李牛牛,張俊立,劉亞軍,鄭瑾彤(馬來西亞),趙 崧

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210023;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院感染科,江蘇 南京 210029;3.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院消化科,江蘇 南京 210029)

胃食管反流病(GERD)是指胃和(或)十二指腸內(nèi)容物反流入食管和(或)食管外組織器官引起的一系列不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病。臨床主要以反流和燒心為典型癥狀,以胸痛、噯氣、上腹燒灼感等為不典型癥狀。臨床上可將其分為反流性食管炎(RE)、非糜爛性反流病(NERD)和巴雷特食管(BE)。近年來,GERD的發(fā)病率呈逐年增長趨勢,我國最新報道的患病率約為19.89%[1]。GERD病因病機尚未完全明確。目前研究證實,并非所有的GERD均由胃酸分泌過多導(dǎo)致,應(yīng)用抑酸藥是目前西醫(yī)的主要治療方式[2],但其僅針對胃酸生成的終末步驟,尚不能充分緩解臨床癥狀。進一步研究發(fā)現(xiàn),胃食管動力障礙、內(nèi)臟高敏感、情緒障礙、炎癥免疫失調(diào)及腸道菌群紊亂等機制在其發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用,但目前針對上述機制的西藥存在療效不確切、不良反應(yīng)多等問題[3]。

腦腸軸(BGA)是腦與胃腸道系統(tǒng)緊密聯(lián)系的雙向調(diào)節(jié)軸,涵蓋腦腸神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、微生物等多維度,他們之間通過多層次、多通路的信息交流,相互協(xié)調(diào),高度融合,共同維持著胃腸道內(nèi)環(huán)境的平衡。若腦腸軸互作網(wǎng)絡(luò)失調(diào),則會導(dǎo)致GERD、腸易激綜合征等胃腸疾病的發(fā)生。BGA失調(diào)是GERD發(fā)病的重要因素,中藥可通過多靶點、多通路調(diào)節(jié)BGA,恢復(fù)消化道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),從而達到治療GERD的目的。鑒于此,本文系統(tǒng)整理了BGA各維度在GERD中的作用機制,并對中藥復(fù)方調(diào)控BGA治療GERD的文獻進行系統(tǒng)歸納與總結(jié)。

1 中藥復(fù)方增強胃食管動力

世界胃腸病學(xué)會(WGO)在《胃食管反流病診療共識》中提出,多數(shù)GERD都是由于消化道動力障礙引起的,只有極少情況下由胃酸分泌過多導(dǎo)致[4]。由此可見,消化道動力障礙是GERD的主要發(fā)病機制。消化道動力障礙主要包括食管下括約肌壓力(LESP)降低或松弛、食管廓清能力減弱及胃排空延遲等。胃食管正常蠕動多依賴于自主神經(jīng)的調(diào)控、腦腸肽的正常分泌及Cajal間質(zhì)細胞的活性來維持,若自主神經(jīng)功能紊亂、腦腸肽分泌異常、Cajal間質(zhì)細胞活性減弱均會影響B(tài)GA的正常運行,中藥復(fù)方可通過干預(yù)BGA的上述途徑,從而實現(xiàn)腦腸間的互動,發(fā)揮協(xié)同促進胃食管蠕動的功能。

1.1 調(diào)控神經(jīng)信號通路 消化道運動受中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)及肌間神經(jīng)叢的調(diào)控,相較于其他消化道,胃食管的運動更多依賴于自主神經(jīng)調(diào)控,包括起源于腦干、疑核迷走神經(jīng)背核(DMV)的副交感神經(jīng)以及脊髓胸腰段的交感神經(jīng)。它們之間相互協(xié)調(diào)又相互制約,共同維系著胃食管的運動功能。正常情況下,來自外周的信號刺激通過迷走神經(jīng)傳入纖維傳至孤束核,中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外周信號進行整合后,將其傳至DMV,DMV傳出纖維將信號傳至食管以及胃食管交界區(qū)的肌間神經(jīng)叢。相關(guān)研究[5]表明,將急性食管炎模型大鼠DMV毀損后,大鼠LESP降低,同時伴有酸刺激增加、炎性反應(yīng)加重等表現(xiàn)。因此,不論是迷走-交感神經(jīng)之間的制約失衡,亦或是因其失衡引起的過度炎癥反應(yīng),均會引起或加重GERD。

