俞鵬飛，薛凱元，林立，楊婧雯，袁銳，王姍姍，楊素清

1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，哈爾濱 150006；2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科

銀屑病是一種受免疫細胞介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚疾病，常見皮損處出現(xiàn)紅斑、丘疹且表面附著白色鱗屑，疾病纏綿不斷，難以徹底根治［1］。銀屑病不僅存在皮膚損害，還可以合并心血管疾病、糖尿病、慢性腎病等，嚴重影響患者的身心健康［2］。研究顯示，有6條重要的信號通路參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展，即Janus酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路、NF-κB信號通路、Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路、Notch信號通路［3］。研究顯示，銀屑病皮損處PI3K活性物質(zhì)比正常表皮多出6 ～ 7倍，角質(zhì)形成細胞中PI3K和Akt表達均高于正常表皮細胞［4］。PI3K/Akt信號通路參與了銀屑病皮膚表面角質(zhì)細胞的過度增殖，是治療銀屑病的關(guān)鍵通路，抑制該通路激活可通過改變下游信號因子表達，最終降低皮損處各類炎癥因子的表達［5］。中醫(yī)學(xué)稱銀屑病為“白疕”，往往采用內(nèi)治與外治相結(jié)合的方法進行治療，單味中藥常常具有多種有效成分，可通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路，減緩皮損處角質(zhì)細胞增殖分化的速度，從而減輕皮膚過度氧化及炎癥反應(yīng)。本文總結(jié)通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路治療銀屑病的單味中藥，為中藥治療銀屑病提供一定參考。

1 葛根調(diào)控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

葛根屬豆科葛屬植物，以干燥根入藥，其性平味甘，有發(fā)表解肌、升陽透疹之功，可用于治療麻疹、銀屑病等。PI3K/Akt/mTOR信號通路中的mTORC1表達與細胞增殖有關(guān)，而葛根的主要活性成分葛根素可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路磷酸化，減少人永生化角質(zhì)形成細胞HaCaT生成，從而減輕銀屑病皮損處紅斑、鱗屑等皮損癥狀［6］。研究顯示，隨著Akt與mTORC1活性底物核糖體S6蛋白激酶1（S6K1）、4E結(jié)合蛋白1（4EBP1）的磷酸化，白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素8（IL-8）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等影響銀屑病病情的炎癥反應(yīng)相關(guān)因子表達均升高［7］。而葛根素可以通過抑制整個PI3K/Akt信號通路，而降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子水平，使皮損炎癥反應(yīng)降低［8］。

2 苦參調(diào)控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

苦參屬豆科槐屬植物，以干燥根入藥，其性寒味苦，有清熱燥濕、殺蟲止癢之功，可用于治療濕疹、銀屑病等。銀屑病主要表現(xiàn)為T淋巴細胞的異常增殖、分化，PI3K/Akt信號通路能誘導(dǎo)輔助T淋巴細胞17（Th17）分化，在免疫調(diào)控中具有關(guān)鍵作用［9］。苦參的主要成分苦參堿能通過減少下游mTOR表達，從而減輕皮損處的炎癥反應(yīng)，其對PI3K/Akt信號通路磷酸化水平的影響更為顯著［10］。銀屑病皮膚表面基底潮紅、皮屑脫落均與炎癥因子TNF-α和白細胞介素1α（IL-1α）有關(guān)，苦參堿可以通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路，降低TNF-α、IL-1α表達，從而減輕銀屑病病情［11］。研究顯示，苦參堿能降低Caspase-3和Bax蛋白表達，從而調(diào)節(jié)mTOR、TNF-α相關(guān)炎癥信號通路，同時能降低銀屑病患者外周血IL-1β、IL-6等細胞因子水平，提高抗炎細胞因子白細胞介素10（IL-10）表達，這可能是苦參堿治療銀屑病的機制之一［12］。以苦參為主要成分的濕毒清膠囊在臨床中用于治療各種皮膚相關(guān)疾病，此外苦參外用涂擦也可在皮膚相關(guān)疾病的治療中發(fā)揮作用。

3 黃芪調(diào)控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

黃芪屬豆科黃芪屬植物，其性微溫味甘，有托毒排膿、斂瘡生肌的功效，可用于治療心腦血管、皮膚相關(guān)疾病。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪的主要成分黃芪多糖能通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路，降低炎癥因子的轉(zhuǎn)錄進程，從而減輕銀屑病皮損處的炎癥反應(yīng)［13］。NF-κB是Akt磷酸化后的下游產(chǎn)物，能調(diào)控炎癥反應(yīng)，銀屑病患者皮損處NF-κB p65磷酸化水平升高，導(dǎo)致細胞增殖與凋亡之間的平衡失衡，最終使角質(zhì)細胞異常增殖。研究表明，黃芪多糖可以通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路，減少NF-κB過度活化及白細胞介素23（IL-23）、TNF-α、IL-6等炎癥因子表達，從而減輕銀屑病皮損處的炎癥反應(yīng)［14］。黃芪注射液聯(lián)合維胺酯可通過改善微循環(huán)，減輕銀屑病患者的點狀出血癥狀，在銀屑病的治療中發(fā)揮作用。

