高遠(yuǎn) 陳柯萍

新型冠狀病毒(SARS-Co V-2)因其高傳播力和致病力而肆虐全球,除呼吸系統(tǒng)癥狀外,SARS-Co V-2感染可以導(dǎo)致或合并各種心律失常。其中,快速性心律失常(如竇性心動(dòng)過(guò)速,房性心動(dòng)過(guò)速)較緩慢性心律失常[如竇性心動(dòng)過(guò)緩,房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)]發(fā)病率更高,但研究提示合并AVB 與更低的生存率相關(guān)[1]。新型冠狀病毒感染(COVID-19)可以導(dǎo)致各種類(lèi)型的AVB,其中以一度、三度和高度AVB 常見(jiàn),多數(shù)表現(xiàn)為陣發(fā)性、自限性,但是也不乏需要起搏器治療的報(bào)道[2－3]。目前,因?yàn)槿狈ψ銐虻难C醫(yī)學(xué)證據(jù),對(duì)于此類(lèi)患者尚無(wú)統(tǒng)一的臨床管理方案。

1 COVID-19相關(guān)AVB患者的臨床特征

研究提示COVID-19相關(guān)的AVB的發(fā)病率約為3.6%～11.8%[2,4],其中65歲以上人群發(fā)病率高于65歲以下人群,男性較女性好發(fā)[4]。在不同類(lèi)型的群體中,AVB的發(fā)病率存在差異。Kunal等[5]入組109 例癥狀性COVID-19 患者,其中5例(4.6%)出現(xiàn)AVB。Lao等[4]回顧性分析單中心438 例COVID-19 住院患者,其中新發(fā)AVB 比例為5.5%。Han等[6]和Ant wi-Amoabeng等[1]分別報(bào)道發(fā)病率為3.6%(3/84)和11.8%(22/186),其中重癥患者的發(fā)病率較輕癥患者更高(7.5%vs 0%)。Chinitz等[7]回顧性總結(jié)了7例合并需要干預(yù)的嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩COVID-19 患者,其中43%(3/7)患者出現(xiàn)高度AVB。

使用 關(guān) 鍵 詞“COVID-19”,“atrioventricular block”和“heart block”,在MEDLINE 和EMBASE 數(shù) 據(jù) 庫(kù) 檢 索 發(fā) 表日期至2023年7月9日的COVID-19相關(guān)AVB 相關(guān)文獻(xiàn)共82 篇,去除內(nèi)容無(wú)關(guān)、重復(fù)和/或患者信息不全文獻(xiàn)66篇,分析并描繪19例患者的病例資料[2,8－22]。COVID-19相關(guān)AVB的表現(xiàn)類(lèi)型多樣,其中以高度和三度AVB 占比最高(約66%),一度約占14%,二度Ⅰ型約占4%,二度Ⅱ型約占16%。迄今為止報(bào)道的最小和最大年齡分別為8歲[8]和88歲[9],因此傳導(dǎo)阻滯可以發(fā)生在任何年齡段內(nèi)。值得一提的是,目前研究主要是小樣本量的單中心橫斷面研究和病例報(bào)道,COVID-19相關(guān)AVB 的準(zhǔn)確發(fā)病率以及分型占比仍需要嚴(yán)格的流行病學(xué)調(diào)查。

檢索的19 例年齡為(45.1±24.9)歲,男性占比較高(68.4%);二度Ⅱ型占比5.3%,三度31.6%,高度63.2%,其中63.2%患者表現(xiàn)為間歇性,持續(xù)性占比為36.8%。合并癥方面,高血壓(29.4%)和糖尿病(29.4%)占比較高,而冠狀動(dòng)脈疾病(10.5%)、既往心律失常(5.3%)、惡性腫瘤(5.3%)較低;有31.6%患者出現(xiàn)超聲心動(dòng)圖異常。呼吸系統(tǒng)方面,多數(shù)患者呼吸道癥狀較輕,57.9%患者需要鼻導(dǎo)管或面罩吸氧,29.4%患者需要機(jī)械通氣輔助呼吸。研究提示使用房室結(jié)阻滯類(lèi)藥物、羥氯喹、鎮(zhèn)靜藥、抗病毒藥物(洛匹那韋,利托那韋,瑞德舍韋)與AVB的發(fā)生相關(guān),19例患者中使用房室結(jié)阻滯類(lèi)藥物占比為10.5%,羥化氯喹為5.3%,抗病毒藥物為5.3%。實(shí)驗(yàn)室檢查方面,有47.4%和42.1%的患者存在炎癥指標(biāo)和心肌損傷標(biāo)記物升高,但亦有逾半數(shù)患者正常。值得一提的是,進(jìn)行心臟核磁共振(CMR)和心內(nèi)膜活檢的病例中未見(jiàn)明顯纖維化和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[10],因此,COVID-19相關(guān)AVB是否與心肌炎癥相關(guān)仍不明確。

