何莉莉 劉棣文 崔娜 王秋紅

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是全球人類發(fā)病致殘的主要原因和第二大死亡原因,嚴重危害人們的生活[1]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病及病理機制復雜,涉及遺傳、性別、年齡、飲食、環(huán)境等因素和與炎癥、凋亡、應激、自噬、線粒體、能量代謝等相關的多種機制[2-3]。熊膽粉是傳統(tǒng)名貴珍稀中藥材,具有清熱解毒、息風止痙、清肝明目的功效,臨床常用于肝膽系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的治療[4-6]。《食療本草》中就有熊膽用于小兒驚厥的記載:主時氣盛熱,疳疾,小兒驚癇[7]?，F(xiàn)代藥理研究表明,熊膽粉及其膽汁酸成分熊去氧膽酸和?；切苋パ跄懰?具有抗神經(jīng)炎癥、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激及氧化應激引起的神經(jīng)細胞凋亡、調(diào)控細胞自噬和改善線粒體功能障礙等多種功能,被稱為神經(jīng)保護劑[8-10]。本文就近十年來熊膽粉及其活性成分UDCA和TUDCA對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥理作用及相關機制進行綜述,為神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床治療藥物研發(fā)提供參考。

1 熊膽粉及活性成分通過抑制神經(jīng)炎癥起到神經(jīng)保護作用

熊膽粉活性成分通過激活和上調(diào)G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled bile acid receptor 5,TGR5)的表達抑制神經(jīng)炎癥模型中蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/調(diào)控核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路激活,降低促炎細胞因子的釋放,增加抗炎細胞因子的蛋白表達,抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路上的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinasa,JNK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)磷酸化發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥作用。

1.1 調(diào)節(jié)TGR5/Akt/NF-κB信號通路抑制神經(jīng)炎癥

TGR5廣泛分布并在各種類型的細胞中表達,如巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞,TGR5激活減少了巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞的活化,抑制促炎細胞因子的釋放。Akt通過促進核因子κB抑制蛋白α(inhibitor-αof nuclear transcription factor-κB,IκBα)的磷酸化調(diào)節(jié)NF-κB的活化,NF-κB是免疫反應和炎癥的關鍵調(diào)節(jié)因子,負責許多編碼促炎細胞因子和趨化因子的基因的轉錄,通過抑制NF-κB轉錄活性、IκBɑ磷酸化和高爾基體外周膜蛋白(GRASP65 protein,P65)核易位抑制炎癥反應,起到抗炎作用[11]。

朱晗等[12]將熊膽粉用于體外和體內(nèi)抑制脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)誘導的小膠質(zhì)細胞炎癥作用的實驗中,熊膽粉可抑制LPS誘導的小膠質(zhì)細胞活化和小鼠海馬體中離子鈣結合銜接分子1(ionized calcium binding adapter molecule 1,iba-1)蛋白表達,降低腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α),白細胞介素6(interleukin,IL-6)和IL-1β及一氧化氮合酶(inductible nitric oxide synthase,iNOS)和環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)的蛋白水平,通過激活和上調(diào)TGR5的表達抑制LPS處理的小膠質(zhì)細胞中Akt/NF-κB信號通路激活誘導的炎癥反應。

Sun等[13]將熊膽粉用于熱性驚厥大鼠模型,熊膽粉預給藥可顯著降低大鼠熱性驚厥的發(fā)病率,減輕大鼠海馬組織損傷,通過上調(diào)法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)的蛋白表達,抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)的釋放,下調(diào)大鼠海馬星形膠質(zhì)細胞活化標志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)的表達,抑制IL-1β、TNF-α等細胞因子的釋放和NF-κB信號通路的激活,從而起到抑制神經(jīng)炎癥的作用。

üner等[14]將TUDCA用于吩噻嗪誘導的大鼠癲癇模型,實驗結果表明,TUDCA治療可調(diào)控核轉錄因子NF-κB p65,抑制TNF-α炎性細胞因子的表達,改善反復癲癇發(fā)作導致的炎癥細胞在組織中積聚、出血、血管舒張和細胞凋亡引起的大腦損傷。

Wu等[15]將TUDCA用于LPS誘導的小鼠認知障礙,結果表明,TUDCA上調(diào)TGR5的蛋白表達,抑制TGR5介導的NF-κB信號傳導,通過抑制LPS誘導的小鼠海馬體中小膠質(zhì)細胞的活化,減少含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(cysteinyl aspartatespecific proteinase,Caspase-3)的表達,增加B淋巴細胞瘤-2蛋白(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)和 B相關X蛋白(Bcl-2-associated X,Bax)的比值,從而起到抑制神經(jīng)炎癥和神經(jīng)細胞凋亡的作用。