中藥復(fù)方可通過調(diào)節(jié)迷走與交感神經(jīng)之間的平衡,從而改善消化道自主神經(jīng)功能,緩解臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn),運用溫膽湯聯(lián)合針刺督脈背部胸椎棘突下陽性反應(yīng)點治療NERD患者,患者RR間期指標均明顯升高,提示溫膽湯聯(lián)合針刺治療可增加副交感神經(jīng)張力[6]。旋覆代赭湯合小陷胸湯可顯著增加RE患者交感神經(jīng)興奮性,降低迷走神經(jīng)興奮性。中藥復(fù)方不僅能調(diào)節(jié)迷走-交感平衡,還可抑制因其失衡導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)[7]。黃棪等[8]研究發(fā)現(xiàn)旋覆代赭湯可通過顯著降低RE大鼠食管黏膜組織中白介素(IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α等促炎因子水平來治療RE。

1.2 調(diào)節(jié)腦腸肽分泌 腦腸肽是具有神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)和激素調(diào)節(jié)功能的小分子多肽類物質(zhì),是溝通中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道效應(yīng)細胞的橋梁,其可直接作用于胃腸道效應(yīng)細胞的受體,從而發(fā)揮調(diào)控LESP、胃動力及胃酸分泌等功能。腦腸肽類激素有興奮性和抑制性之分,各類腦腸肽之間相互制約、相互協(xié)調(diào),處于動態(tài)平衡狀態(tài)。中藥復(fù)方既能上調(diào)興奮性腦腸肽類激素的表達,又可下調(diào)抑制性腦腸肽類激素的水平,使兩者保持動態(tài)平衡,從而提高胃食管的興奮性及LESP,促進胃排空。研究顯示,RE模型大鼠胃排空率及小腸推進率的降低可能與血清MTL和GAS含量明顯下降,CCK含量升高有關(guān);桔梗枳殼湯加味可調(diào)節(jié)上述胃腸激素水平,改善胃食管動力[9]。健脾降逆方可減少RE大鼠血清及食管下段組織中VIP的表達,上調(diào)Ghrelin表達[10]。與此同時,臨床研究[11]也證實,清熱降逆湯可上調(diào)GAS、MTL的表達,下調(diào)VIP的表達。

1.3 提高Cajal間質(zhì)細胞活性 消化道正常蠕動依賴于胃腸道慢波的傳遞及平滑肌不同節(jié)段之間的協(xié)調(diào)運動來完成。Cajal間質(zhì)細胞(ICC)是以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分布在消化道神經(jīng)末梢與平滑肌之間,具有起搏功能的特殊間質(zhì)細胞,架起了二者之間溝通的橋梁。ICC可推動慢波的傳播,調(diào)節(jié)腸神經(jīng)傳遞至平滑肌的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而使胃腸道平滑肌節(jié)律性收縮。ICC起搏功能及胃腸動力需要ICC內(nèi)Ca2+水平及鈣振蕩(細胞內(nèi)規(guī)律性Ca2+濃度變化)的參與來實現(xiàn)。ICC之間存在低電阻的縫隙連接,可將慢波傳遞給平滑肌,從而觸發(fā)動作電位以引起平滑肌Ca2+內(nèi)流,隨后出現(xiàn)肌肉收縮[12]。因此,縫隙連接越多越緊密,觸發(fā)的動作電位也越多,更多Ca2+內(nèi)流而引起更強的肌肉收縮。食管下段ICCs數(shù)量減少及超微結(jié)構(gòu)異常均會引起LESP降低和遠端食管蠕動減弱,進而產(chǎn)生反流。研究發(fā)現(xiàn),RE大鼠食管下段組織ICC數(shù)量及胞體突起明顯減少,與周圍細胞之間的連接不緊密,且細胞結(jié)構(gòu)明顯破壞,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重度擴張,線粒體大多呈空泡樣改變[13]。

