張琳，鄭哲（.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心力衰竭和移植病區(qū)，北京 00037；.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院成人心外科，北京 00037）

自1967 年完成首例人類心臟移植手術(shù)，心臟移植從創(chuàng)新性的高風(fēng)險干預(yù)實驗轉(zhuǎn)變?yōu)閷ν砥谛牧λソ叩臉?biāo)準(zhǔn)治療方式。隨著手術(shù)技術(shù)、器官保存、免疫抑制治療、器官捐獻、感染控制和長期移植物監(jiān)測的發(fā)展，心臟移植的手術(shù)病死率大幅下降，患者的長期生存率提高，移植手術(shù)的預(yù)后越來越好，心臟移植的適應(yīng)證也發(fā)生了變化。本文綜述了心臟移植適應(yīng)證的變遷。

1 心臟移植適應(yīng)證的變遷

1.1 心肺運動試驗峰值耗氧量（O2consumption，VO2）界值的變遷：心肺運動試驗用于確定心臟移植患者的候選資格。隨著診療手段的進步，根據(jù)心肺運動試驗定義的心臟移植適應(yīng)證經(jīng)歷了一定變化。

1.1.1 20 世紀(jì)90 年代：1991 年Mancini 等［1］證明了心肺運動試驗對預(yù)后的預(yù)測作用：當(dāng)患者VO2＜14 ml/（kg·min）時，接受心臟移植具有顯著的生存獲益；峰值VO2＜10 ml/（kg·min）的患者術(shù)后生存率低于峰值 VO2在10～14 ml/（kg·min）的患者?；谶@一觀察，1993 年及1995 年指南認(rèn)為心臟移植適應(yīng)證是心肺運動試驗峰值VO2＜10 ml/（kg·min）并達到無氧 閾 值 的 患者［2-4］。峰 值VO2在10 ～14 ml/（kg·min）且日常生活活動受到嚴(yán)重限制的患者具有可能的移植指征［2-4］。實驗中VO2閾值14 ml/（kg·min）是隨意設(shè)定的。1998 年ISHLT指南又根據(jù)Kao 等［5］的研究對心臟移植標(biāo)準(zhǔn)進行了調(diào)整：峰值VO2＜12 ml/（kg·min）的患者生存率低，需要進入移植等待名單；峰值 VO2介于12 ～14 ml/（kg·min）且有臨床意義的活動受限制的患者也應(yīng)進入移植等待名單；峰值VO2＞15 ml/（kg·min）或＜55% 預(yù)測VO2值的患者應(yīng)被視為具有嚴(yán)重心功能不全，但需要進一步評估是否應(yīng)進入移植等待名單［3］。

1.1.2 β 受體阻滯劑時代：2000 年左右，隨著β受體阻滯劑成為治療心力衰竭患者的常規(guī)藥物，多項研究認(rèn)為需要重新評估心臟移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)。2002 年，研究人員評估了408 例平均峰值VO2為14.4 ml/（kg·min）的心衰患者，發(fā)現(xiàn)服用 β 受體阻滯劑的患者因充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）惡化入院或1 年內(nèi)死亡的綜合終點顯著降低（34% 對 16%）［6-7］。Peterson 等［8］也發(fā)現(xiàn)，峰值 VO2＜12 ml/（kg·min）的心臟移植患者服用β 受體阻滯劑后1 年和3 年具有顯著生存優(yōu)勢。

2006 年ISHLT 指南根據(jù)是否耐受β 受體阻滯劑提出了患者進入心臟移植名單的標(biāo)準(zhǔn)：不耐受β受體阻滯劑的患者，患者進入心臟移植名單需峰值VO2≤14 ml/（kg·min） （Ⅰ類，證據(jù)水平B）；能使用β 受體阻滯劑的患者，進入移植名單需峰值VO2≤12 ml/（kg·min） （Ⅰ類，證據(jù)水平B）；對于較年輕（＜50 歲）或女性患者，峰值VO2＜50%預(yù)測值可用作替代標(biāo)準(zhǔn)（Ⅱa 類，證據(jù)水平B）［9］。