1.2 抑制MAPK信號通路上的ERK,JNK和p38磷酸化起到抗神經(jīng)炎癥的作用

MAPK通路包括3種主要亞類,即ERK、JNK和p38,代表三種不同的信號級聯(lián),ERK、JNK和P38途徑的磷酸化可誘導炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)炎癥反應是脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)后的主要病理機制之一,SCI激活星形膠質(zhì)細胞的表達?；罨男切文z質(zhì)細胞會增加GFAP的產(chǎn)生,從而導致SCI后多種促炎細胞因子的釋放[16]。

Ko等[17]將UDCA用于對SCI后大鼠的抗炎作用研究,UDCA可抑制大鼠SCI后的炎癥反應并促進功能恢復,通過抑制MAPK信號通路中ERK、JNK和p38的磷酸化,下調(diào)GFAP、TNF-α、iba1和iNOS的蛋白表達,增加細胞抗炎因子IL-10的釋放,起到抗神經(jīng)炎癥的作用。

Han等[18]將含有TUDCA的可注射水凝膠用于大鼠SCI后抗神經(jīng)炎癥治療,結果表明,TUDCA水凝膠能顯著降低SCI大鼠受傷部位TNF-α、GFAP、IL-1β、IL-5和干擾素γ(interferon gamma,IFN-γ)等促炎細胞因子表達水平,抑制MAPK信號通路中ERK、JNK和p38的磷酸化,從而起到抗神經(jīng)炎癥的作用。

Ko等[19]將UDCA用于LPS誘導的RAW 264.7巨噬細胞中抗炎作用研究,UDCA可抑制LPS誘導的RAW 264.7巨噬細胞炎癥反應,通過降低TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-6等促炎因子的mRNA水平,增加抗炎因子IL-10的表達,抑制與炎癥途徑相關的ERK,JNK,p38和IκBα的磷酸化,從而起到抗炎作用。

Kim等[20]將TUDCA用于LPS誘導的RAW 264.7巨噬細胞、骨髓來源巨噬細胞、BV2小膠質(zhì)細胞的抗炎作用研究,結果表明,TUDCA治療使炎癥反應得到有效抑制且沒有細胞毒性,通過降低炎癥介質(zhì)NO,及TNF-α、IL-1β、COX-2、iNOS等促炎因子的釋放起到抗炎作用。

Jiang等[21]將UDCA用于1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導的小鼠模型中,UDCA通過增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、過氧化氫酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平,降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平防止多巴胺神經(jīng)元的MPTP毒性,通過降低TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6等炎癥因子的釋放,抑制JNK和p38 MAPK信號通路的磷酸化,從而在MPTP誘導的小鼠PD模型中起到抗神經(jīng)炎癥和氧化應激的作用。

1.3 調(diào)控巨噬細胞的分化抑制神經(jīng)炎癥

巨噬細胞是免疫的關鍵參與者,巨噬細胞表達兩種差異表型,特異性激活的炎癥M1和替代激活的抗炎M2[22]。研究發(fā)現(xiàn),巨噬細胞轉化的修復性抗炎M樣表型,是組織損傷修復和生長發(fā)育的關鍵因素[23]。

Han等[24]用TUDCA誘導骨髓來源的巨噬細胞分化為M2表型巨噬細胞并將其移植到大鼠受損脊髓的病變處,結果表明,TUDCA誘導的M2巨噬細胞在骨髓來源巨噬細胞中的數(shù)量顯著增加,移植的M2巨噬細胞可降低大鼠SCI部位促炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的釋放,增加抗炎細胞因子IL-4的表達,通過抑制GFAP的表達和MAPK途徑中ERK、JNK和p38的磷酸化,減少星形膠質(zhì)細胞的活化,增強抗炎作用并促進軸突再生,從而改善SCI大鼠的損傷修復和脊髓的功能恢復。

2 熊膽粉及活性成分通過抑制神經(jīng)細胞凋亡保護神經(jīng)功能

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(endoplasmic reticulum stress,ERS)、氧化應激、細胞過度自噬是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中引起神經(jīng)細胞凋亡的主要危險因素,熊膽粉活性成分通過抑制ERS、氧化應激、調(diào)節(jié)自噬、激活TGR5信號通路、抑制凋亡相關因子的表達及線粒體途徑上凋亡相關蛋白的表達,起到抑制神經(jīng)細胞凋亡保護神經(jīng)功能的作用。

