張傳龍 李奕 張曦元 王擎擎 龐博 花寶金

胰腺癌是高度致命的惡性腫瘤之一,占所有癌癥死亡人數(shù)的4.7%[1]。免疫治療為惡性腫瘤的治療帶來(lái)新的機(jī)遇,與其他實(shí)體瘤不同的是,胰腺癌在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中表現(xiàn)出極強(qiáng)的抵抗力。盡管最新的ASCO指南支持使用pembrolizumab作為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷腫瘤患者的二線治療[2],但僅不超過(guò)2%的晚期胰腺癌有錯(cuò)配修復(fù)缺陷[3-5]。微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或腫瘤突變負(fù)荷高的胰腺癌患者在所有胰腺癌患者中所占的比率不足1%[6]。胰腺癌對(duì)免疫治療抵抗極大地限制了它的應(yīng)用。西醫(yī)學(xué)對(duì)此提出了聯(lián)合療法、T細(xì)胞激活疫苗及溶瘤免疫療法等多種應(yīng)對(duì)胰腺癌免疫治療抵抗的方法[7]。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的基本原理之一是基于免疫細(xì)胞T細(xì)胞的激活機(jī)制,與腫瘤微環(huán)境具有極強(qiáng)的潛在關(guān)聯(lián)。近年來(lái),腫瘤微環(huán)境作為胰腺癌免疫治療抵抗的關(guān)鍵靶點(diǎn),備受關(guān)注,中醫(yī)藥對(duì)于腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用被廣泛認(rèn)同。胰腺癌在臨床免疫治療方案中屢屢失敗的機(jī)理包括免疫激活不足和免疫過(guò)度抑制兩大方面,這與中醫(yī)“不及”理論相符合。中醫(yī)認(rèn)為胰腺歸屬于五臟中“脾”的范疇[8],筆者基于中醫(yī)理論與現(xiàn)代研究,提出胰腺癌免疫治療抵抗的中醫(yī)內(nèi)涵或?yàn)椤捌⒉患啊?并據(jù)此探討應(yīng)對(duì)策略。

1 “脾不及”內(nèi)涵發(fā)微

《素問(wèn)·六節(jié)藏象論篇》曰:“至而不至,此謂不及。”張景岳在《類經(jīng)》中解釋為“至而不至,謂時(shí)已至而氣不至”,故“不及”是應(yīng)至而未至的一種結(jié)果。《素問(wèn)·玉機(jī)真臟論篇》首次提及“脾不及”:“夫子言脾為孤臟……太過(guò),則令人四肢不舉;其不及,則令人九竅不通,名曰重強(qiáng)?！贝颂帉ⅰ捌⒉患啊弊鳛橐环N病因,明示了“脾不及”則會(huì)造成“九竅不通”的結(jié)果?！额惤?jīng)·臟脈病有太過(guò)不及》云“不及病在中,故令人九竅不通,以脾氣弱則四臟皆弱而氣不行也”,更是明言脾氣弱即為“不及”,但指出了“氣不行”為“九竅不通”之機(jī)。然而在臨床上,脾氣弱的患者常出現(xiàn)腹瀉、出血等“竅通”的臨床癥狀。因此,筆者認(rèn)為“脾不及”,并非僅代表為脾氣弱,還涵蓋脾氣乖亂。

《素問(wèn)·生氣通天論篇》云:“陽(yáng)者,衛(wèi)外而為固也……陽(yáng)不勝其陰,則五臟氣爭(zhēng),九竅不通。”可見(jiàn)“九竅不通”的原因?yàn)椤瓣?yáng)”衛(wèi)外功能受損而固護(hù)異常,“脾為之衛(wèi)”,五臟之氣皆因固護(hù)異常而乖亂。李杲在《脾胃論·大腸小腸五臟皆屬于胃胃虛則俱病論》中云:“予應(yīng)之曰:《玉機(jī)真臟論》云:脾不及,令人九竅不通,謂脾為死陰,受胃之陽(yáng)氣,能上升水谷之氣于肺,上充皮毛,散入四臟;今脾無(wú)所稟,不能行氣于臟腑,故有此證,此則脾虛九竅不通之謂也?！笨梢?jiàn)李杲指出“脾不及”為脾功能減退,脾無(wú)所稟而不能行氣,其所言“脾虛”是廣義的脾虛。至此,“脾不及”內(nèi)涵得到了完善,脾氣弱僅為“不及”之虛,氣乖亂為“不及”之實(shí),二者共同結(jié)合才為“脾不及”的內(nèi)涵,即“脾不及”實(shí)為脾功能不及。

