郭文娟 杜時(shí)雨

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種由遺傳、環(huán)境、免疫等因素引起的非特異性慢性復(fù)發(fā)性腸道疾病[1],病變主要累及結(jié)直腸,表現(xiàn)為黏液膿血便、腹瀉、腹痛等癥狀,也可伴隨腸道外癥狀,如關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病等。中重度UC的治療經(jīng)常需要糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑[2],同時(shí)疾病本身的消耗導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低,常會(huì)并發(fā)腸道巨細(xì)胞病毒(CMV)感染。CMV屬于β皰疹病毒科,為雙鏈線性DNA病毒,人類是唯一的自然宿主,可引起一系列疾病,從無癥狀感染到嚴(yán)重靶器官損傷[3]。CMV病毒感染人體后可潛伏在宿主體內(nèi),當(dāng)機(jī)體免疫力降低時(shí)引起臟器損傷,如結(jié)腸炎、肺炎、肝炎、腦膜腦炎等。

目前炎癥性腸病(IBD)的治療進(jìn)入生物制劑時(shí)代,但解決隨之出現(xiàn)的合并感染問題也已迫在眉睫[4-5]。2007年我國(guó)引進(jìn)首個(gè)生物制劑英夫利昔單克隆抗體(IFX),2020年我國(guó)批準(zhǔn)阿達(dá)木單克隆抗體(ADA)、烏司奴單克隆抗體(UST)、維得利珠單克隆抗體(VDZ)用于IBD的治療[6]。本文就生物制劑對(duì)UC合并腸道CMV感染的影響進(jìn)行綜述。

一、UC合并CMV感染的流行病學(xué)

CMV在人群中的感染率高,但多為潛伏性感染,終生伴隨。當(dāng)機(jī)體由于基礎(chǔ)疾病或醫(yī)源性因素引起免疫力降低時(shí),病毒可再次激活,引起特定器官疾病。以血清CMV IgG陽性為依據(jù),人群中感染率為45%～100%,且南美洲、亞洲、非洲的感染率高于歐美地區(qū)[7],我國(guó)武漢的數(shù)據(jù)顯示,人群中CMV感染率為50.69%,與國(guó)外的數(shù)據(jù)一致[8]。一項(xiàng)Meta分析研究結(jié)果顯示,IBD患者CMV感染率和對(duì)照人群比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(69.6%比51.8%,P=0.59),但當(dāng)以血清CMV DNA(42.5%比26.4%,OR=4.99)或血清CMV抗原血癥(40.4%比6.6%,OR=7.4)陽性為依據(jù)時(shí),UC組CMV再激活率高于對(duì)照人群[9]。在急性重度UC患者中,腸道CMV感染率高達(dá)21%～34%,在糖皮質(zhì)激素抵抗的UC患者中,腸道CMV感染率為33%～36%[10]。

二、UC合并腸道CMV感染的診斷

臨床醫(yī)生面臨的問題是如何鑒別UC復(fù)發(fā)和UC合并腸道CMV感染。由于兩者有著相似的臨床癥狀,如發(fā)熱、腹瀉、便血、腹痛、體重減輕等,從臨床表現(xiàn)方面難以鑒別兩者;而內(nèi)鏡方面,盡管深鑿樣潰瘍、不規(guī)則潰瘍、鵝卵石樣改變等征象均有助于預(yù)測(cè)腸道CMV感染,但卻不能以此來確診腸道CMV感染[11]。

此外,區(qū)分CMV活動(dòng)性感染和腸道CMV感染也很重要。CMV活動(dòng)性感染指血液CMV-DNA、CMV-IgM抗體及CMV-pp65三者中有1項(xiàng)以上檢測(cè)結(jié)果為陽性,但CMV活動(dòng)性感染并不意味著有腸道受累,實(shí)際上,只有部分CMV活動(dòng)性感染者會(huì)累及腸道。當(dāng)前,腸道CMV感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為結(jié)腸黏膜組織HE染色陽性伴免疫組織化學(xué)法(IHC)和(或)結(jié)腸黏膜組織CMV-DNA PCR陽性[12]。問題在于,雖然HE和IHC染色法特異性高達(dá)92%～100%,但敏感性不穩(wěn)定,據(jù)一項(xiàng)Meta研究顯示,HE染色敏感性最低甚至只有組織PCR的4.7%,其結(jié)果高度依賴于病理醫(yī)生的閱片水平;IHC的敏感性略好,但也只有組織PCR的23.0%[13]。也有研究報(bào)道IHC的敏感性可達(dá)到90%以上,但此結(jié)果顯然不具備普遍性[10]。