4 赤芍調(diào)控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

赤芍屬毛茛科植物，常以干燥根入藥，其性平味苦，有清熱涼血、散瘀止痛之功，可用于治療冠心病、銀屑病等。研究顯示，銀屑病皮損處角質(zhì)細胞過度增殖和浸潤均存在T淋巴細胞的參與，PI3K/Akt信號通路可通過調(diào)節(jié)蛋白激酶S6K1、S6K2而影響Th17細胞分化，而免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因子白細胞介素2（IL-2）可抑制角質(zhì)形成細胞凋亡，參與其過度增殖而損害皮膚［15］。干擾素γ（IFN-γ）在固有免疫中發(fā)揮作用，同樣能夠誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞中的角質(zhì)蛋白17表達，導(dǎo)致角質(zhì)細胞過度增殖。赤芍的主要活性成分是芍藥總苷，對PI3K/Akt信號通路的下游因子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白p3（Foxp3）具有調(diào)控作用，從而影響調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（Treg）的增殖和分化。芍藥總苷能夠調(diào)節(jié)銀屑病皮損處樹突狀細胞、內(nèi)皮細胞分泌IL-6，從而提高Foxp3表達，平衡T淋巴細胞與Th17的水平，最終減輕炎癥反應(yīng)［16］。研究顯示，銀屑病患者外周血IL-6、IL-2以及IFN-γ水平均升高，而芍藥總苷能有效降低銀屑病細胞HaCaT模型中的上述炎癥因子表達［17］。白芍總苷膠囊可用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，其有效成分為芍藥苷類，其優(yōu)良的免疫改善功能可能為銀屑病治療提供一種選擇。

5 蛇床子調(diào)控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

蛇床子屬于傘形科蛇床屬植物，其性平味苦，有燥濕祛風(fēng)、殺蟲止癢的作用，常用于治療濕疹、銀屑病等。研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子的主要活性成分蛇床子素可以使銀屑病細胞HaCaT模型白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素13（IL-13）表達升高及IL-6表達降低，并通過改變PI3K/Akt信號通路磷酸化，影響下游NF-κB表達，最終減少銀屑病皮損處組織的炎癥因子表達［18］。研究顯示，去乙酰化酶沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）通過參與NF-κB p65亞基的去乙?；?，抑制SIRT1入核轉(zhuǎn)錄生成TNF-α，而銀屑病皮損組織SIRT1表達較皮損周圍正常皮膚降低，因此炎癥反應(yīng)升高［19］。蛇床子素能提高皮膚組織中的SIRT1表達，進而抑制PI3K/Akt/NF-kB信號通路生成IL-6，并促進IL-4、IL-13等抗炎細胞因子生成，從而減輕紅斑、鱗屑等銀屑病癥狀［20］。目前，關(guān)于蛇床子治療銀屑病的報道多為外用，如蛇床子素貼等，其不良反應(yīng)小，但治療效果明顯，在臨床中廣泛使用。

6 川芎調(diào)控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

川芎為傘形科藁本屬植物，以干燥根莖入藥，其性溫味辛，有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，常用于治療經(jīng)閉痛經(jīng)、銀屑病等疾病。研究發(fā)現(xiàn)，川芎的主要活性成分川芎嗪可以通過干擾PI3K/Akt信號通路，有效降低銀屑病皮損組織TNF-α、VEGF、白細胞介素17（IL-17）等細胞因子表達，從而減輕銀屑病患者的氧化和炎癥反應(yīng)［21］。此外，TNF受體相關(guān)因子6（TRAF6）是一種泛素E3連接酶，上皮角質(zhì)形成細胞中的TRAF6參與了IL-17介導(dǎo)的銀屑病發(fā)病過程，而川芎嗪可以通過抑制IL-17/TRAF6通路，減緩銀屑病進展［22］。目前，臨床中最常使用的丹參川芎嗪注射液主要成分為川芎嗪、丹參素，具有涼血消癰的作用，對于減輕銀屑病患者的炎癥反應(yīng)、改善其微血管循環(huán)具有重要作用。