2 “脾不及”或?yàn)橐认侔┟庖咧委煹挚沟暮诵牟C(jī)

研究表明,胰腺癌特殊的腫瘤微環(huán)境體現(xiàn)在纖維間質(zhì)致密堅(jiān)固、結(jié)締組織增生以及大量具有廣泛免疫抑制功能的細(xì)胞浸潤(rùn),這最終都導(dǎo)致了T細(xì)胞浸潤(rùn)與活化不足,是其免疫治療抵抗的關(guān)鍵原因,胰腺癌因此被稱作“冷腫瘤”[9-10]。從中醫(yī)角度而言,腫瘤微環(huán)境是機(jī)體正氣搏結(jié)癌毒所形成的護(hù)場(chǎng)[11]。具有“正性”的免疫細(xì)胞,屬于中醫(yī)“正氣”的范疇,其浸潤(rùn)與活化的不足直接導(dǎo)致了胰腺癌護(hù)場(chǎng)不足。

2.1 胰腺疾病多責(zé)于脾

胰腺歸屬于中醫(yī)脾臟這一認(rèn)知逐步成為共識(shí)。中醫(yī)認(rèn)為胰腺具有脾的部分生理功能,于藏象而言,當(dāng)歸屬于脾,胰腺疾病多責(zé)于脾[12-13]。脾功能的減退即“脾不及”的臨床表現(xiàn)與胰腺癌患者臨床表現(xiàn)趨于一致。脾者土也,如《素問(wèn)·五常政大論篇》提出土不及則曰“卑監(jiān)”“其病留滿痞塞”。此外,《素問(wèn)·六節(jié)藏象論篇》曰:“不及……則所勝妄行,而所生受病,所不勝薄之也。”土不及則可見(jiàn)火受病?；饘?duì)應(yīng)的藏象為心,《素問(wèn)·靈蘭秘典論篇》言:“心者,君主之官也,神明出焉……主不明則十二官危,使道閉塞而不通,形乃大傷?！币虼?“脾不及”會(huì)造成“主不明”,這解釋了胰腺癌為何較其他實(shí)體瘤而言更加不敏感。胰腺癌在發(fā)生早期,患者通常不能察覺(jué),一旦出現(xiàn)臨床癥狀,往往已處于疾病晚期。“脾不及”所致本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)恰合胰腺癌腫瘤微環(huán)境的特殊性?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為脾虛是腫瘤微環(huán)境形成的基礎(chǔ)[14],而實(shí)邪膠結(jié)內(nèi)阻是癌毒形成的關(guān)鍵[15]。因此,“脾不及”或許更能體現(xiàn)胰腺癌免疫治療抵抗的中醫(yī)內(nèi)涵。“脾不及”表現(xiàn)為脾運(yùn)化、升降功能的綜合性減退,既能體現(xiàn)免疫過(guò)度抑制的虛與實(shí),又能體現(xiàn)免疫激活不足的虛與實(shí)。