2 COVID-19相關(guān)AVB發(fā)生的可能機(jī)制

2.1 細(xì)胞因子風(fēng)暴 SARS-Co V-2感染可以誘發(fā)細(xì)胞因子急性升高,其中包括白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)。這些炎癥因子可以造成多器官損害并導(dǎo)致相應(yīng)的病理改變,并通過(guò)影響離子通道蛋白和連接蛋白來(lái)減慢心臟電傳導(dǎo)。IL-6、IL-1和TNF-α 可以通過(guò)抑制竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞膜表面的Cav1.2,Cav1.3,Cav3.1,Cav3.2和Nav1.5離子通道蛋白功能,從而減慢細(xì)胞間電傳導(dǎo)[23]。Lazzerini等[24]通過(guò)炎性疾病臨床隊(duì)列發(fā)現(xiàn)血清IL-6與PR 間期存在顯著的相關(guān)性(r＝0.38,P＝0.005),在豚鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)腹腔注射IL-6及IL-6受體后房室傳導(dǎo)間期顯著延長(zhǎng)[(58.2±2.4)ms vs(51.4±2.4)ms,P＝0.006]。近期研究提示TGF-β是COVID-19相關(guān)細(xì)胞因子風(fēng)暴中的關(guān)鍵因子,TGF-β是一個(gè)多效性的調(diào)節(jié)體液免疫和修復(fù)功能的族群,其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1在COVID-19患者血漿中顯著升高[25]。Li等[26]通過(guò)在體和離體實(shí)驗(yàn)過(guò)表達(dá)和敲低TGF-β1,發(fā)現(xiàn)其可以正向調(diào)控T-box轉(zhuǎn)錄因子3(TBX3)在mRNA和蛋白水平的表達(dá),而TBX3蛋白是一個(gè)調(diào)控心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)育和普通心肌細(xì)胞向傳導(dǎo)細(xì)胞重編程的重要轉(zhuǎn)錄因子[27],Lu等[28]通過(guò)腺病毒在新生大鼠心室肌細(xì)胞內(nèi)上調(diào)TBX 3蛋白表達(dá),發(fā)現(xiàn)SCN5A 在mRNA 和蛋白水平上受到顯著抑制,細(xì)胞膜鈉離子電流顯著下調(diào)[－20 mV下(－8.4±1.8)p A/p F vs(－42.8±5.2)p A/p F,P＜0.01],提示TBX3可以通過(guò)抑制SCN5 A轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程,減慢細(xì)胞電傳導(dǎo)。

2.2 病毒直接損傷 SARS-Co V-2可能通過(guò)結(jié)合心臟傳導(dǎo)細(xì)胞膜表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)受體介導(dǎo)傳導(dǎo)阻滯。Han等[29]在倉(cāng)鼠和人胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)的心肌起搏細(xì)胞中感染SARS-Co V-2病毒,發(fā)現(xiàn)SARS-Co V-2可以與心肌細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合,并誘導(dǎo)心臟自律性細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。SARS-Co V-2可以在跨膜絲氨酸蛋白酶2介導(dǎo)的S蛋白剪切作用下進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi),病毒在胞內(nèi)復(fù)制可以產(chǎn)生大量應(yīng)激顆粒,介導(dǎo)細(xì)胞損傷;SARS-Co V-2亦可通過(guò)ACE2受體上調(diào)血管緊張素-Ⅱ表達(dá),介導(dǎo)心臟的基質(zhì)和電重構(gòu)[30]。

2.3 藥物作用 Naqvi等[31]和Reffel mann等[32]通過(guò)CMR和心內(nèi)膜活檢發(fā)現(xiàn)氯喹類(lèi)藥物可以對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)造成直接損傷。氯喹類(lèi)藥物和β受體阻滯劑(例如美托洛爾,卡維地洛)都通過(guò)細(xì)胞色素P4502D6 代謝,因此,使用氯喹類(lèi)藥物可以增強(qiáng)β受體阻滯劑的負(fù)性頻率效應(yīng)。洛匹那韋,利托那韋,瑞德舍韋通過(guò)結(jié)合SARS-Co V-2的RNA 復(fù)制酶發(fā)揮抗病毒作用,同時(shí)存在PR 間期、QT 間期延長(zhǎng)的副作用。

2.4 低氧狀態(tài) COVID-19相關(guān)低氧狀態(tài)可以直接損傷心肌細(xì)胞,引起細(xì)胞水腫并擾亂離子通道蛋白功能,減慢電傳導(dǎo)。低氧也可通過(guò)刺激頸動(dòng)脈體上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-2α(HIF-2α)的表達(dá)。Wang等[33]通過(guò)大鼠和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低氧可以誘導(dǎo)HIF-1α介導(dǎo)的活性氧(ROS)生成,造成自主神經(jīng)紊亂;而低氧介導(dǎo)的HIF-2α下調(diào)造成超氧化物歧化酶的抑制,進(jìn)一步提高ROS生成,加重心肌細(xì)胞損傷。