中藥復(fù)方可恢復(fù)ICC的數(shù)量和結(jié)構(gòu),升高細胞內(nèi)Ca2+濃度,減少ICC的細胞凋亡,從而提高Cajal間質(zhì)細胞活性,促進胃食管蠕動。劉琰等[14]研究發(fā)現(xiàn),RE模型大鼠食管下括約肌中ICC及其受體的表達均降低;活血通降方可促進ICC受體與配體的結(jié)合,調(diào)節(jié)食管下括約肌平均肌張力變化率和平均振幅變化率、胃排空率。研究表明[15],六君子湯合旋覆代赭湯可恢復(fù)大鼠ICC的數(shù)量和結(jié)構(gòu),增加細胞內(nèi)Ca2+濃度。此外,半夏瀉心湯可通過抑制ICC細胞凋亡來治療胃腸動力障礙性疾病,其作用機制可能與其調(diào)控ICC細胞凋亡相關(guān)蛋白的表達等有關(guān)[16]。

2 中藥復(fù)方降低內(nèi)臟高敏感

內(nèi)臟高敏感是指內(nèi)臟對物理、化學(xué)或其他刺激高度敏感,主要表現(xiàn)為痛覺超敏(即生理性刺激也會感到不適或反應(yīng)強烈)及痛覺過敏(即對病理性刺激閾值降低),是GERD對抑酸劑不敏感的重要原因之一。食管高敏感者臨床上多表現(xiàn)為燒心和胸痛,其發(fā)病與外周和中樞敏化密切相關(guān),而各種因素引起的持續(xù)炎癥刺激是其敏化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。中藥復(fù)方可通過抑制其持續(xù)炎癥刺激,下調(diào)神經(jīng)元上的酸敏感受體及內(nèi)臟感覺興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的表達水平,從而降低外周和中樞敏化。

2.1 降低外周敏化 外周敏化與各種原因引起的神經(jīng)源炎癥,瞬時感受器電位香草酸受體-1(TRPV1)、嘌呤能感受器等酸敏感受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)閾值降低及外周感覺神經(jīng)末梢SP、CGRP的釋放有關(guān)。TRPV1主要表達于外周痛覺神經(jīng)元上,可被許多物理、化學(xué)刺激激活,其表達的升高與神經(jīng)源炎癥密切相關(guān)[17]。肥大細胞(MC)是介導(dǎo)神經(jīng)源炎癥的重要細胞,PAR-2為MC上的重要受體,胃酸、胃蛋白酶等反流物以及在精神心理應(yīng)激狀態(tài)下釋放的神經(jīng)肽均可致MCs活化,MCs活化釋放多種生物活性物質(zhì),如釋放的神經(jīng)生長因子(NGF)可與其受體酪氨酸激酶A(TrkA)結(jié)合,從而導(dǎo)致炎癥因子的釋放,大量炎癥因子的刺激可降低酸敏感受體或酸敏感性離子通道的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)閾值,并可刺激食管感覺神經(jīng)纖維末梢釋放SP、CGRP。研究表明[18],GERD大鼠食管黏膜中MCs增殖活化明顯,同時伴有PAR-2、TRPV1等表達上調(diào),健脾清化顆?？蓽p少MCs、PAR-2、TRPV1等的表達,從而抑制外周神經(jīng)元的興奮性,改善食管高敏感。此外,疏肝降逆和胃方可降低NGF及其下游SP的表達,減輕NERD患者內(nèi)臟高敏反應(yīng)[19]。

