鄒清華 彭宜紅

肺部感染是指肺部因細菌、病毒、真菌或寄生蟲等引起的肺組織發(fā)生炎癥病變,可能導致肺炎、支氣管炎等,甚至威脅生命。目前,無論在發(fā)達國家還是發(fā)展中國家,肺部感染導致的肺炎等肺部感染性疾病仍是一種嚴重威脅人類健康的常見且高發(fā)的疾病,對其進行有效的預防和治療至關(guān)重要。目前,由于疫苗及抗菌藥物的使用、人類社會及環(huán)境因素變化、介入診療技術(shù)的廣泛使用及免疫功能低下人群增加等因素,引起肺部感染的微生物譜日趨復雜,從過去以肺炎鏈球菌等細菌為主,到目前包括了細菌、真菌、衣原體、支原體、立克次體、病毒等各種微生物及原蟲、吸蟲、絳蟲等寄生蟲,導致肺部感染微生物譜不斷變遷,具體綜述如下。

一、疫苗及抗菌藥物的使用改變了部分肺部感染病原體的流行規(guī)律

20世紀40年代,青霉素的成功研制為抗生素研究和生產(chǎn)翻開了新篇章,隨后,鏈霉素、氯霉素、四環(huán)素、頭孢霉素、紅霉素、慶大霉素等抗生素相繼被發(fā)現(xiàn)并廣泛應用于臨床,使得細菌引起的感染性疾病得到有效控制。同時,隨著生活水平的提高和公共衛(wèi)生水平的改善,特別是疫苗的廣泛應用,使得一些曾經(jīng)稱為人類健康“第一大殺手”的傳染病,特別是烈性傳染病的發(fā)病情況得到有效控制。1980年,WHO第33屆大會正式宣布,人類已消滅了由天花病毒引起的烈性傳染病——天花。此外,一些致病微生物導致的肺部感染,如肺炎鏈球菌、百日咳、白喉、流感嗜血桿菌(HI)、麻疹病毒等所致的感染也大幅下降。在過去的20多年里,肺炎鏈球菌莢膜多糖疫苗涵蓋的型別越來越多(7價、10價、13價、15價、20價)[1]。該疫苗在兒童和成人中廣泛應用,對降低肺炎鏈球菌肺炎的發(fā)病率發(fā)揮了重要作用。HI感染的流行病學和臨床表現(xiàn)也發(fā)生了巨大變化。HI b型(Hib)結(jié)合疫苗的廣泛應用,使得兒童中Hib肺炎等疾病的發(fā)病率顯著下降[2]。我國麻疹曾有很高的發(fā)病率,衛(wèi)生部組織制定的《2006-2012年全國消除麻疹行動計劃》使我國兒童麻疹發(fā)病率從2013年的20.4/100萬下降至2018年的2.8/100萬,報告的麻疹相關(guān)死亡人數(shù)從2015年的32例減少至2018年的1例。因此,免疫接種是我國控制兒童麻疹廣泛流行的有效手段[3]。

另一方面,疫苗接種曾大幅度降低了百日咳、白喉等的發(fā)病率,但目前這些傳染病在人群中的流行情況再次抬頭。百日咳在全球范圍內(nèi)持續(xù)存在,并在多個國家發(fā)生周期性流行[4]。我國也發(fā)生了百日咳在幼兒、青少年和成年人群中持續(xù)傳播的情況[5]。與此同時,白喉在東歐幾個國家死灰復燃。這些傳染病流行情況再度上升的原因主要是由于嬰幼兒的免疫覆蓋率不足及接種疫苗的成年人群免疫保護力下降所致[6]。百日咳鮑特菌變異菌株的出現(xiàn)也是百日咳大幅回升的一個重要因素[7]。百日咳鮑特菌變異株因不表達百日咳死疫苗中所包含的抗原成分,如黏附素蛋白等,從而導致疫苗保護力下降。此外,流感等經(jīng)典的呼吸道病毒性傳染病仍引起不同程度的流行。2009年“甲型H1N1流感”是由甲型H1N1流感病毒新變異株[A(H1N1)pdm09]引起,其源自于墨西哥和美國加州流行的“豬流感”,并迅速導致全球人類感染大流行,估計造成20萬～50萬人死亡[8-9]。由于流感病毒的變異性,WHO要求每年在流感病毒監(jiān)測數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上更新下一年度流感疫苗的病毒流行株組份,以保持疫苗的有效性,從而應對流感對人類的持續(xù)挑戰(zhàn)。。