1.1.3 二氧化碳通氣當(dāng)量（VE/VCO2）斜率的預(yù)后意義：峰值VO2作為移植標(biāo)準(zhǔn)的缺點是需要進行極量心肺運動試驗，即接受最佳藥物治療的患者呼吸交換率（respiratory exchange ratio， RER）＞1.05 并達到無氧閾。而臨床中心力衰竭患者可能難以達到極量心肺運動試驗標(biāo)準(zhǔn)。一些研究發(fā)現(xiàn)：較之峰值VO2＜14 ml/（kg·min）這一標(biāo)準(zhǔn)，VE/VCO2斜率＞35 具有更大的預(yù)后價值［9-10］。2006 年ISHLT 指南提出：如果進行亞極量心肺運動試驗（RER ＜1.05），二氧化碳通氣當(dāng)量（VE/VCO2）斜率＞35 可作為列入移植名單的標(biāo)準(zhǔn)（Ⅱb 類，證據(jù)水平C）［9］。

1.1.4 器械治療時代：2000 年前后，植入式心律轉(zhuǎn) 復(fù) 除 顫 器（implantable cardioverter defibrillators ，ICD）、雙心室起搏器、心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）等裝置療法在心力衰竭患者中使用增加。這些療法雖然提高了心衰患者的存活率。但多個研究發(fā)現(xiàn)，除雙心室起搏器之外，這些療法并未顯著改變患者的運動能力［11-13］。COMPANION 試驗表明，CRT 對不良心臟事件中峰值 VO2的可預(yù)測性沒有影響［14］。2011 年Goda 等［15］評估了峰值VO2在使用ICD、CRT 或CRT-D 設(shè)備心臟移植患者中的預(yù)測性，VO2峰值≤ 10 ml/（kg·min），而不是傳統(tǒng)的臨界值≤ 14 ml/（kg·min），可能對設(shè)備時代的風(fēng)險分層更有用。2016 年ISHLT 指南增加了關(guān)于CRT 裝置的評論： CRT 設(shè)備的存在不會改變當(dāng)前的心肺運動試驗峰值VO2界值建議（Ⅰ類，證據(jù)級別：B）［16］。

1.2 心力衰竭預(yù)后評分：考慮到峰值VO2單個變量并不能代表最佳的風(fēng)險特征，多個研究通過建立風(fēng)險評估模型預(yù)測心臟移植候選者的預(yù)后風(fēng)險［17-19］。

1.2.1 Heart Failure Survival Score（HFSS）評分：HFSS評分模型源于一項1986 — 1991 年心臟移植門診患者的多變量分析，并于隨后的前瞻性研究中得到驗證。HFSS 中生存預(yù)測指標(biāo)包括：有無冠狀動脈疾病、靜息心率、左室射血分?jǐn)?shù)、平均動脈壓、是否存在心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲、血鈉、峰值VO2。根據(jù)評分將患者分為低危、中危和高危3 類。這3 類患者不接受移植的1 年生存率分別為88%、60%和35%［17］。

2006 年ISHLT 指南納入HFSS 評分對患者進行危險分層：在其他預(yù)測指標(biāo)不明確的情況下〔如峰值VO2＞12 且＜14 ml/（kg·min）〕，可考慮HFSS評分指導(dǎo)以判別患者是否進入移植名單（Ⅱb 類，證據(jù)水平C）［9］。

1.2.2 Seattle Heart Failure Model （SHFM）模型：SHFM模型源自1125 例心衰患者，并在5 個隊列中進行了前瞻性驗證，可以提供相對準(zhǔn)確的1 年、2 年和3 年生存率估計值（r 值為0.97 ～0.99）［20］。SHFM納入了ICD、CRT 等新型心衰治療對生存的影響，但SHFM 可能會高估重癥人群的生存率［21］。對于經(jīng)SHFM 評估具有需要緊急移植、心室輔助或死亡中等風(fēng)險的患者，結(jié)合峰值VO2可能有助于改善風(fēng)險分層并幫助決策［22］。

2016 年ISHLT 指南更新推薦：心力衰竭預(yù)后評分應(yīng)與心肺運動試驗一起進行，以確定預(yù)后并指導(dǎo)移植推薦。支持患者進入移植名單的標(biāo)準(zhǔn)為：西雅圖心衰模型（Seattle Heart Failure Model， SHFM）估計一年生存率＜80%；或者心衰生存評分（Heart Failure Survival Score， HFSS）顯示中等/高風(fēng)險（Ⅱb類，證據(jù)級別：C）。在其他預(yù)測指標(biāo)模棱兩可的情況下，這些評分所提供的預(yù)后信息可能有助于做出移植相關(guān)推薦，但指南同時指出了風(fēng)險評分的局限性，強調(diào)：不應(yīng)僅根據(jù)預(yù)后評分對患者進行分類（Ⅲ類，證據(jù)級別：C）。