2.1 通過抑制ERS減少神經(jīng)細胞凋亡

ER是蛋白質(zhì)折疊和分泌的主要場所,未折疊和錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累引起ERS并誘導未折疊蛋白質(zhì)反應(unfolded protein response,UPR)以維持細胞穩(wěn)態(tài)。由ERS由觸發(fā)的UPR是神經(jīng)退行性疾病的關鍵驅動因素,實驗研究表明,UDCA、TUDCA是ERS抑制劑,充當化學伴侶來維持蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和正確折疊,通過調(diào)控蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protrin kinase R-like ER kinase,PERK)/PERK-真核細胞起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)/轉錄激活因子4(activating transcription factor 4,ATF4)/C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous protein,CHOP)信號通路、上調(diào)CIBZ基因的表達、抑制凋亡級聯(lián)反應來發(fā)揮其作用。

2.1.1 調(diào)節(jié)PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信號通路抑制ERS PERK是UPR介導的信號通路之一,PERK的ER腔結構域與 ERS標志物葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulated protein 78,GRP78)相互作用,當檢測到ERS時,GRP78就會從PERK中解離,并在UPR期間啟動細胞內(nèi)信號通路的信號級聯(lián)反應[25]。

Chen等[26]將TUDCA用于小鼠血管穿孔所構建的蛛網(wǎng)膜下腔出血模型,結果表明, TUDCA可改善模型小鼠腦血流量,降低血腦屏障通透性,通過抑制PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信號通路和Caspase-12的表達抑制ERS,減少細胞凋亡保護神經(jīng)功能。

Sun等[27]將TUDCA用于創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)小鼠模型, TUDCA 治療可改善小鼠神經(jīng)元損傷促進運動功能和神經(jīng)功能恢復,減輕TBI小鼠早期腦損傷。TUDCA通過激活Akt信號通路及下調(diào)PERK表達,從而抑制PERK/ATF4/CHOP信號通路激活,增加Bcl-2/Bax的比值,降低ERS相關細胞凋亡獨特標志物Caspase-12的表達,抑制TBI小鼠ERS并減少神經(jīng)元細胞凋亡。

Morales等[28]將UDCA用于GM2神經(jīng)節(jié)苷脂病細胞模型,UDCA治療明顯減少了GM2神經(jīng)節(jié)苷脂病細胞模型中的神經(jīng)萎縮。UDCA直接或特異性地作用于PERK信號通路,穩(wěn)定其蛋白質(zhì)構象來緩解ERS,從而提高其折疊能力,通過下調(diào)促凋亡CHOP的表達,保護培養(yǎng)細胞免受GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積引起的損傷和凋亡。

2.1.2 上調(diào)CIBZ的表達抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激減少細胞凋亡 CIBZ是一種含有BTB結構域的蛋白質(zhì),參與細胞凋亡的負調(diào)節(jié),研究發(fā)現(xiàn),敲低CIBZ基因會導致ERS增加,CIBZ過表達可以抑制與ERS相關的細胞凋亡并改善神經(jīng)功能。

Zhang等[29]將TUDCA用于創(chuàng)傷性SCI小鼠模型,TUDCA給藥可以改善模型小鼠運動功能,減少SCI后的繼發(fā)性損傷和病變區(qū)域,通過上調(diào)CIBZ基因減輕脊髓繼發(fā)性損傷,抑制ERS標志物GRP78、可溶性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白ERdj4和CHOP的表達來減少細胞凋亡。

2.2 通過抑制氧化應激減少神經(jīng)細胞凋亡

氧化應激參與了SCI后繼發(fā)性損傷的進展,激活核因子E2相關因子2(nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2)是一種對于氧化應激反應非常重要的轉錄因子,結合在位于許多細胞保護基因啟動子區(qū)域的抗氧化反應元件上。NADPH醌氧化還原酶1(NADPH quinone oxidoreductase 1,NQO1)是一種重要的抗氧化酶,Nrf2/NQO1可通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的氧還原反應,降低氧化應激反應的程度,從而保護細胞免受氧化應激的損傷。

Hou等[30]通過建立SCI小鼠模型證實,TUDCA治療減少SCI小鼠脊髓病變部位氧化應激和細胞凋亡,上調(diào)SCI后Nrf2和NQO-1的表達,通過激活Nrf2/NQO1信號通路抑制氧化應激反應,從而減少神經(jīng)細胞的損傷和凋亡。

