張競(jìng)舟 胡楠 湯佳琦 洪義東 卞保祥 宋子琰 吳風(fēng)雷

(南京醫(yī)科大學(xué)連云港臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 連云港 222060)

胃癌是一種發(fā)病率和死亡率在全球排名前列的腫瘤。2018年全球胃癌發(fā)病占所有癌種的5.7%,發(fā)病例數(shù)約為100萬例〔1〕。全球有62%的胃癌發(fā)生在東亞,近50%發(fā)生在中國〔2〕。由于胃癌發(fā)病的臨床癥狀不典型,表現(xiàn)隱匿,70%的胃癌患者在確診時(shí)已處于晚期。胃癌本身異質(zhì)性強(qiáng)的特點(diǎn)導(dǎo)致胃癌患者的預(yù)后較差,死亡率高。目前,臨床用于胃癌治療的藥物較少,晚期胃癌的藥物治療仍以化療為主。盡管胃癌的其他治療手段取得一定的進(jìn)展:如針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因人類表皮生長因子受體(HER)-2的靶向治療藥物——曲妥珠單抗〔3〕及抗血管生成治療藥物——阿帕替尼〔4〕等,但療效提高有限。

近年來,免疫卡控點(diǎn)阻斷(ICB)治療在胃癌中取得重大突破,并于2017年獲食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于胃癌臨床治療。該領(lǐng)域的兩位重要研究者James P.Allison和Tasuku Honjo也因免疫治療相關(guān)領(lǐng)域的研究獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。2019年,胃癌ICB治療被首次正式寫入中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南,推薦程序性死亡受體(PD)-1單抗應(yīng)用于晚期胃癌的三線治療。由此,ICB治療可能成為今后胃癌治療研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)胃癌ICB治療的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ICB治療

ICB于上世紀(jì)末被發(fā)現(xiàn),其可以抑制T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。在正常情況下的作用是抑制機(jī)體內(nèi)過于活躍的免疫活動(dòng),防止自身免疫的發(fā)生,起到“免疫剎車”的作用,而在腫瘤微環(huán)境中則成為逃避免疫監(jiān)視關(guān)鍵負(fù)性調(diào)節(jié)分子。ICB治療利用可特異性結(jié)合在腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)的單克隆抗體,阻斷抑制性分子發(fā)揮作用,刺激免疫系統(tǒng)重新活化以殺傷腫瘤細(xì)胞。不同于傳統(tǒng)免疫治療通過強(qiáng)化抗腫瘤免疫反應(yīng)直接殺傷腫瘤細(xì)胞,ICB治療是解除免疫抑制使腫瘤細(xì)胞重新暴露在免疫活動(dòng)下,從而達(dá)到間接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

目前被應(yīng)用于臨床的免疫卡控點(diǎn)抑制劑(ICI)主要針對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原(CTLA)-4,程序性死亡配體(PD-L)1/PD-1等。2010年,細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白(CTLA)-4單抗(伊匹單抗)在惡性黑色素瘤治療中顯示出驚人的效果〔5〕。隨后,有研究報(bào)道了PD-1單抗(帕博利珠單抗、納武單抗)及PD-L1單抗(阿特珠單抗)使包括惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎癌在內(nèi)的多種腫瘤患者獲益〔6〕。2017年9月,FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于胃癌臨床治療。2018年,納武單抗作為晚期胃癌三線治療推薦被寫入第五版日本胃癌學(xué)會(huì)(JGCA)胃癌治療指南。次年,納武單抗作為三線及后線治療方案被寫入2019 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)轉(zhuǎn)移性胃癌臨床實(shí)踐指南。2018年是我國免疫治療元年,中國FDA(CFDA)先后批準(zhǔn)納武單抗、帕博利珠單抗應(yīng)用于黑色素瘤和肺癌的治療〔7～9〕。2019年,國內(nèi)CSCO指南將ICB治療推薦應(yīng)用于多種惡性腫瘤,包括惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、胃癌、頭頸部鱗癌、肉瘤等。

2 胃癌ICB治療的現(xiàn)狀

胃癌是一種與感染密切相關(guān)的腫瘤〔幽門螺旋桿菌,人類皰疹病毒(EB)〕,在胃癌組織中,浸潤淋巴細(xì)胞產(chǎn)生干擾素(IFN)-γ,免疫抑制信號(hào)上調(diào),存在腫瘤微環(huán)境免疫抑制的特點(diǎn)〔10〕。提示免疫抑制在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中可能有著重要的作用。胃癌的免疫特點(diǎn)提示ICB治療在胃癌中是極具潛力的治療模式。