1.3 肥厚型心肌病、限制型心肌病、心臟淀粉樣變性：小部分晚期心力衰竭患者不以左室擴張和運動功能減退為特征，且對傳統(tǒng)藥物和設(shè)備治療無反應(yīng)。包括肥厚型心肌病 （hypertrophic cardiomyopathy，HCM）、限制性心肌病 （restrictive cardiomyopathy，RCM）、致心律失常性右心室發(fā)育不良/心肌?。ˋRVD/C） 和浸潤性心肌病。隨著分子診斷技術(shù)的進步，上述患者的心臟移植適應(yīng)證也發(fā)生了變遷。既往指南（如1998 年）認(rèn)為合并限制短期或長期生存的全身性疾病（例如淀粉樣變性、結(jié)節(jié)病或某些類型的肌營養(yǎng)不良癥）是心臟移植的禁忌證［3］。而目前認(rèn)為肥厚型心肌病、沒有活動性全身疾病的結(jié)節(jié)病患者移植后的結(jié)局較好［23-24］。HCM 患者心臟移植后的5 年生存率為 75% ～ 100%，10 年生存率為 61% ～ 94%，與限制性心肌病或擴張型心肌病患者移植后結(jié)局沒有差異，好于因缺血性心肌病移植的患者［25］。2016 年指南認(rèn)為：具有嚴(yán)重心力衰竭癥狀（NYHA Ⅲ-Ⅳ級）的 RCM 患者應(yīng)進行移植評估，患有嚴(yán)重心力衰竭和非梗阻性 HCM 且無法接受其他治療干預(yù)的患者應(yīng)考慮接受心臟移植。血色病患者可能需要心肝聯(lián)合移植。

近來，指南較為關(guān)注的浸潤性心肌病是淀粉樣變性。2016 年ISHLT 指南支持輕鏈AL 淀粉樣變患者進行心臟移植，并在心臟移植恢復(fù)后盡快進行干細(xì)胞移植［16］。累及心臟的甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)（Tranthyretin，TTR）淀粉樣變性患者可考慮接受心臟移植。家族性TTR 心臟淀粉樣變性患者應(yīng)考慮在心臟科、肝病科和神經(jīng)科合作經(jīng)驗豐富的中心進行心肝聯(lián)合移植（ⅡA 級，證據(jù)水平B）。嚴(yán)重的心外淀粉樣變性導(dǎo)致的器官功能障礙是心臟移植的禁忌證（ⅡA 級，證據(jù)水平B）［16］。

1.4 先天性心臟?。篒SHLT 和UNOS 登記的心臟移植手術(shù)中，先天性心臟病占比為1.9% ～ 3.1%［26］?；仡櫡治鲅芯勘砻?，40% ～ 50%的患者為單心室，伴有 Fontan 循環(huán)、先天性或矯正型大動脈轉(zhuǎn)位和右心室衰竭也非常常見［27］。先心病是增加心臟移植后30 d 和 1 年病死率的獨立危險因素。UNOS 登記中，先心病患者心臟移植術(shù)后早期生存率比非先心病患者低，然而到10 年后，成人先心病和非成人先心病受者的移植后遠期生存率相似［28］。

2016 年指南建議在以下解剖和生理條件下，無論是否伴有心室功能障礙，均應(yīng)考慮心臟移植，包括：手術(shù)無法矯正的近端冠狀動脈嚴(yán)重狹窄或閉鎖、全心室瓣膜嚴(yán)重狹窄和/或關(guān)閉不全、心臟原因引起的嚴(yán)重動脈氧飽和度降低、持續(xù)性蛋白丟失性腸病和/或塑型性支氣管炎。最佳藥物治療和矯治手術(shù)無效的Ⅳ級（NYHA）心衰，可逆性肺動脈高壓有進展為不可逆肺高壓的風(fēng)險，將來可能妨礙心臟移植（Ⅱa 類，證據(jù)水平C）。