2.2 胰腺癌免疫治療抵抗系由脾運(yùn)化不及與脾升降不及所致

2.2.1 免疫激活不足與脾運(yùn)化不及相關(guān) 現(xiàn)代研究表明,胰腺癌微環(huán)境中因?yàn)榇嬖诖罅堪┫嚓P(guān)成纖維細(xì)胞表達(dá),強(qiáng)健的纖維炎癥間質(zhì)壓迫血管,使胰腺腫瘤極度缺氧,無(wú)法激活機(jī)體的免疫機(jī)制[16]。胰腺癌是低突變負(fù)荷或低新抗原表達(dá)的腫瘤,免疫原性極弱,不能誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞的活化[17]。這便是中醫(yī)所認(rèn)為的“正氣”不足,而中土“脾”作為一身正氣之根本,其功能正常行使極為關(guān)鍵。《素問(wèn)·厥論篇》曰:“脾主為胃行其津液者也?！苯蛞捍x的異常亦主要責(zé)之于脾。胰液作為消化能力最全面的消化液,恰與脾臟把飲食物轉(zhuǎn)化成人體必需的精微,并將其吸收、轉(zhuǎn)輸?shù)饺?滋養(yǎng)各臟腑的運(yùn)化作用相似[18]。胰腺的內(nèi)、外分泌功能與中醫(yī)“脾主運(yùn)化”功能相統(tǒng)一,恰合《靈樞·九針論》中“脾主涎”的記載。

脾運(yùn)化不及則導(dǎo)致津液化源不足,脾氣散精的作用受到限制,進(jìn)而表現(xiàn)為能量代謝異常與乏氧,則致使胰腺癌表現(xiàn)為較低的免疫原型,無(wú)力活化有效的免疫細(xì)胞。脾運(yùn)化不及致津液不歸正化而易化生濕濁,濕濁具有纏綿黏滯的特性,類似于胰腺癌腫瘤微環(huán)境中纖維間質(zhì)和結(jié)締組織構(gòu)成的瘤內(nèi)浸潤(rùn)屏障[19],阻礙T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化,免疫激活不足又加重脾運(yùn)化不及,形成惡性循環(huán)。與此相反,癌相關(guān)成纖維細(xì)胞表達(dá)較少時(shí),胰腺癌對(duì)免疫療法的反應(yīng)明顯更好[20]。此外,《靈樞·水脹》言“寒氣客腸外,與衛(wèi)氣相搏,氣不得營(yíng),因有所系,癖而內(nèi)著,惡氣乃起,息肉乃生”,指出癖著、息肉生的根本原因乃衛(wèi)氣得不到“營(yíng)”?！盃I(yíng)”的化生依賴于脾的運(yùn)化,脾運(yùn)化不及則“正氣”不足,不僅導(dǎo)致了因免疫活化不足的治療抵抗,亦可加速胰腺癌本體的發(fā)展。

2.2.2 免疫過(guò)度抑制與脾升降不及相關(guān) 胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中由于大量髓源性抑制細(xì)胞等具有廣泛免疫抑制作用的細(xì)胞的浸潤(rùn),而呈現(xiàn)出免疫過(guò)度抑制狀態(tài)[21]?！鹅`樞·師傳》云:“脾者,主為衛(wèi)。”《靈樞·五癃津液別》言:“脾為之衛(wèi)。”衛(wèi)者,實(shí)為氣之別名。脾主升,為一身氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)之樞紐,“脾升降不及”則臟腑之護(hù)衛(wèi)也衰。從臨床來(lái)看,脾的防衛(wèi)功能與人體免疫功能有很多相似之處,西醫(yī)學(xué)所言免疫防線發(fā)揮著與脾相似的護(hù)衛(wèi)作用?，F(xiàn)代研究表明,脾虛患者常表現(xiàn)出機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)和炎癥狀態(tài)[22]。然而,大量免疫抑制細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的聚集明示免疫過(guò)度抑制并非單純的脾虛,因?yàn)橐认侔┰谂R床中還表現(xiàn)出濕熱膠結(jié)等“脾實(shí)”的癥狀。實(shí)乃因脾升降不及而出現(xiàn)的“至者未至”,無(wú)需至者卻至。

脾之氣貴乎升通,脾虛則脾氣升降不及,進(jìn)而出現(xiàn)周身氣機(jī)升降乖戾。脾升降不及氣機(jī)受到阻滯,阻礙T淋巴細(xì)胞進(jìn)入腫瘤并限制免疫治療藥物的傳輸,進(jìn)而發(fā)生治療抵抗[23]。胰腺癌在發(fā)病過(guò)程多有濕熱表現(xiàn)[12],乃升降不及化熱與運(yùn)化不及生濕,二者膠結(jié)所致。中醫(yī)將濕熱膠結(jié)形容為“如油入面”,可見(jiàn)其纏綿難祛,日久則聚而成毒,促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為,濕熱之邪的臨床表現(xiàn)與西醫(yī)學(xué)炎癥的“紅、腫、熱、痛”等癥狀不謀而合[24],胰腺癌通過(guò)靶向巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞來(lái)重新編程腫瘤微環(huán)境,促進(jìn)免疫逃逸,從而表現(xiàn)為免疫治療抵抗[25]。