然而,ICB治療在胃癌中起步較晚,進(jìn)展相對(duì)緩慢〔11〕。2017年ESMO首次報(bào)道了關(guān)于納武單抗在亞洲晚期胃或胃食管連接腺癌患者臨床研究(ATTRACTION-02)的結(jié)果〔12〕。其中,納武單抗組中位總生存期(mOS)和客觀緩解率(ORR)分別為5.3個(gè)月和12%,相比于安慰劑組的4.1個(gè)月和0%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析顯示,無論患者PD-L1的表達(dá)情況如何,應(yīng)用納武單抗治療均能使患者受益。該結(jié)果首次證實(shí)了胃癌ICB治療在亞洲人群中的有效性,也使納武單抗成為迄今唯一被證實(shí)能夠?yàn)橹袊赴┗颊邘砩娅@益的PD-1抑制劑。中國臺(tái)北榮民總醫(yī)院趙毅教授在第22屆CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)上進(jìn)行了題為“納武利尤單抗治療既往接受過≥2次標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療且出現(xiàn)復(fù)發(fā)或不耐受經(jīng)治晚期胃/胃食管交界處癌:ATTRACTION-02研究臺(tái)灣人群亞洲分析”的口頭報(bào)告。報(bào)告中指出,在此項(xiàng)臨床研究中,分析納武單抗組對(duì)比安慰劑組在治療晚期胃或胃食管連接腺癌臺(tái)灣人群患者的最新數(shù)據(jù),其療效與安全性結(jié)果顯示與其既往發(fā)表的整體人群數(shù)據(jù)一致〔12〕。在ATTRACTION-02研究人群中,納入了近10%的中國臺(tái)灣患者,此次報(bào)告的結(jié)果再次驗(yàn)證了該臨床研究中對(duì)總體人群的分析結(jié)論。此外,在帕博利珠單抗治療進(jìn)展期胃癌的相關(guān)臨床研究中,也取得了一些積極的結(jié)果。在帕博利珠單抗單藥治療胃癌的Ⅰb期臨床研究(KEYNOTE-012)中,mOS和ORR分別達(dá)到了11.4個(gè)月和22%〔13〕。另外一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(KEYNOTE-059)中,帕博利珠單抗單藥治療(三線)的mOS和ORR分別為5.6個(gè)月和15.5%〔14〕。基于該項(xiàng)研究結(jié)果,FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于胃癌的三線治療。而在帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合治療胃癌Ⅲ期臨床研究(KEYNOTE-062)的結(jié)果中,mOS和ORR更是達(dá)到了12.5個(gè)月和48.6%〔15〕。此外,還有多項(xiàng)關(guān)于ICI的胃癌臨床研究正在進(jìn)行中,如NCT02494583、NCT03019588等,結(jié)果值得期待。