2 心臟移植禁忌證的變遷

在判斷患者是否能從心臟移植中獲益時，必須考慮禁忌證。隨著移植技術(shù)的進步，部分傳統(tǒng)的移植禁忌證亦發(fā)生了變化。

2.1 肺動脈高壓：不可逆的肺動脈高壓是心臟移植的絕對禁忌證，1998 年及2006 年ISHLT 指南建議：所有考慮進行移植的患者均應(yīng)通過有創(chuàng)血流動力學(xué)檢查評估患者是否存在可逆性肺動脈高壓［3］。如果藥物治療加機械輔助未能將PVR 降至≤3 Wood 單位，則認(rèn)為肺高壓不可逆［9］。2016 年指南進一步指出：LVAD 輔助3 ～ 6 個月后重新進行血流動力學(xué)檢查以評估肺動脈高壓可逆性［16］。

2.2 年齡：年齡是心臟移植相對禁忌證的主要考慮因素。1998 年指南認(rèn)為年齡超過50 歲可能會對移植結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響［3］。移植技術(shù)的進步改善了老年患者的預(yù)后，許多中心已證明老年患者的生存率與年輕移植患者的生存率相當(dāng)［29］。美國UNOS 數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，雖然≥60 歲的患者移植后的總體生存率低于18 ～ 59 歲組，但其5 年累積生存率僅略低于18 ～ 59 歲組（69%比75%），在可接受范圍內(nèi)［29］。2006 年指南認(rèn)為：患者年齡≤70 歲時應(yīng)考慮心臟移植［9］。2016 年指南進一步指出：大多數(shù)≤70 歲的患者和經(jīng)仔細(xì)選擇的＞70 歲患者仍可考慮心臟移植。Goldstein 等［30］報道：經(jīng)仔細(xì)評估的≥70 歲患者仍可以從心臟移植中受益（1 年、5 年生存率為84%、69% ），盡管生存率低于與60 ～ 69歲患者 （1年、5 年生存率為87% 、75%），但其排斥反應(yīng)發(fā)生率較低 （34%比43%）。目前大多數(shù)中心更關(guān)注患者的“生理”年齡，強調(diào)主要器官功能完整性和不存在無法移植的合并疾病。

2.3 肥胖：肥胖患者接受心臟手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率和死亡風(fēng)險較高。1998 年指南認(rèn)為：患者體重＞理想體重的120%時，合并癥的風(fēng)險開始增加，體重＞理想體重的140%是移植的相對禁忌證［3］。2006 年指南：移植前 BMI ＞30 kg/m2或理想體重百分比（PIBW）＞140%可能與心臟移植后不良結(jié)局相關(guān)，建議嚴(yán)重肥胖的患者在列入心臟移植名單前減重，以達到BMI ＜30 kg/m2或PIBW ＜140 %［9］。但研究發(fā)現(xiàn)BMI 處于肥胖范圍但＜35 kg/m2不一定與移植后病死率增加相關(guān)［31］。2016 年指南進行了修訂，患者BMI ≤35 kg/m2即可列入移植名單［16］。

2.4 腫瘤：惡性腫瘤的風(fēng)險隨年齡的增長而增加，免疫抑制治療會加速早期隱匿性惡性腫瘤的進展并限制移植后的生存獲益。1998 年指南：由于存活率有限，皮膚以外來源的活動性惡性腫瘤是心臟移植的絕對禁忌證［3］。2006 年及2016 年指南建議：對于存在活動性腫瘤或既往腫瘤史的患者，需與腫瘤科醫(yī)生合作，對患者的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險進行評估。應(yīng)根據(jù)腫瘤類型和治療反應(yīng)評估腫瘤復(fù)發(fā)率較低時可考慮心臟移植［9，16］。

2.5 糖尿?。河忻黠@終末器官損傷證據(jù)（如神經(jīng)病變或腎病，但非增生性視網(wǎng)膜病變）的糖尿病是心臟移植的相對禁忌證。1993 年Bethesda 會議，伴有終末器官損傷的胰島素依賴型糖尿病是心臟移植的次要排除標(biāo)準(zhǔn)［4］。隨后研究發(fā)現(xiàn)，沒有嚴(yán)重終末器官損傷的糖尿病患者可以成功接受移植，并取得了良好的中間結(jié)果［32］。1998 年指南認(rèn)為糖尿?。o終末器官損傷）不是心臟移植絕對禁忌證［3］。2006 年及2016 年指南指出：即使盡最大努力，有明顯終末器官損傷證據(jù)（非增生性視網(wǎng)膜病變除外）或長期血糖控制不佳（HbA1c ＞7.5%或58 mmol/mol）的糖尿病是心臟移植相對禁忌證［9，16］。