Moreira等[31]和將TUDCA用于MPTP誘導的PD小鼠模型,研究結果表明, TUDCA顯著抑制MPTP誘導的PD小鼠的氧化應激,通過上調(diào)Nrf2的表達激活增加細胞保護酶谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)和血紅素加氧酶-1(heme oxygenase,HO-1)的轉錄活性,抑制活性氧介導的PD小鼠氧化應激損傷和神經(jīng)細胞凋亡,發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

Daruich等[32]的臨床研究表明,口服UDCA用可穿透視網(wǎng)膜脫離患者的血液視網(wǎng)膜屏障,并在離體視網(wǎng)膜脫離模型中防止視網(wǎng)膜變性, UDCA通過上調(diào)抗凋亡,抗氧化基因,顯著保護了大鼠視網(wǎng)膜外植體免受細胞死亡。

2.3 通過調(diào)節(jié)自噬抑制神經(jīng)細胞凋亡

作為一種重要的細胞自我保護機制,自噬對維持細胞生存、新陳代謝及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)具有重要意義。是一種酵母自噬相關效應蛋白(Beclin 1 like protein,Beclin-1)是其他自噬蛋白基因參與自噬的形成過程中必要成分[33]。自噬微管相關蛋白1輕鏈3(microtubule associated protein light chain 3,LC3)是自噬體膜上的具有標志性的蛋白,當細胞由于各種因素使自噬啟動后,位于胞質(zhì)中的LC3I就會轉位到自噬體膜形成自噬體膜上的LC3 II[34]。研究發(fā)現(xiàn),自噬與SCI及繼發(fā)性損傷密切相關,受損脊髓神經(jīng)細胞經(jīng)過自噬體,自噬溶酶體去吞噬清除,降解消化受損的胞漿內(nèi)細胞器、異常染色質(zhì)、變性的蛋白以及核酸等受損物質(zhì),保護神經(jīng)細胞[35]。

Miao等[36]將TUDCA用于對改良Allen 重物打擊法構建大鼠急性SCI模型神經(jīng)細胞自噬研究,TUDCA治療可顯著激活大鼠急性SCI神經(jīng)細胞自噬的表達,通過上調(diào)Beclin-1及下調(diào)Caspase-3的表達,抑制神經(jīng)細胞的凋亡,起到保護神經(jīng)功能的作用。

Chang等[37]研究TUDCA對體外培養(yǎng)脊髓神經(jīng)細胞機械損傷所誘導自噬的影響,結果表明,TUDCA的干預可提高用無菌刀片劃傷法構建的SD大鼠脊髓神經(jīng)細胞機械損所誘導自噬的水平從而保護脊髓神經(jīng)細胞,其作用機制與增強自噬相關蛋白beclin-1和LC3 II / I的表達有關。

Dong等[38]將TUDCA用于改進的Allen減重法建立急性SCI大鼠模型,能顯著改善急性脊髓損傷大鼠神經(jīng)損傷,通過激活Akt信號通路,提高急性脊髓損傷大鼠脊髓組織中自噬相關因子Beclin-2、抗凋亡因子Bcl-3、抑制促凋亡因子Bax、Caspase-3的表達,增強神經(jīng)元自噬抑制神經(jīng)細胞凋亡。

2.4 通過上調(diào)TGR5/SIRT3信號通路抑制神經(jīng)元細胞凋亡

神經(jīng)元細胞凋亡在蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)后的發(fā)病機制中起著關鍵作用。TGR5作為一種膽汁酸受體,已被證明在緩解肝缺血/再灌注和保護肝細胞免受缺血/再灌注相關細胞凋亡方面的作用[39]。SIRT3是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)依賴性蛋白脫乙酰酶,屬于沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator 2 related enzyme,SIRT2)家族,研究發(fā)現(xiàn),SIRT3凋亡信號通路在SAH模型的神經(jīng)保護中起重要作用[40]。

Wu等[41]研究TUDCA在SAH后減弱神經(jīng)元凋亡中的作用及其機制, TUDCA可改善小鼠SAH后24小時和72小時的神經(jīng)行為功能并減少腦水腫,增加內(nèi)源性TGR5受體并抑制皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡。其作用機制與TUDCA上調(diào)SIRT3和Bcl-2,下調(diào)Bax、Caspase-3的蛋白表達,調(diào)節(jié)TGR5 / SIRT3信號通路級聯(lián)反應的激活有關。