我國自主研發(fā)的ICI在胃癌治療領(lǐng)域也取得了一定進(jìn)展。特瑞普利單抗(JS001)是我國首個(gè)自主研發(fā)的PD-1抗體,一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期的臨床試驗(yàn)JS001-CT-5評(píng)價(jià)了JS001治療晚期胃腺癌、食管鱗癌、鼻咽癌和頭頸部癌的抗腫瘤活性和安全性〔16〕。胃癌單藥隊(duì)列的結(jié)果顯示,ORR達(dá)12.1%,疾病控制率(DCR)為39.7%,表現(xiàn)出與同類進(jìn)口藥物相仿的療效。亞組分析顯示,PD-L1陽性和高腫瘤突變負(fù)荷(TMB)的患者似乎療效更好,ORR分別高達(dá)37.5%和33.3%。相對(duì)低TMB組,高TMB組有顯著的OS獲益,中位OS長達(dá)14.6個(gè)月;PD-L1陽性較陰性組更具有OS獲益(12.1 vs 5.3個(gè)月)。胃癌聯(lián)合隊(duì)列中,ORR高達(dá)66.7%,DCR 為88.9%,無進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)5.8個(gè)月。該研究的結(jié)果分析顯示JS001在晚期胃癌患者的挽救治療中顯示良好的抗腫瘤活性,且PD-L1陽性或高TMB患者可能從JS001治療中更大程度獲益,高TMB更是有望成為JS001單藥治療晚期胃癌的OS獲益預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外,卡瑞麗珠單抗也是我國自主研發(fā)的抗PD-1抗體,其在聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌的探索中同樣取得良好的安全性和有效性結(jié)果。在卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝細(xì)胞癌、胃或胃食管交界癌的開放性Ⅰ期研究(NCT02942329)中,胃癌和胃食管結(jié)合部癌有24例入組患者,22例可評(píng)價(jià)療效,其中250 mg組患者占20例,結(jié)果提示ORR為20%,DCR達(dá)到了80%,mPFS為3個(gè)月〔17〕。而在另一款國產(chǎn)ICI信迪麗單抗治療胃癌的相關(guān)臨床研究(NCT0293711)中,信迪麗單抗聯(lián)合化療(一線)的ORR和DCR分別達(dá)到了85%和100%,mPFS為7.5個(gè)月,顯示了其良好的有效性〔18〕。然而,盡管在部分臨床研究中取得了一些令人滿意的結(jié)果,國產(chǎn)ICI研究時(shí)間尚短,仍處于起步階段,其在胃癌上的應(yīng)用需更多的數(shù)據(jù)支持。

基于這些研究結(jié)果,胃癌ICB治療2019年被首次正式寫入CSCO指南。并推薦PD-1單抗用于晚期胃癌的三線治療。同時(shí),多項(xiàng)關(guān)于ICI的胃癌臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,如NCT01848341、NCT01772004、NCT01928394等〔19〕,正進(jìn)一步向晚期胃癌的二線甚至一線治療推進(jìn),為胃癌患者的治療帶來新的希望。

3 胃癌ICB治療的局限性

盡管ICB治療對(duì)多種實(shí)體瘤表現(xiàn)出良好的有效性,但僅有部分患者在治療中獲益。ICI在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中,有效率只有10%～30%〔20〕。臨床研究NCT02370498中,ICI治療未經(jīng)選擇胃癌患者的ORR僅為15.8%〔21〕。此外,在包含了39 例 PD-L1 陽性晚期胃癌患者(其中19 例來自東亞,20 例來自世界其他地區(qū))的KEYNOTE-012 胃癌隊(duì)列研究中,結(jié)果顯示:在大多數(shù)接受帕博利珠單抗治療 PD-L1 陽性晚期胃癌患者人群中,ORR也只有22%〔13〕。而KEYNOTE-059研究結(jié)果更是顯示帕博利珠單抗單藥治療ORR僅為 11.5%〔22〕。另外一項(xiàng)關(guān)于阿帕替尼單抗的JAVELIN 研究(NCT01772004)中,接受治療胃癌患者的ORR僅為 18.2%〔23〕?；谶@些研究結(jié)果,提示本文在未經(jīng)選擇的胃癌患者中,ICB治療可能并不優(yōu)于二線或更高線的化療。

目前臨床用于篩選適宜ICB治療胃癌患者的指標(biāo)主要有PD-L1/PD-1、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI)胃癌、錯(cuò)配修復(fù)(MMR)基因、EB病毒(EBV)陽性胃癌、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)等。但臨床研究NCT02370498結(jié)果顯示,ICB治療對(duì)PD-L1陽性晚期胃癌患者的有效率仍較低。另外,盡管EBV陽性患者絕大部分伴有PD-L1高表達(dá),對(duì)免疫治療較為敏感,晚期胃癌患者EBV感染發(fā)生率較低,其陽性率也僅占胃癌患者總數(shù)的7%～9%〔24〕。而TMB、T細(xì)胞浸潤程度等目前臨床常用的指標(biāo)與免疫治療療效間關(guān)系并不明確。2014年,癌癥基因組圖譜(TCGA)小組根據(jù)295例原發(fā)胃癌組織的基因分子特征信息將胃癌進(jìn)一步被劃分為了4種分子亞型:EBV、MSI、基因穩(wěn)定型(GS)胃癌、染色體不穩(wěn)定型(CIN)胃癌〔25〕。這些全新的分子分型為胃癌ICB治療帶來了新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。其中,EBV和MSI一種突變亞型患者可能對(duì)ICI有更好的應(yīng)答率和治療效果。研究發(fā)現(xiàn),在EBV陽性的腫瘤中多存在編碼PD-L1基因的擴(kuò)增,同時(shí)該研究已經(jīng)證實(shí)了在EBV陽性的胃腺癌腫瘤細(xì)胞上PD-L1蛋白高表達(dá)〔26〕。錯(cuò)配修復(fù)過程中的獲得性缺陷導(dǎo)致MSI亞型胃癌中高水平的突變和新抗原呈遞,促進(jìn)胃癌腫瘤細(xì)胞中淋巴細(xì)胞浸潤和PD-L1表達(dá)。然而,盡管EBV陽性亞型和MSI亞型胃癌更有可能從免疫治療中受益,這些亞型在晚期胃癌患者中較其他亞型少見,例如,MSI-H腫瘤僅占KEYNOTE-059隊(duì)列總數(shù)的4%,對(duì)臨床治療的預(yù)測(cè)價(jià)值有限。