組織CMV-DNA PCR檢測(cè)也有局限性,其結(jié)果中可能包含的潛伏CMV會(huì)造成假陽性。針對(duì)這一情況,有研究者建議應(yīng)用組織CMV-DNA定量檢測(cè)代替定性檢測(cè)[14]。目前結(jié)腸黏膜組織CMV-DNA定量檢測(cè)的臨界值尚未確定,有研究提出以250 copies/mg為病毒載量臨界值,同時(shí)對(duì)于病理取材部位加以限定,由于潰瘍的基底部和邊緣病毒載量高,建議在上述部位取材[15]。

三、生物制劑對(duì)UC合并腸道CMV感染的影響

目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于治療IBD的抗腫瘤壞死因子(TNF)-α單克隆抗體藥物包括IFX和ADA,通過結(jié)合可溶性及跨膜性TNF-α,從而發(fā)揮阻斷炎癥、改善IBD病情的作用。2019年美國(guó)胃腸病學(xué)院(ACG)建議中重度活動(dòng)性UC患者將生物制劑(含抗TNF-α單克隆抗體、抗整合素單克隆抗體)和糖皮質(zhì)激素作為平行選擇。因此,IFX在急性活動(dòng)期UC治療中的應(yīng)用越來越廣泛,已有關(guān)于抗TNF-α單克隆抗體與腸道CMV感染的研究報(bào)道[16]。

一項(xiàng)回顧性對(duì)照研究顯示應(yīng)用免疫抑制劑(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤)、年齡>30歲是IBD合并CMV感染的危險(xiǎn)因素,應(yīng)用抗TNF-α單克隆抗體并不增加CMV結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)[17]。納入了含16項(xiàng)研究的Meta分析也顯示相似結(jié)果,暴露于糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤可增加腸道CMV感染風(fēng)險(xiǎn),但TNF-α拮抗劑的應(yīng)用并不增加腸道CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。Pillet等[20]的前瞻性觀察研究顯示,抗TNF-α單克隆抗體并不增加腸道CMV感染風(fēng)險(xiǎn);并且該研究對(duì)20例腸道CMV-DNA陽性患者予抗TNF-α單克隆抗體治療8周后,其中11例腸道CMV-DNA載量穩(wěn)定、2例降低、4例轉(zhuǎn)為陰性,因此認(rèn)為在腸道CMV-DNA陽性患者中,予抗TNF-α單克隆抗體治療并不加重腸道CMV的載量。這可能是由于CMV病毒的復(fù)制需要促炎因子TNF-α,而抗TNF-α單克隆抗體降低了促炎因子TNF-α含量。因此,從機(jī)制上講,TNF-α拮抗劑對(duì)抑制CMV病毒的復(fù)制有一定作用[21]。

VDZ是重組人源化IgG1單克隆抗體,可特異性地拮抗α4β7整合素,阻斷T淋巴細(xì)胞表面活化的α4β7整合素與其配體腸道血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的黏膜地址素細(xì)胞黏附分子1(MAdCAM-1)的結(jié)合,阻止T淋巴細(xì)胞遷徙到腸道炎癥區(qū)域,減輕腸道局部炎癥反應(yīng)[22]。VDZ為腸道高選擇性的新型生物制劑,靶向腸道并具有組織特異性,因此理論上其誘發(fā)全身機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)較其他生物制劑低。目前對(duì)于VDZ與腸道CMV感染的相關(guān)研究少,僅有少量個(gè)案報(bào)道。Bonfanti1等[23]報(bào)道了1例UC合并原發(fā)性硬化性膽管炎患者既往應(yīng)用IFX、ADA、戈利木單克隆抗體治療無效,在聯(lián)合應(yīng)用VDZ及硫唑嘌呤4個(gè)月后出現(xiàn)了原發(fā)性CMV感染,予更昔洛韋治療后患者病情緩解,由于該患者聯(lián)合應(yīng)用了硫唑嘌呤,猜測(cè)CMV感染與免疫抑制劑和生物制劑的聯(lián)用有關(guān)。Rawa-Go?biewska等[24]報(bào)道了一例糖皮質(zhì)激素依賴性全結(jié)腸型的UC患者,腸道組織CMV免疫組化檢測(cè)為陽性,僅予VDZ誘導(dǎo)治療后,腸道組織CMV免疫組化檢測(cè)為陰性。Hommel等[25]報(bào)道1例UC合并CMV腸炎患者,在抗病毒治療1周后,予VDZ誘導(dǎo)及維持治療,腸道組織CMV-DNA值維持在穩(wěn)定的低水平狀態(tài)(11～18 IU/100 000個(gè)細(xì)胞)且CMV免疫組化檢測(cè)結(jié)果為陰性。因此該文章認(rèn)為,對(duì)于活動(dòng)期UC合并腸道CMV感染,在抗病毒治療前提下,應(yīng)用VDZ可能是安全的。但仍需大樣本研究以證實(shí)VDZ在UC合并腸道CMV感染中的安全性。關(guān)于VDZ是如何影響腸道CMV感染的機(jī)制,目前尚無明確定論。有研究顯示,VDZ對(duì)腸道T淋巴細(xì)胞豐度僅有輕微影響,但可顯著影響先天免疫,特別是腸道巨噬細(xì)胞數(shù)量。有學(xué)者推測(cè)通過阻止已感染CMV的單核細(xì)胞招募到腸道黏膜,從而減輕腸道CMV感染[26]。