2.2 降低中樞敏化 外周傷害性刺激的傳入會激活脊髓背角神經(jīng)元內(nèi)的信號級聯(lián)反應(yīng),促使中樞性內(nèi)臟感覺興奮性遞質(zhì)如谷氨酸(Glu)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等的釋放,從而導(dǎo)致中樞敏化。中樞敏化可使大腦皮層功能易化,減弱中腦核團的興奮性,降低下行的脊髓疼痛反應(yīng)通路的抑制水平,進而易化外周感覺神經(jīng),形成持續(xù)高敏感狀態(tài)[20]。賈越博等[21]研究顯示,NERD肝郁氣滯證大鼠模型脊髓組織中NGF、TrkA、突觸后致密蛋白95(PSD95)、AMPA谷氨酸受體(GluA1)等表達明顯高于空白組,而疏肝降逆和胃方可通過調(diào)節(jié)NGF/TrkA通路顯著下調(diào)大鼠脊髓組織中NGF、TrkA、PSD95、GluA1蛋白的表達,降低中樞敏化。

3 中藥復(fù)方緩解不良情緒

隨著生物-社會-心理醫(yī)學(xué)模式的不斷發(fā)展,精神心理因素在GERD發(fā)病過程中所起的作用受到廣泛關(guān)注。Meta分析[22]結(jié)果顯示,焦慮抑郁在GERD尤其是NERD患者中呈高發(fā)趨勢,其可繼發(fā)于反流,反過來又可加重反流癥狀及患者對反流的敏感性。焦慮抑郁的發(fā)生與突觸間隙中5-HT、去甲腎上腺素(NE)、Glu等神經(jīng)遞質(zhì)的失衡密切相關(guān),當神經(jīng)遞質(zhì)濃度及傳遞異常時,則會出現(xiàn)焦慮抑郁癥狀。下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)是機體應(yīng)激反應(yīng)的主要組成部分,當胃腸道受到不良情緒及應(yīng)激刺激時,HPA軸激活,釋放多巴胺(DA)、皮質(zhì)醇等激素,這些激素在胃排空延遲和食管括約肌短暫性松弛等多種胃腸功能障礙以及焦慮、抑郁、疼痛感和免疫反應(yīng)中起主要作用[23]。

5-HT不僅參與情緒調(diào)節(jié),還可促進胃腸蠕動。當機體受到不良情緒反復(fù)刺激時,5-HT分泌代謝異常,其與5-HT4受體(5-HT4R)結(jié)合減少,食管蠕動及清除能力會減弱。中藥復(fù)方能增加5-HT4及其受體的表達,進而促進胃腸蠕動。如旋覆代赭湯可通過增加5-HT4R表達,調(diào)節(jié)食管平滑肌的收縮[24]。此外,調(diào)中化濕湯可通過上調(diào)血清MTL、5-HT及DA水平,從而改善患者臨床癥狀,緩解焦慮抑郁等不良情緒,提高生活質(zhì)量[25]。

4 中藥復(fù)方減輕炎癥免疫反應(yīng)與黏膜損傷

慢性炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致食管黏膜損傷的重要因素,是GERD的重要發(fā)病機制之一。相關(guān)研究證實,反流物并不直接對食管黏膜造成化學(xué)性損傷,其首先會刺激上皮細胞分泌炎癥趨化因子,并誘導(dǎo)T細胞和中性粒細胞在食管黏膜下層浸潤,繼而導(dǎo)致細胞間隙增寬、基底細胞和乳頭增生,最后出現(xiàn)黏膜上皮的損傷[26]。中藥復(fù)方可通過調(diào)控各種炎癥信號通路及其下游因子的表達,從而減輕炎癥免疫及氧化應(yīng)激反應(yīng),修復(fù)黏膜損傷。

4.1 減輕炎癥免疫反應(yīng) 炎癥反應(yīng)可通過多條信號通路參與GERD的病程進展,如核因子-κB(NF-κB)是機體炎癥反應(yīng)的經(jīng)典信號通路,可被脂多糖(LPS)、細胞因子受體、氧化應(yīng)激相關(guān)因子等激活,從而引起GERD。中藥復(fù)方通過調(diào)控這些炎癥信號通路或其下游因子的表達,能改善過度炎癥反應(yīng)所致的黏膜損傷。黃雨晴等[27]研究發(fā)現(xiàn),RE模型大鼠食管黏膜中IL-6、IL-8等炎癥因子的表達均上調(diào),清郁和降湯可通過調(diào)控LPS/Toll樣受體4(TLR4)/NF-κB通路,抑制炎癥因子的浸潤與活化。氧化應(yīng)激是炎癥過程中的伴隨現(xiàn)象,是機體氧化與抗氧化水平失衡的一種狀態(tài)。黃芩和陳皮合劑可通過激活有關(guān)信號通路,增強機體抗氧化性,調(diào)節(jié)炎癥因子的表達,進而減輕RE大鼠食管黏膜損傷,促進黏膜愈合[28]。