3 應(yīng)對(duì)胰腺癌免疫治療抵抗以脾和、脾平為期

基于“脾不及”既表現(xiàn)出氣虛、陽(yáng)虛、陰虛的脾虛之象,又表現(xiàn)出氣郁、痰濕、熱毒的脾實(shí)之象的這一與胰腺癌免疫治療抵抗機(jī)制高度契合的病機(jī)特點(diǎn),筆者提出應(yīng)對(duì)該病當(dāng)以“調(diào)脾”為要?！端貑?wèn)·至真要大論篇》載:“至而和則平?！币虼酸槍?duì)“脾不及”病機(jī)的“調(diào)脾”治法要以脾和、脾平為期。該篇又指出“謹(jǐn)守病機(jī),各司其屬,有者求之,無(wú)者求之,盛者責(zé)之,虛者責(zé)之,必先五勝,疏其血?dú)?令其調(diào)達(dá),而致和平”,指導(dǎo)臨床中應(yīng)分清標(biāo)本虛實(shí),甄別正確時(shí)機(jī),分以不同的治法:在標(biāo)在實(shí)則理脾氣、祛脾濕、清脾熱以瀉脾實(shí),在本在虛則益脾氣、溫脾陽(yáng)、滋脾陰以補(bǔ)脾虛,從而改善胰腺癌腫瘤微環(huán)境,進(jìn)而達(dá)到減緩或消除免疫治療抵抗的目的。

3.1 理脾氣、運(yùn)脾濕、清脾熱以瀉脾實(shí)

氣郁、痰濕、熱毒等病理產(chǎn)物的產(chǎn)生阻礙了脾土運(yùn)化與升降職責(zé)的恢復(fù),胰腺癌免疫治療抵抗的解除建立在上述病理產(chǎn)物清除的基礎(chǔ)上,對(duì)應(yīng)的治法為理脾氣、運(yùn)脾濕和清脾熱。

《奉時(shí)旨要·諸郁》中言:“氣不可以郁也……正以氣為之用,無(wú)所不至,一有不調(diào)則氣郁矣?！币虼?恢復(fù)氣機(jī)的升降功能極為重要,氣機(jī)通暢是使胰腺癌特殊腫瘤微環(huán)境正?；年P(guān)鍵之一。金才杰通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)大陷柴湯(大陷胸湯和大柴胡湯合方)能夠緩解大鼠胰腺的損傷[26]。辛苦配伍法能夠調(diào)節(jié)氣機(jī)升降,臨證中可以選用柴胡、枳實(shí)、陳皮、青皮、木香等藥物。

《黃帝內(nèi)經(jīng)太素·臟腑氣液》曰:“中央生濕,濕生于脾,以其脾感,故惡濕也?！逼⑼岭m性濕,卻喜燥惡濕。脾運(yùn)化不及可生濕,又因濕之過(guò)盛而加重不及,且痰濕易阻滯氣機(jī)。甘淡苦溫配伍法能利水燥濕健脾,藥物可選用茯苓、澤瀉、薏苡仁、蒼術(shù)等。

陳聯(lián)譽(yù)通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)清熱化濕中藥可以抑制胰腺癌腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的增殖[19]。氣郁與濕郁久則生熱,尤在涇在《金匱要略心典》中曰:“痞堅(jiān)之處,必有伏陽(yáng)?！逼⒌恼{(diào)平亦應(yīng)兼清脾熱。西醫(yī)學(xué)所言“炎癥”與中醫(yī)所言“熱”關(guān)系密切[27]?，F(xiàn)代研究表明,白介素6可以促進(jìn)免疫抑制和胰腺癌進(jìn)展,免疫檢查點(diǎn)抑制劑與白介素6抑制劑協(xié)同應(yīng)用,可明顯提高胰腺癌小鼠模型的總生存率[3]?？诜股匕邢蛭⑸锶嚎梢阅孓D(zhuǎn)髓系細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫抑制,并能提高胰腺癌免疫治療的療效[28]。清脾熱臨證可以選用黃連、梔子、大黃、白花蛇舌草、半枝蓮、蛇六谷等藥物。