3 COVID-19相關(guān)AVB患者的管理和臨床轉(zhuǎn)歸

3.1 識(shí)別及檢出 及時(shí)發(fā)現(xiàn)并診斷COVID-19 相關(guān)AVB非常關(guān)鍵。診斷主要依靠病史詢問(wèn)、靜息心電圖、心電監(jiān)護(hù)和長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)。病史詢問(wèn)應(yīng)注意呼吸系統(tǒng)以外的SARSCo V-2感染表現(xiàn),如果出現(xiàn)頭暈、心臟停跳感、黑矇、暈厥等癥狀,推薦進(jìn)行靜息心電圖和24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查,對(duì)于反復(fù)發(fā)作心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)癥狀但無(wú)明確心電圖證據(jù)患者,可以考慮進(jìn)行長(zhǎng)程心電監(jiān)測(cè)。對(duì)于有心動(dòng)過(guò)緩臨床表現(xiàn)但缺乏直接證據(jù)的患者,可以考慮行電生理檢查予以明確。Sardana等[22]報(bào)道一例SARS-Co V-2感染康復(fù)數(shù)周后存在運(yùn)動(dòng)后心悸患者,靜息和動(dòng)態(tài)心電圖均未發(fā)現(xiàn)明顯異常,電生理檢查明確為運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的His束內(nèi)阻滯。

3.2 治療 急性期應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)生命體征和血流動(dòng)力學(xué),積極糾正低氧血癥、酸堿失衡和電解質(zhì)紊亂,并尋找可逆轉(zhuǎn)誘因。對(duì)于無(wú)癥狀或癥狀較輕的患者,推薦進(jìn)行嚴(yán)密觀察,可暫不進(jìn)行特殊處理;對(duì)于出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)的黑矇、暈厥等癥狀患者,可使用正性頻率藥物;對(duì)于藥物治療效果不佳的患者,可植入臨時(shí)起搏器[34]。推薦完善炎癥因子、免疫細(xì)胞分型等檢查來(lái)評(píng)估體內(nèi)炎癥水平和免疫環(huán)境,對(duì)于IL-6水平較高的患者,可以考慮使用抗IL-6受體單克隆抗體(妥珠單抗)治療。對(duì)于傳導(dǎo)阻滯呈現(xiàn)間歇性或有自限性傾向的患者,可以考慮進(jìn)行CMR 和心內(nèi)膜活檢評(píng)估房室間隔部纖維化和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度。

是否需要植入起搏器應(yīng)基于對(duì)心律和心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)癥狀的動(dòng)態(tài)評(píng)估。多數(shù)SARS-Co V-2急性感染的間歇性傳導(dǎo)阻滯患者可發(fā)生自限性緩解,因此不需要永久起搏器治療。在報(bào)道的病例中,63.2%患者(12/19)表現(xiàn)為間歇性傳導(dǎo)阻滯,其中有4例因心動(dòng)過(guò)緩癥狀較重植入臨時(shí)起搏器,2例出院前恢復(fù)正常心律,2 例未恢復(fù)植入永久起搏器,其余8例(66.7%)在平均住院13.6天內(nèi)恢復(fù)正常心律,在平均隨訪1.7個(gè)月內(nèi)未再發(fā)作傳導(dǎo)阻滯及心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)癥狀。

對(duì)于藥物治療無(wú)效,且存在永久起搏器植入適應(yīng)證的患者,可在醫(yī)患雙方的共同決策下決定是否植入永久起搏器。對(duì)于預(yù)計(jì)心室起搏比例較高,伴有心臟擴(kuò)大或射血分?jǐn)?shù)下降的患者,可嘗試左束支區(qū)域起搏;對(duì)于間歇性傳導(dǎo)阻滯,預(yù)計(jì)心室起搏比例較低的患者,可考慮植入無(wú)導(dǎo)線起搏器。

3.3 預(yù)后及轉(zhuǎn)歸 臨床轉(zhuǎn)歸存在較大個(gè)體差異。在19例COVID-19 相關(guān)AVB 的患者中,63.2%選擇支持治療,31.6%使用糖皮質(zhì)激素,5.3%使用抗炎治療。在平均住院12.4天后,47.4%的病例最終自限性恢復(fù),仍有47.4%存在心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)癥狀,并最終植入雙腔起搏器。爆發(fā)性心肌炎和多系統(tǒng)炎癥綜合癥相關(guān)的傳導(dǎo)阻滯的患者[19－20],多數(shù)在抗炎、器官支持和起搏器治療后可恢復(fù),但也存在治療無(wú)效后死亡的病例[11]。

4 結(jié)論

AVB作為SARS-Co V-2感染急性期或遠(yuǎn)期并發(fā)癥需要得到更多重視,其發(fā)病可能和細(xì)胞因子風(fēng)暴、病毒直接損傷、藥物和缺氧相關(guān),但具體的病理生理機(jī)制仍不明確。COVID-19相關(guān)AVB發(fā)病隱匿,臨床表現(xiàn)特異性較低,且轉(zhuǎn)歸具有不確定性,對(duì)于此類(lèi)患者的臨床管理應(yīng)建立在充分檢查評(píng)估的基礎(chǔ)上,其遠(yuǎn)期預(yù)后有待更多的研究予以明確。