由此可見,經(jīng)典的肺部感染微生物譜的流行情況呈現(xiàn)為下降、下降后再度上升及持續(xù)流行的復雜多變規(guī)律。

二、引起肺部感染的新發(fā)病原體不斷出現(xiàn),對人類健康造成巨大威脅

近半個世紀以來,由于全球氣候變暖、經(jīng)濟高速發(fā)展及擴張對生態(tài)環(huán)境的改變、全球化進程加速導致的國際交往日趨頻繁等因素,新的傳染病病原體不斷出現(xiàn),人類面臨新發(fā)和再現(xiàn)病原體的雙重威脅。新發(fā)傳染病病原體種類繁雜,以病毒居多,且多為人畜共患。新發(fā)傳染病通常具有突發(fā)性、高度傳染性和高致病性,人群缺乏免疫力,因此可以迅速傳播,甚至導致重癥呼吸道疾病和高死亡率。此外,新發(fā)傳染病病原體通常具有高度變異性,可迅速產(chǎn)生新的變異株,使疫苗和藥物的研發(fā)更加復雜,增加了控制和防止傳播的難度。

據(jù)統(tǒng)計,自1972年以來,全球新發(fā)現(xiàn)的病原微生物已有近40余種,其中30余種已在我國出現(xiàn)[10]。新發(fā)傳染病中,以通過呼吸道傳播、呼吸道癥狀先發(fā)及為主,突發(fā)性、暴發(fā)性、全球性、高發(fā)病率和高死亡人數(shù)的病毒性肺炎最為突出。21世紀初起,嚴重急性呼吸綜合征(SARS)冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒(MERS-CoV)和SARS冠狀病毒2(SARS-CoV-2)成為新發(fā)肺部感染病原體的典型代表。SARS最早于2002年冬季暴發(fā),隨后從東南亞擴散至十余個國家,直至2003年中旬才得到控制。MERS-CoV最早于2012年在沙特阿拉伯發(fā)現(xiàn),其傳播途徑主要涉及與駱駝的接觸,導致嚴重的MERS。SARS-CoV-2于2019年底暴發(fā),該病毒的高度傳染性使其迅速傳播,導致全世界COVID-19大流行。截至2024年3月3日,SARS-CoV-2感染的報告病例已達774 834 251人次,造成全世界7 037 007例死亡(https://data.who.int/dashboards/covid19/)。這3種新型冠狀病毒通常以野生動物為宿主,通過人類與動物的密切接觸而傳播。此外,由于甲型流感病毒不斷變異,出現(xiàn)了跨物種傳播的病毒株。1997年,我國香港首次發(fā)現(xiàn)了人感染高致病性禽流感病毒(如甲型H5N1流感病毒)所致的重癥呼吸道感染病例,2013年又發(fā)現(xiàn)甲型H7N9禽流感病毒等通過跨物種傳播由禽類至人類,引起重癥呼吸道感染。此外,2014年美國報道了由腸道病毒D68導致的1 000多例感染患者,其中部分重癥患兒出現(xiàn)肺炎和急性弛緩性脊髓炎等呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。我國自2006年起不斷有腸道病毒D68散發(fā)病例報告[11]。此外,人呼吸道合胞病毒可引起嬰幼兒(特別是2～6個月嬰幼兒)嚴重的呼吸道疾病,如細支氣管炎和肺炎[12]。

嗜肺軍團菌是1976年從美國費城暴發(fā)的不明原因肺炎死亡者的肺組織中首次分離出[13]。該菌廣泛分布于自然界淡水、土壤和人工管道水源中,經(jīng)污染的空氣傳播,主要引起軍團菌病,也是引起醫(yī)院感染的重要病原菌。