2.5 通過抑制凋亡因子的表達抑制神經(jīng)細胞凋亡

研究發(fā)現(xiàn),在各種腦損傷(如新生兒缺氧缺血性腦病和創(chuàng)傷性腦損傷)后,血漿和腦組織中IL-13水平均升高。在大腦中,IL-13直接作用于表達IL-13受體α1的神經(jīng)元,增加神經(jīng)元對氧化損傷的易感性并導致其死亡[42]。

Chen等[43]運用TUDCA預處理腦出血(cerebral hemorrhage,ICH)小鼠,研究ERS在小鼠ICH模型中引起神經(jīng)元焦亡的作用和相關機制,結果表明,TUDCA預處理可緩解ICH引起的ERS,減少神經(jīng)元焦亡發(fā)揮神經(jīng)保護作用,通過下調(diào)IL-13的表達減少神經(jīng)元焦亡,從而減輕ICH誘導的神經(jīng)損傷。

2.6 通過抑制線粒體途徑上凋亡相關蛋白的表達抑制細胞凋亡

研究表明神經(jīng)細胞凋亡是腦缺血損傷病理作用的重要環(huán)節(jié),是造成腦缺血損傷后繼發(fā)性損害的重要機制,在腦缺血損傷后及早進行抗凋亡治療具有重要意義。線粒體途徑是細胞凋亡的經(jīng)典途徑之一,在細胞內(nèi),線粒體直接或間接地形成特定的孔道來釋放凋亡因子,是很多凋亡通路的關鍵[44]。

富蘇等[45]將熊膽粉用于大鼠永久性頸中動脈結扎構建的腦缺血模型研究,結果表明,熊膽粉可參與調(diào)節(jié)腦缺血損傷半暗帶皮層神經(jīng)細胞凋亡的線粒體途徑中關鍵蛋白細胞色素C(Cytochrome C,CytC)、Caspase-3和Caspase-9的表達,增加Bcl-2/Bax的比值,促進腦缺血損傷大鼠損傷后神經(jīng)功能障礙的恢復、減輕神經(jīng)元病理損害和細胞凋亡。將熊膽粉用于H2O2誘導的PC12細胞凋亡研究,熊膽粉可顯著減少體外培養(yǎng)神經(jīng)細胞凋亡率,抑制H2O2誘導的PC12細胞凋亡, 其機制可能與抑制細胞凋亡線粒體途徑中凋亡相關蛋白CytC和Caspase-3的表達有關[46]。

3 熊膽粉活性成分通過改善線粒體功能障礙保護神經(jīng)功能

研究發(fā)現(xiàn),線粒體功能障礙與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制有關,挽救線粒體功能是一種有效的治療策略。線粒體網(wǎng)絡動力學缺陷、點突變、缺失以及致病蛋白與線粒體的相互作用是這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病中涉及的一些可能的潛在機制。線粒體動力相關蛋白1(dynamin-related protein,Drp1)和Parkin蛋白作為調(diào)控線粒體分裂的關鍵蛋白,對線粒體功能產(chǎn)生很大的作用[47]。

Bell等[48]將UDCA預處理從散發(fā)性或家族性阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者身上提取的成纖維細胞,結果表明,UDCA可增加成纖維細胞中線粒體膜電位和線粒體活性,通過上調(diào)Drp1的表達,改善AD患者的成纖維細胞線粒體異常保護線粒體。

Rosa等[49]將TUDCA用于MPTP誘導的PD小鼠模型運動功能障礙研究,結果表明,TUDCA給藥顯著降低小鼠游泳潛伏期,改善步態(tài)質(zhì)量,并減少腳印拖曳,TUDCA治療上調(diào)長期MPTP中毒小鼠紋狀體中線粒體穩(wěn)態(tài)蛋白RBR E3泛素蛋白連接酶(RBR E3 ubiquitin-protein ligase,Parkin)和帕金森病蛋白7的表達,是TUDCA在PD中神經(jīng)保護作用的機制之一,TUDCA通過維持MPTP小鼠的健康線粒體池促進神經(jīng)保護。此外, Parkin功能缺失突變是隱性遺傳性早發(fā)性帕金森病的主要原因,TUDCA通過Pzarkin促進線粒體自噬,激活Parkin信號通路,上調(diào)有絲分裂,作為對抗線粒體解偶聯(lián)劑的神經(jīng)保護機制,以Parkin依賴的方式發(fā)揮其神經(jīng)保護作用[50-51]。

