孟星圻, 彭莉軒, 唐筱涵, 王煜濤, 向宇燕, 李素云

南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院應(yīng)用解剖學(xué)與生殖醫(yī)學(xué)研究所,湖南衡陽(yáng)421001

隨著人口老齡化的發(fā)展,不孕不育正成為一個(gè)引人注目的世界性研究問(wèn)題,全世界約15%育齡夫婦存在不孕問(wèn)題,其中男性不育占50%[1]。男性不育是指由男性因素引起的不育[2]。男性不育的原因有許多,其中生精功能障礙是最重要的原因。生精功能障礙即精子的發(fā)生受阻,導(dǎo)致少精、弱精或無(wú)精[3-4]。炎癥、氧化應(yīng)激和睪丸細(xì)胞凋亡等病理生理過(guò)程是男性生精功能障礙的重要原因,然而,男性生精功能障礙的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。在臨床治療中,主要采用激素替代療法和細(xì)胞內(nèi)精子注射等方法進(jìn)行治療干預(yù),但其療效欠佳。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族是神經(jīng)元生長(zhǎng)、存活和分化的分泌蛋白家族,腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是1982年德國(guó)著名神經(jīng)生物學(xué)家Barde從豬腦中以堿性小分子蛋白的形式分離得到的一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,因其能促進(jìn)損傷神經(jīng)元的修復(fù)和再生,而被稱(chēng)為腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[5]。

BDNF通常與酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase-linked receptor B,TrkB)結(jié)合,激活與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的信號(hào)通路,包括磷脂酶C通路、磷脂酰肌醇-3激酶/絲氨酸激酶通路和絲裂原活化蛋白激酶通路[6]。BDNF及其受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng),BDNF在許多生物體的各種全身性疾病中發(fā)揮重要作用[7-10]。文獻(xiàn)[11-12]用免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)已知的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其受體在產(chǎn)前睪丸發(fā)育以及成人睪丸中表達(dá)和細(xì)胞定位,發(fā)現(xiàn)胎兒的睪丸間質(zhì)細(xì)胞和成人睪丸內(nèi)的主要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子/受體表達(dá)位點(diǎn)。有研究結(jié)果顯示,外源性BDNF補(bǔ)充可顯著影響精子運(yùn)動(dòng)[13]。在精子冷凍或解凍介質(zhì)中補(bǔ)充BDNF對(duì)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用,在精子冷凍解凍后,可能通過(guò)激活蛋白激酶B改善精子功能[14]。表明BDNF在睪丸中廣泛分布,并在配子的形成和成熟中起關(guān)鍵作用。

BDNF可能通過(guò)自分泌和旁分泌方式在個(gè)體細(xì)胞類(lèi)型之間傳遞信號(hào)來(lái)支持睪丸功能[15]。但BDNF如何影響生精功能障礙仍不清楚。本文將系統(tǒng)地總結(jié)BDNF與生精功能障礙之間的關(guān)系,為研究BDNF對(duì)生精功能障礙的影響提供理論依據(jù)。

1 BDNF對(duì)炎性生精功能障礙的影響

男性生殖系統(tǒng)利用睪丸血睪屏障獨(dú)特的免疫環(huán)境來(lái)保護(hù)睪丸生殖細(xì)胞免受有害的免疫反應(yīng)。睪丸感染或身體創(chuàng)傷會(huì)干擾睪丸的免疫特權(quán),引起不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)或炎癥,可能導(dǎo)致組織和細(xì)胞代謝功能的改變,最終導(dǎo)致生精功能障礙[16]。有研究顯示,生精功能障礙鼠精漿、睪丸組織中促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子-α水平異常升高[17]。男性生殖系統(tǒng)的炎癥與男性不育有關(guān)[18]。

研究表明,BDNF以自分泌方式參與T細(xì)胞和B細(xì)胞成熟。BDNF還參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(小膠質(zhì)細(xì)胞)和腸道(腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)中駐留巨噬細(xì)胞的活化和存活[19-20]。BDNF的表達(dá)上升抑制促炎細(xì)胞因子-α和白細(xì)胞介素-1β的活化[21]。proBDNF/p75NTR通路參與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng),利用p75ECD-Fc阻斷該通路可能是一種有潛力的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療方法[22]。

BDNF及其受體TrkB在小鼠TM3睪丸間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。miRNA深度測(cè)序的結(jié)果顯示,BDNF可以改變TM3睪丸間質(zhì)細(xì)胞中miRNA的表達(dá)譜。miRNA在BDNF處理組和對(duì)照組之間存在顯著差異,miRNA可能參與間充質(zhì)細(xì)胞中BDNF調(diào)節(jié)的細(xì)胞功能,參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫系統(tǒng)和炎癥調(diào)節(jié)[23]。以上表明BDNF可以被認(rèn)為是BDNF-TrkB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療靶點(diǎn),可降低睪丸生精微環(huán)境中的炎癥,從而改善生精功能障礙。