2.6 腎功能不全：不可逆腎功能不全是單純心臟移植的相對禁忌證。1993 年Bethesda 會議上將血清肌酐＞2.0 mg/dl 或肌酐清除率＜50 ml/min 視為心臟移植次要排除標(biāo)準(zhǔn)［4］。1998 年指南：血清肌酐水平＞3.0 mg/dl 是移植的相對禁忌證［3］。2006 年指南認(rèn)為eGFR ＜40 ml/min 是單獨心臟移植的相對禁忌證［9］。2016 年指南將eGFR 界值調(diào)整為＜30 ml/（min·1.73m2）［16］。

2.7 外周血管疾?。?996 年，64%的德國心臟移植中心認(rèn)為腦血管或周圍血管系統(tǒng)的顯著病變是移植的絕對禁忌證［33］。1998 年，30%的美國中心將無癥狀周圍血管疾?。╬eripheral vascular disease，PVD）評估為絕對禁忌證，而 80% 的中心認(rèn)為PVD是相對禁忌證［43］。2006 年及2016 年指南認(rèn)為：臨床上嚴(yán)重的癥狀性腦血管疾病為移植的禁忌證，血管重建不可行的周圍血管疾病限制康復(fù)，是移植的相對禁忌證［9，16］。

2.8 感染：感染是否屬于移植的禁忌證需要根據(jù)感染的類型和嚴(yán)重程度決定［16］。一些中心會對存在機 械 循 環(huán) 輔 助 裝 置（mechanical circulatory support，MCS）感染的患者進行心臟移植。移植時MCS 是否可移除，對根除感染至關(guān)重要。MCS 感染移植受者的生存率還未見報道。

2.9 機械循環(huán)輔助裝置橋接移植：MCS 越來越多地用作移植前的橋接。許多晚期心衰患者處于緊急狀態(tài)，無法等待心臟捐贈。一些患者有暫時的移植禁忌證，例如肺血管阻力升高或近期發(fā)生腫瘤。這些患者必須通過 MCS 過渡到移植，以便在移植手術(shù)前恢復(fù)器官功能、營養(yǎng)狀況和進行身體康復(fù)。ISHLT數(shù)據(jù)顯示，2010 — 2018 年間，45%的心臟移植受者在移植時有MCS，主要是左室輔助（left ventricular assist devices，LVAD）［34］。機械輔助裝置支持患者進行移植時存在凝血障礙、感染、腦卒中、出血以及再次開胸手術(shù)等MCS 相關(guān)風(fēng)險。西班牙一項研究發(fā)現(xiàn)，使用VA-ECMO 或臨時Bi-VAD 的患者移植后存活率較差，但使用臨時LVAD 的患者預(yù)后沒有差異［35］。ISHLT 數(shù)據(jù)顯示，接受 VA-ECMO 和經(jīng)皮臨時 LVAD 支持的患者移植后病死率增加［36］。隨著風(fēng)險增加，評估心臟移植時需考慮受者生存與捐贈器官最佳使用的平衡。2016 年指南建議：對有可逆或可治療合并癥（例如癌癥、肥胖、腎功能衰竭、吸煙和藥物不可逆性肺動脈高壓）的患者，應(yīng)考慮使用機械循環(huán)支持，并隨后重新評估以確定移植候選資格（Ⅱb 類，證據(jù)水平C）［16］。

隨著心臟移植技術(shù)的進步，移植的適應(yīng)證也發(fā)生了深遠的變化。全球目前每年進行5000 例左右心臟移植，我國每年心臟移植數(shù)量700 例左右。如何選擇適宜的患者進行心臟移植手術(shù)，對患者術(shù)后生存率及生活質(zhì)量非常重要。根據(jù)相關(guān)指南，建議由心臟移植專科、心血管內(nèi)科、心臟外科、影像科、分子遺傳學(xué)等相關(guān)學(xué)科專家組成技術(shù)委員會仔細(xì)衡量心臟移植風(fēng)險和獲益后決定候選者是否適宜進行心臟移植。