白 羽 郭益群 溫曉宏 谷 麗*

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院感染和臨床微生物科,北京 100020;2.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院風濕免疫科,北京 100020)

感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis,IE)往往起病隱匿,所引起的癥狀多樣,患者常常缺乏明確的主訴。同時,IE也可以“模擬”多種疾病的表現(xiàn),易在臨床實踐中發(fā)生延遲診斷或誤診、漏診等情況,導致患者延遲治療,影響疾病的整體預后。本文報告了1例病程遷延,先后診斷為結核、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相關性小血管炎等疾病的亞急性IE,并就相關臨床問題進行了文獻復習,希望為臨床工作者提供更多診療思路,減少IE的誤診和漏診。

1 病例資料

患者女,49歲,于2019年7月28日收入首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院感染和臨床微生物科?；颊哂谌朐呵?個月左右開始出現(xiàn)傍晚低熱伴乏力、肌肉酸痛,曾于診所靜點左氧氟沙星1周后癥狀好轉(zhuǎn)。近2個月來再次出現(xiàn)每日傍晚發(fā)熱,體溫最高38.5 ℃,伴干咳,仍感乏力、間斷出現(xiàn)肌肉酸痛及夜間盜汗,體質(zhì)量4個月減輕4 kg?；颊哂诋?shù)夭檠Ｒ?guī)示白細胞6.9×109/L,中性粒細胞百分比80.7%,血紅蛋白88 g/L,血小板199×109/L,胸部電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)示肺內(nèi)多發(fā)斑片樣實變,其中右上葉尖段實變內(nèi)可見空洞,為進一步診治收入本院?；颊呒韧?型糖尿病和支氣管哮喘病史。入院后查血常規(guī):白細胞5.52×109/L,中性粒細胞百分比83.4%,血紅蛋白85 g/L,血小板203×109/L,紅細胞沉降率47 mm/h;尿常規(guī):白細胞(±),紅細胞(+);生物化學指標:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶11 U/L,門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶20 U/L,肌酐63.1 μmol/L,血鈉129.5 mmol/L。腹部超聲:肝實質(zhì)回聲增粗,脾稍大。心電圖:竇性心動過速,心率130次/min。心臟彩超:主動脈瓣輕度狹窄并輕度返流,主動脈瓣無冠瓣鈣化。行氣管鏡檢查,鏡下未見異常,細菌、真菌及抗酸刷片、灌洗液涂片均陰性,灌洗液細菌、真菌培養(yǎng)陰性。臨床考慮繼發(fā)性肺結核可能性大,予以利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇三聯(lián)抗結核治療后出院。2019年8月7日患者于院外出現(xiàn)左側肢體無力,并反復出現(xiàn)癲癇發(fā)作,當?shù)匦蓄^部CT檢查示右額葉腦白質(zhì)內(nèi)病灶,患者為進一步診治再次入院。入院后檢查:血常規(guī):白細胞6.87×109/L,中性粒細胞百分比78.8%,血紅蛋白94 g/L,血小板251×109/L,紅細胞沉降率56 mm/h,尿常規(guī):白細胞(-),紅細胞(++),完善腰椎穿刺檢查,示腦脊液壓力160 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa),腦脊液常規(guī)及生化:白細胞數(shù)13個/μL,分類單個核細胞75%,糖2.4 mmol/L(血糖8.25 mmol/L),腦脊液涂片未見革蘭染色陰性雙球菌,墨汁染色陰性,同時因貧血行骨髓穿刺,骨髓涂片提示造血功能未見異常。復查胸部CT:雙肺炎性改變,右側胸膜局限性增厚粘連。頭部磁共振(magnetic resonance imaging,MRI):右側中央前溝異常信號影伴局部腦回腫脹?？紤]:繼發(fā)性肺結核可能性大,結核性腦膜炎?繼續(xù)抗結核治療并加用丙戊酸鈉抗癲癇。2019年8月16日患者再次發(fā)熱,體溫波動在37～38.5 ℃,伴有尿量減少,下肢可凹陷性水腫,多次復查尿常規(guī):紅細胞(++++),尿相差,紅細胞滿視野,主要為異常形態(tài)。免疫相關檢查,其中蛋白酶3(proteinase 3,PR3)-ANCA 49.4 RU/mL,抗核抗體和抗可提取性核抗原抗體譜均陰性。2019年8月28日行腎穿刺活檢,病理提示系膜增生性IgA腎病,同時患者1個月前送檢肺泡灌洗液結核培養(yǎng)回報陰性。經(jīng)多學科會診討論考慮ANCA相關小血管炎?加用甲潑尼龍80 mg,每天1次治療,調(diào)整治療方案次日患者骨髓培養(yǎng)回報:血液鏈球菌。再次行經(jīng)食道心臟超聲:主動脈瓣右冠瓣異?；芈暩街?贅生物可能?；颊甙昴べ樕锝?jīng)心臟超聲明確,同時伴有發(fā)熱、免疫學異常及病原學培養(yǎng)結果陽性,根據(jù)改良Duke診斷標準[1],修正診斷為:亞急性感染性心內(nèi)膜炎,予以阿莫西林舒巴坦1.5 g,每8 h 1次,靜脈點滴抗感染治療,治療8周后行經(jīng)胸主動脈瓣置換術,術后隨訪2年余,病情穩(wěn)定。