3.2 益脾氣、溫脾陽(yáng)、滋脾陰以補(bǔ)脾虛

脾虛與物質(zhì)能量代謝與免疫抑制狀態(tài)密切相關(guān),脾虛主要體現(xiàn)在氣、陽(yáng)、陰三方面的虛,對(duì)應(yīng)益脾氣、溫脾陽(yáng)、滋脾陰三大治法。

《素問(wèn)·寶命全形論篇》云“天地合氣,命之曰人”,可見(jiàn)氣之重要性。脾氣足則不郁,脾氣足則濕不生且自化。扶助中焦脾氣則衛(wèi)氣自強(qiáng),利于人體免疫機(jī)制的激活,是代謝正常化和腫瘤微環(huán)境正?；年P(guān)鍵,亦是解除免疫抑制的關(guān)鍵[29]。補(bǔ)脾中藥具有升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞的作用,進(jìn)而增強(qiáng)免疫功能[30-31]。益脾氣臨床可選用黃芪、人參、甘草、白術(shù)、山藥等藥物。

《四圣心源·精華滋生》云:“脾以純陰而含陽(yáng)氣,有陽(yáng)則升,清陽(yáng)上升,是以溫暖而善消磨。”脾陽(yáng)與脾氣充足是脾運(yùn)化與升降正常的保障?，F(xiàn)代研究表明,益氣溫陽(yáng)護(hù)衛(wèi)法可有效改善Thl7/Treg失衡[32],調(diào)節(jié)身體免疫功能。溫脾陽(yáng)可選用干姜、高良姜、生姜、吳茱萸、肉豆蔻等藥物。

《神農(nóng)本草經(jīng)疏》中言:“若脾虛,漸成腹脹,夜劇晝靜,病屬于陰,當(dāng)補(bǔ)脾陰。”脾病日久易損其陰體,或因津液不歸正化導(dǎo)致脾陰不足,或如李杲所主脾傷之時(shí),易生“陰火”,火耗陰液,亦出現(xiàn)脾陰的不足。張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中指出:“治陰癥者,當(dāng)以滋脾陰為主。脾陰足,自然灌溉諸臟腑也。”因此,機(jī)體表現(xiàn)為陰癥時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注脾陰,顧護(hù)脾陰?！渡魅嵛鍟?shū)》[33]曰:“微甘養(yǎng)脾陰?！睆埢葑拥萚34]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)加味烏梅丸可以改善荷胰腺癌小鼠惡病質(zhì)狀態(tài)。滋脾陰臨證可選白芍、五味子、烏梅、沙參、麥冬、石斛等藥物。

4 小結(jié)與展望

免疫治療在胰腺癌中具有光明的應(yīng)用前景,多項(xiàng)研究在進(jìn)行中,問(wèn)題的關(guān)鍵在于胰腺癌微環(huán)境的改善。本文指出“脾不及”或?yàn)橐认侔┟庖咧委煹挚沟闹嗅t(yī)本質(zhì),這不僅與胰腺癌免疫治療抵抗的機(jī)制高度契合,亦符合中醫(yī)“積聚日久,法從中治”的原則。筆者提出“以脾平為期”的診療應(yīng)對(duì)策略,具化為益脾氣、溫脾陽(yáng)、滋脾陰以補(bǔ)脾虛,理脾氣、祛脾濕、清脾熱以瀉脾實(shí)的治療原則與方法,臨床靈活應(yīng)用以改善胰腺癌免疫治療抵抗的現(xiàn)狀。本文為后期胰腺癌中醫(yī)藥聯(lián)合免疫治療的中西醫(yī)結(jié)合診療研究提供了理論基礎(chǔ)和新的思路,胰腺癌免疫治療在與中醫(yī)藥結(jié)合下有望得到廣泛運(yùn)用。