ICB治療療效預(yù)測(cè)生物指標(biāo)對(duì)于指導(dǎo)選擇胃癌人群進(jìn)行ICB治療具有重要意義,然而上述的研究結(jié)論提示目前臨床應(yīng)用的預(yù)測(cè)指標(biāo)仍存在一定局限性。因此,胃癌ICB治療的精準(zhǔn)治療還值得進(jìn)一步探索。

4 胃癌ICB治療的新方向初見曙光

ICB治療與腫瘤免疫微環(huán)境密切相關(guān)。在腫瘤免疫微環(huán)境中存在胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)的細(xì)胞免疫應(yīng)答有利于ICB治療〔27〕。CTLs細(xì)胞浸潤是腫瘤ICB治療的一個(gè)積極預(yù)后指標(biāo)〔28〕。根據(jù)腫瘤對(duì)ICB治療不同反應(yīng)分類,研究最早提出的是“熱腫瘤”和“冷腫瘤”的概念。其中,“熱腫瘤”多為免疫微環(huán)境中存在淋巴細(xì)胞浸潤的、具有炎性特征的腫瘤,而“冷腫瘤”多為無淋巴細(xì)胞浸潤的、不具備炎性特征的腫瘤〔29〕。

有研究報(bào)道,腫瘤均可表現(xiàn)為炎性或非炎性腫瘤〔30〕。2017年Nature雜志發(fā)表的一篇綜述提出了一種全新的腫瘤免疫分型方法〔31〕。通過收集未經(jīng)治療的多種腫瘤患者的組織切片,區(qū)分出3種與ICB治療療效相關(guān)的免疫分型。分別為“免疫炎癥表型”“免疫沙漠表型”及“免疫豁免表型”。①“免疫炎癥型”:表現(xiàn)為腫瘤組織實(shí)質(zhì)、基質(zhì)、周圍環(huán)境中CTLs細(xì)胞的存在,并且免疫細(xì)胞位于腫瘤細(xì)胞附近;②“免疫沙漠表型”:其特征表現(xiàn)為在腫瘤實(shí)質(zhì)和基質(zhì)中缺乏CTLs,甚至在整個(gè)腫瘤微環(huán)境中僅存很少或不存在CTLs細(xì)胞;③“免疫豁免表型”:其特征表現(xiàn)為腫瘤組織中存在豐富的CTLs,但CTLs并不浸潤至腫瘤的實(shí)質(zhì),而是保留在圍繞腫瘤細(xì)胞的基質(zhì)中。在這3種免疫分型中,“免疫沙漠表型”對(duì)應(yīng)的是“冷腫瘤”,腫瘤的實(shí)質(zhì)和基質(zhì)中均未存在CTLs,對(duì)ICB治療無應(yīng)答;“免疫炎癥型”對(duì)應(yīng)的是“熱腫瘤”,對(duì)ICB治療療效好。而“免疫豁免表型”是新提出概念,這一類型的腫瘤在ICB治療后,基質(zhì)中的CTLs可以顯示活化和增殖,但因未浸潤至腫瘤實(shí)質(zhì),無抑制腫瘤作用。這也可能是在胃癌患者中,部分患者突變負(fù)荷高、免疫原性好,但對(duì)ICB治療效果不盡如人意的原因?！懊庖呋砻獗硇汀痹谀[瘤細(xì)胞的外圍基質(zhì)中存在大量的CTLs,其對(duì)ICB治療療效差的原因?yàn)镃TLs浸潤至腫瘤實(shí)質(zhì)的過程受到了干擾。因此,將“免疫豁免表型”腫瘤轉(zhuǎn)化為“免疫炎癥型”,可能是提高ICB治療療效的新方向。

轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β是在惡性腫瘤中廣泛表達(dá)的多功能細(xì)胞因子,在腫瘤免疫中扮演重要角色。在晚期消化系統(tǒng)腫瘤中,TGF-β的表達(dá)與腫瘤實(shí)質(zhì)免疫細(xì)胞浸潤負(fù)相關(guān)〔32〕。研究發(fā)現(xiàn),阻斷TGF-β信號(hào)通路可以抑制腫瘤微環(huán)境中CTLs向免疫抑制性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化〔33〕。除此之外,TGF-β還和腫瘤血管形成關(guān)系密切相關(guān),TGF-β/血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)相關(guān)信號(hào)通路是腫瘤血管形成的重要通路,阻斷TGF-β相關(guān)信號(hào)通路可以促進(jìn)腫瘤組織中血管正?；?進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤組織中CTLs的浸潤〔34〕。高表達(dá)TGF-β的惡性腫瘤多為“免疫豁免表型”。同時(shí),美國基因泰克公司研究小組發(fā)現(xiàn),在膀胱癌中,TGF-β相關(guān)信號(hào)通路通過抑制CTLs浸潤降低腫瘤組織對(duì)ICB治療的有效率,阻斷TGF-β通路后可將“免疫豁免表型”轉(zhuǎn)化為“免疫炎癥型”并顯著提高ICB治療的效果〔35〕。同年日本學(xué)者M(jìn)asaki通過臨床大樣本數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)TGF-β在胃癌中的陽性表達(dá)率高達(dá)72.1%〔36〕。這些研究結(jié)果預(yù)示ICB聯(lián)合抗TGF-β治療在胃癌中可能有很大的應(yīng)用前景。相關(guān)的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在多種實(shí)體惡性腫瘤中展開。M7824(MSB0011359C)是由默克公司自主開發(fā)的一種雙功能的融合蛋白,為PD-L1/TGF-β雙抗。2018年,在美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)(ASCO)上,M7824公布了兩項(xiàng)臨床數(shù)據(jù):M7824在非小細(xì)胞肺癌中ORR最高達(dá)71.4%;在人乳頭瘤病毒(HPV)陽性腫瘤患者中ORR為41.7%。此外,在M7824治療未選擇PD-L1或其他生物標(biāo)志物表達(dá)的胃癌或食管癌亞洲患者的Ⅰ期、開放性臨床研究中,結(jié)果同樣引人注目〔37〕。其在2018年ESMO會(huì)議上更新的胃癌相關(guān)結(jié)果顯示完全緩解為3.2%,部分緩解為12.9%,疾病穩(wěn)定為6.5%,ORR為16.1%,未證實(shí)的ORR為19.4%。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步提示了ICB聯(lián)合免疫表型轉(zhuǎn)化治療在胃癌領(lǐng)域中的潛力。

綜上,對(duì)于胃癌這一具有高發(fā)生率、高死亡率的惡性腫瘤,由于其高隱匿性及異質(zhì)性強(qiáng)的特點(diǎn),現(xiàn)有的大多數(shù)治療方法效果不佳,臨床應(yīng)用的有效藥物也有限。ICB治療作為癌癥治療的熱點(diǎn),近年來不斷取得重大突破,胃癌領(lǐng)域的臨床實(shí)驗(yàn)也在不斷開展中。盡管目前ICB治療在多項(xiàng)胃癌臨床研究中取得了一些積極的結(jié)果,但目前仍處于起步階段,僅對(duì)部分患者表現(xiàn)出有效性。如何篩選合適的標(biāo)志物對(duì)適宜患者進(jìn)行治療?如何選擇更佳的聯(lián)合治療方案,如聯(lián)合轉(zhuǎn)化腫瘤微環(huán)境免疫表型的抗TGF-β藥物等是目前亟待解決的問題。相信隨著新的腫瘤免疫分型和TGF-β在胃癌中作用機(jī)制的深入研究及胃癌ICB治療臨床試驗(yàn)不斷推進(jìn),這些問題將得到更好的解決,為胃癌患者的治療帶來新的希望。