UST是一種人源化IgG1κ單克隆抗體,可與人IL-12、IL-23的p40蛋白亞單位特異性結(jié)合,從而阻斷Th1和Th17細(xì)胞增殖而發(fā)揮抑制炎癥作用。UNIFI研究是一項(xiàng)全球Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究,在既往接受生物制劑或傳統(tǒng)治療失敗的中重度UC患者中評(píng)價(jià)UST治療的療效及安全性。該研究納入了961例中重度UC患者,其中348例患者予烏司奴單克隆抗體維持治療,僅有2例患者在維持治療中出現(xiàn)了腸道CMV感染[27]。

托法替布是一種全新的小分子口服制劑,對(duì)JAK激酶具有靶向性,主要通過與JAK1和JAK3的ATP結(jié)合位點(diǎn)作用,抑制激酶的磷酸化,阻斷細(xì)胞內(nèi)炎癥通路而發(fā)揮抗炎作用。2018年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)該藥物用于治療UC。托法替布Ⅲ期臨床試驗(yàn)OCTAVE induction2 納入了541例活動(dòng)性UC患者,其中429例接受托法替布治療,僅有1例患者出現(xiàn)腸道CMV感染[27]。

四、UC合并CMV感染的治療進(jìn)展

2021年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織提出,對(duì)于腸道CMV再激活的IBD患者,不應(yīng)停止免疫抑制劑的治療,但糖皮質(zhì)激素應(yīng)逐漸減停。對(duì)于糖皮質(zhì)激素難治性IBD合并腸道CMV感染患者,應(yīng)予抗病毒治療。對(duì)于有癥狀的全身CMV感染,建議停止免疫抑制劑治療。治療方面,建議予靜脈注射更昔洛韋5 mg/kg、每日2次治療5～10天后,隨后予纈更昔洛韋每日900 mg口服,直至2～3周的療程終止。如患者對(duì)靜脈注射更昔洛韋反應(yīng)佳,可考慮早期更換為纈更昔洛韋。對(duì)于更昔洛韋不耐受或耐藥的患者,可予膦甲酸鈉治療,但需警惕腎功能損傷[28]。

對(duì)于生物制劑是否停用,目前指南沒有給出明確結(jié)論。但部分研究顯示,與免疫抑制劑相比,如抗TNF-α單克隆抗體引起腸道CMV再激活的風(fēng)險(xiǎn)低;VDZ在抗CMV病毒治療的前提下,有成功治療糖皮質(zhì)激素抵抗UC合并腸道CMV感染的報(bào)道[24-25]。UST、托法替布對(duì)腸道CMV感染的報(bào)道僅為臨床試驗(yàn)中的個(gè)例報(bào)道,數(shù)據(jù)有限。因此,不同生物制劑在UC合并腸道CMV感染治療中的安全性仍需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

五、總結(jié)

UC合并腸道CMV感染使患者病情復(fù)雜,免疫抑制劑在機(jī)制上有加重腸道CMV感染的風(fēng)險(xiǎn),隨著生物制劑越來越廣泛的應(yīng)用到IBD領(lǐng)域,給我們提供了新的治療選擇。對(duì)于UC患者,如存在腸道低載量/水平CMV感染、CMV潛伏感染或CMV再激活的高危因素(如高齡、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的應(yīng)用史),生物制劑(如TNF-α拮抗劑、VDZ)較糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑似乎更有優(yōu)勢(shì)。但由于生物制劑在UC合并腸道CMV感染中應(yīng)用的報(bào)道較少,且多為回顧性、小樣本的研究。因此,需要前瞻性大樣本的研究為臨床提供依據(jù)。