7 丹參調(diào)控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

丹參為唇形科鼠尾草屬植物，以干燥根莖入藥，其性微寒味苦，有活血祛瘀、涼血消癰的功效，常用于治療冠心病、銀屑病等疾病。研究發(fā)現(xiàn)，丹參的主要活性成分丹酚酸A可以通過抑制PI3K/Akt信號通路，降低細胞TNF、IL-6和環(huán)氧化酶2（COX2）表達，并可以有效清除自由基，在銀屑病的治療中具有重要作用［23］。PTEN蛋白是一種磷酸酶，在細胞增殖分化、mRNA翻譯等方面具有重要作用。有研究利用PTEN具有脂質(zhì)磷酸酶這一特性，將其作用于PI3K下游靶點PIP3，結(jié)果顯示能負性調(diào)控PI3K/Akt信號通路，減少角質(zhì)細胞形成，從而減輕銀屑病的炎癥反應(yīng)［24］。研究表明，丹酚酸A可以抑制PTENPI3K/Akt信號通路中的Akt下游靶蛋白mTOR表達，并激活靶蛋白Foxo3，通過調(diào)控細胞生長周期來減輕銀屑病的皮損表現(xiàn)［25］。目前，臨床上多采用丹參川芎嗪注射液和丹酚酸A含量更突出的復(fù)方丹參注射液治療銀屑病，不論口服外用，丹參在銀屑病的治療中均具有較好療效。

8 紫草調(diào)控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

紫草為紫草科擬紫草屬植物，其性寒味苦，有清熱涼血、解毒透疹的功效，常用于治療皮膚相關(guān)疾病。研究顯示，紫草的主要活性成分紫草素可以通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路，促進CD4+T淋巴細胞向適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（Treg）分化，從而分泌更多的抗炎細胞因子，如IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1），最終減輕銀屑病的炎癥反應(yīng)［26］。Treg與銀屑病的發(fā)病密不可分，其功能及數(shù)量的改變可引發(fā)各類炎癥性疾病、自身免疫性疾病，臨床上可通過Treg細胞來影響效應(yīng)T淋巴細胞的功能，最終影響銀屑病發(fā)生與發(fā)展［27］。研究顯示，紫草素可提高銀屑病小鼠模型皮損組織中的Foxp3 mRNA表達，并抑制效應(yīng)T淋巴細胞以及PI3K/Akt信號通路的炎癥因子IL-6、IL-17表達，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［28］。目前，臨床上多采用外用涂擦的方式使用紫草膏治療銀屑病，能夠減輕炎癥反應(yīng)，改善患者皮損處瘙癢、干燥等癥狀，效果較好。

9 黃芩調(diào)控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

黃芩為唇形科黃芩屬植物，其性寒味苦，有清熱燥濕、瀉火解毒等多種功效，多用于治療癰腫瘡毒、銀屑病等疾病。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩的主要活性成分黃芩素可抑制PI3K/Akt信號通路，減少銀屑病皮損組織中的炎癥因子IL-17、IL-23、TNF-α表達，并可以影響下游調(diào)節(jié)因子缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）表達、提高抗炎因子TGF-β1表達，抑制皮損組織血管生成，從而發(fā)揮治療銀屑病的作用［29-30］。初始CD4+T淋巴細胞可以分化出Th17細胞亞群，Th17細胞可誘導(dǎo)上皮細胞產(chǎn)生大量趨化因子，從而促進炎癥反應(yīng)。而黃芩素可以通過阻斷PI3K磷酸化，抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路下游因子Akt的活性，從而影響Th17表達，進一步減少其分泌炎性因子IL-17［31］。目前，黃芩因其清熱解毒涼血效果好，常采用外用涂擦，代表用藥清銀膏能有效減小銀屑病皮損的面積并淡化紅斑顏色，且停藥后不易反復(fù)，有較好療效。

綜上所述，葛根的主要活性成分葛根素、苦參的主要成分苦參堿、黃芪的主要成分黃芪多糖、赤芍的主要活性成分芍藥總苷、蛇床子的主要活性成分蛇床子素、川芎的主要活性成分川芎嗪、丹參的主要活性成分丹酚酸A、紫草的主要活性成分紫草素、黃芩的主要活性成分黃芩素均能通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路或其下游相關(guān)因子表達，使多種機制相互協(xié)同，從而減少炎癥因子產(chǎn)生，達到改善銀屑病皮損癥狀的目的。但目前關(guān)于中藥及其活性成分治療銀屑病的研究大多以細胞、動物為研究對象，在臨床中的治療機制研究比較少；而且治療銀屑病的口服或外用制劑多為中藥組方，單味中藥在中藥組方中更多的相互作用機制尚不明確，需要進一步探索。