4.2 修復(fù)黏膜損傷 中藥復(fù)方不僅能抑制機體過度炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng),還能直接修復(fù)其導(dǎo)致的食管黏膜損傷。食管黏膜的損傷與緊密連接蛋白(TJ)的表達失調(diào)和分布異常密切相關(guān),TJ是由閉合蛋白(Claudin)、咬合蛋白(Occludin)、胞質(zhì)緊密黏連蛋白(ZOs)等構(gòu)成的復(fù)雜蛋白質(zhì)體系,是構(gòu)成食管黏膜上皮防御屏障重要結(jié)構(gòu),可防止胃酸等反流物進入細胞內(nèi)。吳靜等[29]研究顯示,RE模型豚鼠食管組織中Occludin、ZO-1等蛋白表達降低。NF-κB及其下游通路介導(dǎo)的慢性炎癥可引起TJ復(fù)合物的解離或缺失,從而導(dǎo)致食管黏膜損傷。此外,疏肝和胃方可上調(diào)Claudin1和Claudin4的表達,增強食管上皮細胞間的緊密連接[30]。

5 中藥復(fù)方調(diào)節(jié)腸道菌群

人體腸道內(nèi)寄居著數(shù)量龐大、種類繁多,以細菌為主的微生物,這些微生物之間相互制約、相互依存,共同維持著腸道微生態(tài)平衡。若有害菌過度增長,則會導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡,進而影響胃腸功能的正常發(fā)揮。研究發(fā)現(xiàn),RE患者存在腸道菌群分布不均、多樣性降低、細菌種類減少等腸道菌群紊亂現(xiàn)象,提示GERD與腸道菌群之間存在明顯相關(guān)性[31]。清郁和降湯可升高RE大鼠腸道菌群豐度和多樣性,恢復(fù)腸道菌群平衡[32]。中藥復(fù)方不僅可調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂,還能抑制腸道微生態(tài)失衡引起的免疫炎癥反應(yīng)。當腸道菌群失調(diào),革蘭陰性菌增多,大量內(nèi)毒素會被釋放到循環(huán)中,激活多種炎癥信號通路,從而參與GERD的發(fā)生與發(fā)展?；钛ń捣娇筛纳颇c道菌群結(jié)構(gòu),下調(diào)革蘭陰性菌、擬桿菌屬等致病菌豐度,上調(diào)有益菌豐度,減輕炎癥反應(yīng),從而緩解RE大鼠食管黏膜損傷[33]。

6 小 結(jié)

腦腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)多維聯(lián)系的高度互作網(wǎng)絡(luò),涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、微生物等多個層面,各層面都有其獨特的發(fā)生發(fā)展機制,各個機制之間又有一定的聯(lián)系與串擾。例如中樞及迷走神經(jīng)可通過反饋機制調(diào)控腦腸肽的分泌,應(yīng)激等不良情緒刺激可改變迷走神經(jīng)的可塑性;迷走神經(jīng)可通過膽堿能抗炎通路,影響腸道微生物的組成。因此,基于單個機制效應(yīng)開發(fā)的西藥不能解決其復(fù)雜性。中藥復(fù)方具有多靶點、多通路、多層次的特點和優(yōu)勢。因此,進一步系統(tǒng)研究中藥復(fù)方在BGA中的作用是有必要的,故本文系統(tǒng)總結(jié)了中醫(yī)藥干預(yù)GERD的可能機制。需要指出的是,BGA的發(fā)生發(fā)展機制及中醫(yī)藥干預(yù)BGA的作用尚未得到充分探索和闡明。未來研究人員可利用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)進一步揭示BGA從外周到中樞特定環(huán)路的串擾機制。