用樣本時(shí)，針對(duì)提供機(jī)構(gòu)有權(quán)力收取或有償應(yīng)用費(fèi)用，以此用于對(duì)日常樣本庫(kù)支出的貼補(bǔ)；在提供有償?shù)念檰?wèn)服務(wù)、技術(shù)服務(wù)、儲(chǔ)存樣本服務(wù)、數(shù)據(jù)分析服務(wù)時(shí)，也能收取相應(yīng)的費(fèi)用；與此同時(shí)，樣本衍生產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)或者是轉(zhuǎn)化研究，也能變成部分的樣本庫(kù)資金來(lái)源[4]。

2.運(yùn)營(yíng)方面

2.1 智能化。逐年增加的生物樣本庫(kù)的庫(kù)存樣本數(shù)量，以往生物樣本庫(kù)采取的存儲(chǔ)模式存在一定問(wèn)題，比如樣本質(zhì)量偏低，科研工作風(fēng)險(xiǎn)高，消耗大量物力與人力等，這也是自動(dòng)化生物樣本庫(kù)產(chǎn)生的背景，其可以防止這些缺陷，以此提供更高的樣本質(zhì)量。生物樣本質(zhì)量的充分保障、高效集約儲(chǔ)存樣本集、存儲(chǔ)操作自動(dòng)便捷、成本節(jié)約離不開(kāi)自動(dòng)化生物樣本庫(kù)的建設(shè)，自動(dòng)化在一定程度上降低因?yàn)槿藶椴僮饕l(fā)的誤差，保證儲(chǔ)存樣本的均一性，更好地推動(dòng)我國(guó)生物樣本庫(kù)行業(yè)的資源共享與科學(xué)管理，因此自動(dòng)化是生物樣本庫(kù)未來(lái)建設(shè)的更佳選擇?，F(xiàn)階段，生物樣本庫(kù)的自動(dòng)化建設(shè)仍舊處在起步階段，自動(dòng)化存儲(chǔ)系統(tǒng)、樣本前處理工作站等相對(duì)常用。雖然購(gòu)置自動(dòng)化設(shè)備需要花費(fèi)較高費(fèi)用，可從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度來(lái)看，自動(dòng)化生物樣本庫(kù)投入的運(yùn)行成本、人力資源成本、維護(hù)成本等各項(xiàng)成本總和相比傳統(tǒng)生物樣本庫(kù)會(huì)更低，可以預(yù)見(jiàn)這是我國(guó)未來(lái)生物樣本庫(kù)硬件建設(shè)的主流趨勢(shì)[5]。

2.2 認(rèn)可化。有關(guān)認(rèn)可，屬于針對(duì)合格評(píng)定機(jī)構(gòu)滿足具體規(guī)定要求的證實(shí)，也是實(shí)驗(yàn)室能否達(dá)標(biāo)的一項(xiàng)重要指標(biāo)[7]。一方面有助于提高組織的規(guī)范性、保障質(zhì)量、能力等，另一方面有利于組織的自我完善與改進(jìn)；同行業(yè)中提高產(chǎn)品的可信度，建立良好的品牌價(jià)值；強(qiáng)化市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，獲得來(lái)自社會(huì)各領(lǐng)域的信任；也為參與國(guó)際之間的多邊、雙邊合作等打下基礎(chǔ)。

自動(dòng)化生物樣本庫(kù)建設(shè)展望

建設(shè)生物樣本庫(kù)具有系統(tǒng)化特征，主要涉及例如設(shè)備、場(chǎng)地等硬件的完善，而且也針對(duì)倫理建設(shè)、規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)、信息化系統(tǒng)等方面提出較高要求。從實(shí)際情況來(lái)看，我國(guó)生物樣本庫(kù)建設(shè)還存在著缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、人才建設(shè)不足、樣本質(zhì)量不均、資源難以共享等問(wèn)題。而建設(shè)自動(dòng)化生物樣本庫(kù)，可以顯著提高樣本存取的精準(zhǔn)化、流程科學(xué)化、環(huán)境高質(zhì)量化等，在一定程度促進(jìn)生物樣本庫(kù)行業(yè)的資源共享與科學(xué)管理，以此為臨床轉(zhuǎn)化貢獻(xiàn)力量。當(dāng)前，樣本庫(kù)已經(jīng)進(jìn)入大規(guī)模共享的時(shí)代，準(zhǔn)確獲取樣本庫(kù)的各種資源信息，建立起依托計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的存取樣本、共享分配資源的網(wǎng)絡(luò)至關(guān)重要。生物樣本庫(kù)的未來(lái)建設(shè)，自動(dòng)化存儲(chǔ)系統(tǒng)是優(yōu)先選擇，而且會(huì)有更多的生物樣本庫(kù)實(shí)現(xiàn)由人工存儲(chǔ)轉(zhuǎn)變?yōu)樽詣?dòng)化存儲(chǔ)。

同時(shí)，我們也應(yīng)認(rèn)識(shí)到自動(dòng)化存儲(chǔ)設(shè)備的不足：(1)當(dāng)前主要依靠進(jìn)口，投入費(fèi)用十分昂貴，無(wú)法應(yīng)用一般規(guī)模的生物樣本庫(kù)；(2)需要專業(yè)技術(shù)人員負(fù)責(zé)設(shè)備操作及維護(hù)；(3)針對(duì)建設(shè)場(chǎng)地提出特殊要求。怎樣實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化存儲(chǔ)系統(tǒng)國(guó)產(chǎn)化，是自動(dòng)化設(shè)備能否在未來(lái)大范圍普及的關(guān)鍵因素。堅(jiān)信在不久的未來(lái)，基于發(fā)展的科研技術(shù)、不斷革新的生物樣本庫(kù)系統(tǒng)技術(shù)，會(huì)逐漸降低自動(dòng)化設(shè)備的成本。另外，第三方存儲(chǔ)也會(huì)是管理者的另一項(xiàng)選擇，有關(guān)研究人員能把樣本交給具備自動(dòng)化儲(chǔ)存、處理能力的第三方進(jìn)行統(tǒng)一管理和儲(chǔ)存，使用盡可能少的成本實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量樣本儲(chǔ)存[4]。

結(jié)語(yǔ)

中國(guó)是世界上的人口大國(guó)，生物樣本信息資源十分豐富，在各生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域積極地應(yīng)用這些寶貴資源，將會(huì)大力推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生科研事業(yè)發(fā)展，也會(huì)推動(dòng)大數(shù)據(jù)平臺(tái)及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。擁有發(fā)展主動(dòng)權(quán)的前提基礎(chǔ)是擁有資源，擁有主動(dòng)權(quán)也就能擁有未來(lái)，怎樣利用好這些資源，以此降低與發(fā)達(dá)國(guó)家在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域存在的差距，建設(shè)自動(dòng)化、規(guī)?；?、集約化生物樣本庫(kù)，打造具有中國(guó)特色的生物樣本庫(kù)，這是我國(guó)生物樣本庫(kù)建設(shè)的重大主題，作為該領(lǐng)域的中堅(jiān)力量及廣大青年研究人員應(yīng)積極投身于此，從而讓我國(guó)生物樣本庫(kù)的建設(shè)發(fā)展步入自動(dòng)化、標(biāo)準(zhǔn)化正軌。