UDCA可改善線粒體功能受損,通過保持與線粒體完整性相關的ATP升高改善線粒體功能,防止因暴露于PD特定模型的各種因素引起的細胞凋亡[52-53]。臨床數(shù)據(jù)顯示,與年齡匹配的健康對照組相比,PD患者大腦中的三磷酸腺ATP水平較低。在UDCA治療PD的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗研究中,UDCA有良好的安全性和耐受性,UDCA治療組顯示吉布斯自由能和無機磷酸鹽及ATP水平增加[54]。UDCA在一系列PD的臨床前體外和體內(nèi)模型中作為線粒體救援劑顯示出相當大的前景[55]。

Abdelkader等[56]將UDCA用于魚藤酮誘導建立的PD大鼠模型,UDCA治療改善魚藤酮誘導的PD模型中的凋亡級聯(lián)反應,保護善線粒體功能和線粒體膜完整性,通過下調(diào)NF-κB信號通路的表達,降低Caspase-8、Caspase-3、Caspase-9、TNF-α的活性,增加Bcl-2/Bax比值,抑制細胞凋亡保護神經(jīng)功能。

4 熊膽粉活性成分通過調(diào)節(jié)能量代謝保護神經(jīng)功能

AD是一種神經(jīng)退行性疾病,也是癡呆的主要原因。研究發(fā)現(xiàn),在AD患者和動物模型中經(jīng)常觀察到異常的能量代謝,大約50%～60%的AD病例表現(xiàn)出異常的飲食行為[57]。能量穩(wěn)態(tài)的改變會影響疾病的進展。TUDCA在減少AD的中樞和認知標志物以及減輕與之相關的代謝紊亂方面都顯示出有益的作用。

4.1 通過改善葡萄糖代謝保護神經(jīng)功能

研究表明,2型糖尿病與AD相關聯(lián),在2型糖尿病中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)特征也在AD中觀察到,例如胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良和葡萄糖代謝紊亂,TUDCA可改善了肥胖小鼠的葡萄糖耐量,胰島素敏感性和胰島素清除率[58]。

Lucas等[59]將TUDCA用于鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導的AD小鼠模型中葡萄糖代謝研究,實驗結果表明,TUDCA治療增強了AD小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài),增加葡萄糖刺激的胰島素分泌,降低葡萄糖耐量和外周胰島素敏感性,表現(xiàn)出較低的神經(jīng)炎癥,海馬中淀粉樣蛋白低聚物的蛋白質(zhì)含量降低,記憶力測試得到改善,海馬體中胰島素受體β亞基的蛋白質(zhì)含量增加。

4.2 通過減弱能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)保護神經(jīng)功能

食物攝入量,體重和能量平衡的改變存在于AD患者和動物模型中,增強能量代謝穩(wěn)態(tài)對改善AD小鼠體重和肥胖具有重要作用。Lucas等[60]將TUDCA用于STZ誘導的AD小鼠模型,TUDCA治療能恢復AD小鼠的能量代謝,減弱能量穩(wěn)態(tài)失調(diào),從而使AD小鼠的病理神經(jīng)標志物正常化,這與食物攝入量減少,能量消耗增加和下丘腦瘦素信號的釋放有關。

5 總結與展望

神經(jīng)系統(tǒng)疾病嚴重危害著人們的生命健康和財產(chǎn)安全,由于病因復雜,目前臨床上對各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法仍然是以保守治療為主。中藥具有廣泛的藥理活性,在新藥的開發(fā)中被證明有巨大的潛力,在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物研發(fā)中備受關注。熊膽粉作為傳統(tǒng)名貴中藥材,擁有上千年的用藥歷史,在古籍名錄中被列為上品,用于很多急病重病的治療。UDCA、TUDCA作為熊膽粉中特有成分,對神經(jīng)保護的機制是多方面的,在神經(jīng)系統(tǒng)疾病特別是神經(jīng)退行性疾病和SCI的治療中有很大潛力,熊膽粉活性成分在抑制神經(jīng)炎癥、細胞凋亡、氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等方面的作用已被很多文獻研究證實,為其臨床應用提供了依據(jù)。但熊膽粉的活性成分復雜,其單體UDCA、TUDCA治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機制存在一定的差異,關于熊膽粉活性成分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的報道多為基礎實驗研究,臨床尚缺乏熊膽粉用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病適應癥的新藥,此外,熊膽粉中其他活性成分在熊膽粉中的藥理作用是不可忽視的,需要我們今后更加全面系統(tǒng)的研究。