2 討論

隨著人口老齡化、心臟及血管介入手術量增加等諸多因素的出現(xiàn),IE的發(fā)病率逐漸上升[2]。但由于早期醫(yī)療介入、抗菌藥物使用等原因,導致越來越多的IE患者起病更為隱匿,癥狀多樣且多不典型,易造成漏診和誤診。一項來自發(fā)展中國家的調(diào)查[3]顯示,入院時未被認為是IE并發(fā)癥的心內(nèi)膜炎并發(fā)癥是對于IE患者入院初診時最常見的一類診斷偏差原因。

本例患者初診時表現(xiàn)為慢性病程,以發(fā)熱、消瘦、肺內(nèi)多發(fā)陰影伴右肺尖空洞來診,既往存在糖尿病病史,且入院后進行的心臟彩超等檢查未發(fā)現(xiàn)明確贅生物形成,病原學檢查無陽性發(fā)現(xiàn),結合患者癥狀及輔助檢查結果,臨床診斷為繼發(fā)性肺結核?；颊叱鲈汉蟛痪贸霈F(xiàn)顱內(nèi)病變,完善顱腦影像學及腦脊液檢查后的結果似乎也可用結核來解釋疾病全貌。但此后患者在抗結核治療過程中體溫高峰和發(fā)熱頻次均較前增加,且出現(xiàn)了心、腎等多系統(tǒng)受累,伴有血清免疫學異常,結核感染難以解釋疾病全貌,故根據(jù)相應的分類標準擬診為ANCA相關性小血管炎。最終因骨髓培養(yǎng)的陽性結果出現(xiàn),使臨床醫(yī)生再次考慮IE診斷,復查經(jīng)食道心臟超聲明確了瓣膜贅生物的存在。

中國是結核病高發(fā)國家,對于存在類似結核消耗癥狀的肺部陰影患者應警惕有無結核感染的可能,積極尋求病原學結果對于結核的確診具有重要意義。在本例患者中,無論是痰液、肺泡灌洗液還是血液的病原學檢查均未有陽性發(fā)現(xiàn),這可能與患者在入院前應用抗生素有關。而結核感染也可帶來多種多樣的臨床表現(xiàn),如本例中出現(xiàn)的IgA腎病即為結核相關性腎小球腎炎最常見的病理診斷[4]。但當反復在不同體液中尋找抗酸桿菌無果時,應積極啟動再一次的鑒別診斷,以免誤診。

在國內(nèi)外報道[5-6]中,8%～43%的IE患者可以檢測出ANCA陽性,且以PR3-ANCA為主。這些患者多亞急性起病,消瘦、低蛋白血癥、貧血和腎損傷等癥狀較為突出[7]。一項系統(tǒng)性研究[8]回顧總結了目前公開發(fā)表的共182例ANCA陽性的感染性心內(nèi)膜炎病例報告,其中發(fā)生腎功能受損的占72%,59%的腎活檢結果報告為免疫復合物沉積,37%的患者表現(xiàn)為寡免疫復合物腎小球腎炎,提示腎損傷在這類患者中十分常見。PR3-ANCA的出現(xiàn),一方面可能是感染誘導中性粒細胞活化和脫顆粒,這一過程被稱為網(wǎng)狀細胞外陷阱生成(neutrophil extracellular trap osis,NETosis)。在NETosis中,中性粒細胞胞外陷阱(NETs),即由DNA、核和顆粒蛋白[包括髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)和PR3]組成的網(wǎng)狀結構,由中性粒細胞釋放以捕獲和殺死病原體。因此,NETs表達潛在的自身抗原,并在小鼠中顯示可以刺激ANCA的產(chǎn)生[9-10]。此外,一種被稱為分子模仿的機制已經(jīng)被假設,其中細菌抗原可能誘導產(chǎn)生對自身抗原也有親和力的抗體[11]。文獻[8]報道的病例中,有39%的患者在抗生素治療的同時接受了免疫抑制劑治療,但在隨訪過程中,69%的患者ANCA陰轉(zhuǎn),且未見任何診斷為系統(tǒng)性血管炎的報告。

綜上所述,經(jīng)抗生素治療后的感染性心內(nèi)膜炎患者臨床表現(xiàn)多不典型,且可能出現(xiàn)“模擬”其他疾病的臨床表現(xiàn)。當出現(xiàn)多系統(tǒng)表現(xiàn)時需積極進行疾病的鑒別診斷,病原學檢查在感染性心內(nèi)膜炎患者的診斷過程中起到至關重要的作用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明白羽:提出研究問題,撰寫論文;郭益群:收集資料,審核論文;溫曉宏:審核論文,對相關專業(yè)領域文獻進行查閱解讀;谷麗:總體把關,審定論文。