上述情況提示,新發(fā)病原體成為肺部感染的重要微生物病原譜成員。

三、肺部感染病原體耐藥現(xiàn)象日益嚴重,對疾病防控提出了新的挑戰(zhàn)

自抗生素問世以來,由于不規(guī)范用藥及畜牧業(yè)養(yǎng)殖中濫用抗生素等原因,導致細菌耐藥現(xiàn)象日益嚴重。與肺部感染相關(guān)的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、HI等均出現(xiàn)了較高的耐藥率。來自我國多中心6年的數(shù)據(jù)顯示,肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素耐藥的比例高達95%[14]。HI是最常見的導致社區(qū)獲得性肺炎的病原體之一。在20世紀70年代初,氨芐青霉素為治療HI感染的首選藥物。然而,隨著抗生素在全球范圍內(nèi)使用越來越廣泛,HI菌株對氨芐青霉素的耐藥性也逐漸增強[15],目前我國一半以的HI菌株對氨芐青霉素耐藥,主要是由于菌株產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶[16]。與此同時,耐藥菌種也更加廣泛,以糞腸球菌(Enterococcusfaecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii)、銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和腸桿菌屬細菌(Enterobacterspecies)為代表的ESKAPE超級耐藥菌給肺部感染的治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。這些細菌通過基因突變和獲得可移動遺傳元件對噁唑烷酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、四環(huán)素類、β-內(nèi)酰胺類抗生素及作為最后防線的抗生素包括碳青霉烯類、糖肽類和多粘菌素類均產(chǎn)生了耐藥性[17]。

結(jié)核病曾因抗菌藥物的使用而出現(xiàn)顯著下降,然而由于抗生素耐藥問題及免疫缺陷人群的增加等原因,近年來全球范圍內(nèi)結(jié)核病的發(fā)病率大幅回升[18],這種曾經(jīng)被有效控制傳染病的卷土重來,無疑是全球所面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。據(jù)WHO發(fā)布的《2022年全球結(jié)核病報告》,2021年全球仍有超過1 060萬新發(fā)結(jié)核病病例,因結(jié)核病死亡人數(shù)超過160萬。2020年,我國估算的結(jié)核病新發(fā)患者人數(shù)為84.2萬,從2019年的全球第3位上升至第2位,為全球結(jié)核病高負擔國家之一。同時結(jié)核分枝桿菌耐藥率處于較高水平,且更趨向于對主要一線藥物耐藥和對多種藥物耐藥,尤其是多重耐藥結(jié)核分枝桿菌發(fā)生率高,應引起重視。

此外,真菌感染的發(fā)病率和地理范圍都在全球擴大。真菌耐藥性的迅速出現(xiàn)及診斷和治療手段的限制加劇了侵襲性真菌病對全球人類健康的威脅。從上個世紀70年代開始,農(nóng)業(yè)使用殺真菌劑保護作物不受真菌如煙曲霉的侵害。隨后,歐洲國家由唑類藥物耐藥的煙曲霉導致肺部等侵襲性曲霉病的流行病學趨勢不斷上升[19];此外,可導致肺部侵襲性感染且對氟康唑和棘白菌素耐藥的光滑念珠菌和熱帶念珠菌也逐步出現(xiàn)[20];新出現(xiàn)的病原真菌如耳念珠菌、毛霉、鐮刀菌、賽多孢菌對多種藥物均不敏感。在我國,耐藥的念珠菌和曲霉菌株也不斷出現(xiàn)[21-22]。

金剛烷胺類或神經(jīng)氨酸酶抑制劑類曾經(jīng)是預防和治療流感的有效藥物。但甲型流感病毒很快對金剛烷胺類藥物產(chǎn)生了耐藥[23],繼而對神經(jīng)氨酸酶抑制劑類也產(chǎn)生了耐藥[24]。鑒于流感病毒對金剛烷類藥物的高度耐藥性,美國疾病控制與預防中心建議不再使用金剛烷預防和治療甲型流感病毒感染[25]。