2 BDNF對(duì)性激素異常所致生精功能障礙的影響

精子發(fā)生受內(nèi)分泌、旁分泌和旁分泌調(diào)節(jié)因子的復(fù)雜串?dāng)_調(diào)節(jié),涉及支持細(xì)胞、睪丸間質(zhì)細(xì)胞、管周細(xì)胞和生殖細(xì)胞[24]。睪丸中支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和生殖細(xì)胞凋亡和退行性變化可導(dǎo)致不育[25]。研究表明,生精功能障礙與非甾體激素的變化密切相關(guān)。長(zhǎng)期暴露于環(huán)境中的微塑料會(huì)降低精子活力,增加精子畸形率,降低睪丸組織中類(lèi)固醇生成酶和急性調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)[26]。性激素水平與BDNF介導(dǎo)的記憶回路之間存在直接聯(lián)系[27]。腦-性腺軸介入治療是生殖系統(tǒng)相關(guān)疾病的常用治療方法之一,提示BDNF在生殖系統(tǒng)中具有潛在治療作用[28-29]。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),BDNF通過(guò)上調(diào)增殖細(xì)胞核抗原而增強(qiáng)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2磷酸化,從而誘導(dǎo)TM3睪丸間質(zhì)細(xì)胞增殖,并通過(guò)上調(diào)原代基質(zhì)細(xì)胞中類(lèi)固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白、3β羥基類(lèi)固醇脫氫酶(Hsd3β1)和細(xì)胞色素p450以及細(xì)胞色素鏈切割酶(Cyp11a1),進(jìn)而促進(jìn)睪酮的產(chǎn)生[30]。以上提示BDNF可提高性激素水平,改善生精功能障礙。

3 BDNF對(duì)氧化應(yīng)激所致生精功能障礙的影響

氧化應(yīng)激是導(dǎo)致男性不育的主要原因之一,其特征是過(guò)量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)或缺乏抗氧化劑[31]。ROS在雄性生殖功能的各個(gè)方面起著重要作用,但由于內(nèi)外因素導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增加,引起氧化應(yīng)激,導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能改變[32]。BDNF可改善缺氧性神經(jīng)損傷[33]。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制與缺氧密切相關(guān),蛋白激酶B/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)/BDNF途徑可作為神經(jīng)退行性疾病的治療靶點(diǎn)[34]。銀杏葉顯著增加BDNF水平,抑制氧化應(yīng)激[35]。6-shogaol通過(guò)抑制氧化應(yīng)激影響炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β和BDNF的表達(dá),減輕創(chuàng)傷性腦損傷引起的焦慮/抑郁樣行為。而較低劑量的6-shogaol能夠糾正腦組織中的炎癥和BDNF表達(dá)[36]。

BDNF在許多神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中具有強(qiáng)大的抗氧化功能,在男性氧化損傷中起著重要的作用,提示BDNF在氧化應(yīng)激所致生精功能障礙中可能發(fā)揮一定的作用。

4 BDNF對(duì)細(xì)胞凋亡所致生精功能障礙的影響

細(xì)胞凋亡是生精功能障礙的重要原因之一[37]。例如,睪丸支持細(xì)胞是促卵泡激素的唯一靶細(xì)胞,出生后功能成熟,而受損的支持細(xì)胞功能將導(dǎo)致血睪屏障形成障礙和減數(shù)分裂前生殖細(xì)胞凋亡,最終導(dǎo)致不孕[38]。

細(xì)胞凋亡對(duì)生精功能障礙的影響不容忽視,有效的抗凋亡藥物可能成為許多不育患者的希望。而B(niǎo)DNF具有抗凋亡和抗氧化作用,BDNF分泌并結(jié)合到低親和力的p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體(p75NTR)上,從而參與凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)[39-41]。BDNF與其高親和力受體酪氨酸激酶b結(jié)合,激活多種信號(hào)級(jí)聯(lián)(包括ras-絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶和磷脂酶Cγ)途徑,參與機(jī)體細(xì)胞凋亡[42]。以上提示BDNF可能在凋亡所致的生精功能障礙中發(fā)揮著積極的作用。

5 小結(jié)與展望

20世紀(jì)90年代以來(lái),世界許多國(guó)家和地區(qū)的男性精液質(zhì)量在過(guò)去幾十年中呈明顯下降趨勢(shì),生精功能障礙是男性不育的主要原因[43]。因此,明確生精障礙的危險(xiǎn)因素有助于提出和制定相應(yīng)的預(yù)防和治療措施,對(duì)維護(hù)男性生殖健康具有重要意義。

BDNF廣泛存在于心臟、腸、胸腺、脾臟和睪丸等外周器官中[44]。BDNF的廣泛分布和重要功能說(shuō)明BDNF在生精功能障礙中具有積極的影響。此外,在哺乳動(dòng)物中,配子發(fā)生受BDNF調(diào)節(jié)。BDNF在機(jī)體其他系統(tǒng)中具有抗炎、抗氧化應(yīng)激和抗凋亡能力[45]。這些結(jié)果表明,BDNF對(duì)生精功能障礙具有潛在改善作用,但其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。