肺炎支原體在全球范圍內(nèi)每4～7年出現(xiàn)1次流行或地方性的暴發(fā)。從1968～1999年,大環(huán)內(nèi)酯類耐藥支原體僅在少數(shù)幾個國家有報道,然而自2000年開始,肺炎支原體的耐藥性顯著且持續(xù)增加。肺炎支原體的耐藥性檢測在我國起步較晚,但在一開始就呈現(xiàn)出高耐藥率。2015～2020年北京地區(qū)肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率在90%以上[26]。盡管肺炎支原體的耐藥性不能增強其毒力,但會增加臨床治療的難度,限制抗生素的選擇,如治療不及時,還會引起更多的并發(fā)癥。因此,有必要繼續(xù)推動耐藥性的監(jiān)測。

目前對引起肺部感染的這類耐藥性微生物尚無有效的防治措施,感染者多為免疫低下人群,其死亡率高,由此增加了肺部感染病原譜的復雜性及其防控的嚴峻性。

四、機會感染和醫(yī)院感染不斷增多,嚴重威脅患者的生命

隨著介入診療技術(shù)的不斷普及、器官移植和免疫抑制劑的使用、慢性病和腫瘤患者壽命的延長,使得免疫功能低下或異常人群也相對增多,導致機會致病菌引起的感染及醫(yī)院感染的發(fā)病率持續(xù)增加,臨床上引起肺部感染的微生物譜呈現(xiàn)出由致病微生物到機會致病微生物的逐漸變遷。機會致病微生物如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、沙雷氏菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌、假單胞菌和念珠菌的感染逐漸增加,甚至以前較為罕見的非結(jié)核分枝桿菌引起的肺部感染也屢見不鮮[27]。呼吸道霉菌感染在有基礎(chǔ)性疾病及多臟器功能受損的老年患者中也頗為多見,主要包括白色念珠菌、隱球菌、曲霉菌、毛霉菌等機會致病性真菌,感染與機體抵抗力及菌群失調(diào)密切相關(guān)。目前,肺部感染的易感人群已從正常人群轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖吡Φ拖禄蛉毕莸娜巳骸?/p>

自1981年發(fā)現(xiàn)HIV感染者以來,肺部并發(fā)癥一直是艾滋病患者發(fā)病和死亡的常見原因。艾滋病患者通常會合并感染一些在正常人群中罕見的機會致病菌,如粗球孢子菌、組織胞漿菌、馬爾尼菲藍狀菌、肺孢子菌、馬紅球菌、弓形蟲等[28];此外,其他病原體如非結(jié)核分枝桿菌(包括鳥胞內(nèi)分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌等)、隱球菌、曲霉菌屬(尤其煙曲霉)引起的肺部感染在艾滋病患者中也較為常見。艾滋病患者肺部感染病原體多樣,且多為混合感染,常常是導致其死亡的一個重要原因。

機會致病微生物導致的機會感染和醫(yī)院感染不斷增多,進一步增加了肺部感染病原譜的復雜性及其防控的嚴峻性。

五、展望

引起肺部感染微生物譜的演變是一個復雜而多層次的過程,是微生物-人類-環(huán)境之間復雜相互作用的結(jié)果,反映了科學技術(shù)發(fā)展、社會生活方式的演變及環(huán)境的變遷。新發(fā)病原體不斷出現(xiàn)及耐藥現(xiàn)象日益嚴重,將成為未來肺部感染防治的主要挑戰(zhàn)。在面對不斷變化的微生物譜時,我們需要深入研究微生物的致病機制、建立有效的微生物病原學診斷方法、研制特效抗感染藥物及新型微生物疫苗、積極應對微生物變異引發(fā)的嚴峻耐藥問題,有效地監(jiān)測、控制和預防傳染病的發(fā)生和流行,結(jié)合人工智能等新型技術(shù),從宏觀及整體的視角研究微生物與人類健康和疾病的關(guān)系,積極應對肺部感染的挑戰(zhàn),逐步實現(xiàn)控制或消滅傳染病,維護人類生命健康的目的。