文睿婷 白嘎力 黃琳 張曉紅

藥物不良反應(yīng)(ADR)是藥物在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的、有害的反應(yīng)[1-2]。抗菌藥物作為防治細菌感染的重要手段,應(yīng)用廣泛,在多種疾病治療中均有涉及。然而,因其多具有一定的毒副作用,且在患者復(fù)雜病理生理因素的影響下,ADR的發(fā)生難以避免[3]。近年來,隨著抗菌藥物品種不斷增多,我國調(diào)查顯示35%～45%的患者在使用抗菌藥物期間會出現(xiàn)不同程度的ADR,嚴(yán)重者可危及生命[4-5]。臨床用藥過程中進行針對性監(jiān)測和及時準(zhǔn)確評估,對ADR的防治及抗菌藥物安全合理使用具有重要意義。本文就抗菌藥物常見ADR的監(jiān)測進行分類綜述,并對ADR關(guān)聯(lián)性和嚴(yán)重程度的評價方法進行總結(jié)分析。

一、抗菌藥物常見ADR監(jiān)測

1.β-內(nèi)酰胺類

(1)青霉素類:過敏反應(yīng)最常見,發(fā)生率在各類藥物中居首位,嚴(yán)重時可出現(xiàn)過敏性休克。此類藥物使用前需進行皮試,并在具備急救藥物和搶救設(shè)備的條件下使用[6]。

(2)頭孢菌素類:過敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素低,多表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹等,過敏性休克少見。既往有明確的青霉素或頭孢菌素Ⅰ型過敏史者,用藥前需進行皮試[6]。第一代頭孢菌素部分品種具有腎毒性,第二至四代腎毒性逐漸減輕至基本對腎臟無毒。含甲硫四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素,如頭孢哌酮、頭孢曲松等,可干擾維生素K的合成,引起凝血功能障礙;同時,在用藥期間飲酒可引起服用該類頭孢菌素患者體內(nèi)乙醛蓄積,發(fā)生雙硫侖反應(yīng),表現(xiàn)為眩暈、頭痛、惡心、嘔吐,嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、血壓下降、甚至休克,用藥期間和停藥1周內(nèi)應(yīng)避免接觸酒精飲品[1-3]。

(3)其他:碳青霉烯類的過敏反應(yīng)相對少見,多為胃腸道反應(yīng)。因抗菌譜廣,長期使用可致腸道菌群失調(diào)及二重感染。大劑量用藥、老年人、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腎功能不全者可能出現(xiàn)驚厥、意識障礙等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。頭霉素類、氧頭孢烯類、氨曲南的不良反應(yīng)以皮疹多見,與青霉素、頭孢菌素有交叉過敏反應(yīng)[6]。

2.氨基糖苷類

主要不良反應(yīng)為耳毒性和腎毒性,與藥物劑量和療程有關(guān),兒童及老年人更易出現(xiàn)。耳毒性包括耳蝸聽神經(jīng)和前庭神經(jīng)損傷,前者表現(xiàn)為耳鳴、聽力減退,嚴(yán)重時可致耳聾;后者表現(xiàn)為眩暈、惡心嘔吐、平衡障礙。此毒性作用與內(nèi)耳淋巴液中較高的藥物濃度有關(guān),亦可影響子宮內(nèi)胎兒。臨床用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者眩暈、耳鳴等先兆癥狀,必要時進行聽力檢查,妊娠女性慎用。腎毒性的發(fā)生源于該類藥物對腎臟組織的高度親和力,在腎皮質(zhì)中蓄積可直接損傷腎小管,損傷作用與藥物蓄積量呈正相關(guān),通常表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、血尿,大多數(shù)可逆,嚴(yán)重時可進展為無尿、腎衰竭。用藥期間應(yīng)監(jiān)測腎功能。此外,此類藥物大劑量給用或靜脈滴注過快可引起神經(jīng)肌肉阻滯,表現(xiàn)為手足麻木、血壓下降、心肌抑制等,可能與抑制突觸前乙酰膽堿釋放有關(guān)。血鈣過低及重癥肌無力患者禁用或慎用[1-3]。此類藥物在使用過程中應(yīng)加強用藥監(jiān)護,延長給藥間隔(每天1次),縮短療程(≤7～10天),盡可能選擇毒性較低的品種(如依替米星),同時避免合用其他具有耳、腎毒性的藥物(如萬古霉素)及肌松藥物、全麻藥物等。有條件的情況下,可結(jié)合血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進行個體化給藥。

3.大環(huán)內(nèi)酯類

胃腸道反應(yīng)較為常見,表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等,呈劑量相關(guān)性。紅霉素的胃腸道反應(yīng)較明顯,偶可發(fā)生肝損害。克拉霉素、阿奇霉素不良反應(yīng)較輕,多數(shù)患者可耐受[1-3]。

4.四環(huán)素類

胃腸道反應(yīng)常見但一般較輕。此類藥物可與新生牙齒組織和骨組織中的鈣結(jié)合,造成牙齒黃染、牙釉質(zhì)發(fā)育不全,并可抑制胎兒、嬰幼兒骨骼發(fā)育,故不建議用于妊娠、哺乳期女性及8歲以下兒童。此類藥物長期使用可誘發(fā)二重感染,嬰幼兒、老年人、合用糖皮質(zhì)激素或抗腫瘤藥物的患者易發(fā)生。長期大量使用還可引起肝損傷或加重原有的腎損傷。其他不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)和光敏反應(yīng)等[1-3]。

第二代四環(huán)素類藥物安全性有所提升,多西環(huán)素在常規(guī)劑量和療程內(nèi)使用引起牙齒染色的風(fēng)險很低,但其口服的胃腸道反應(yīng)較明顯,需飯后以大量水送服,服藥后保持直立體位30分鐘以上;此外還易導(dǎo)致光敏反應(yīng)[7-8]。米諾環(huán)素也較少引起兒童牙齒黃染,但具有前庭反應(yīng),表現(xiàn)為眩暈、惡心、嘔吐、運動失調(diào)等,停藥后可消失。第三代中的替加環(huán)素主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐,長期使用可出現(xiàn)凝血異常,超過推薦劑量可能存在免疫調(diào)節(jié)作用[9]。

5.多肽類

在糖肽類藥物中,萬古霉素和去甲萬古霉素的毒性較大,替考拉寧毒性較小。主要不良反應(yīng)為腎毒性,用藥過量或腎功能不全時易發(fā)生,用藥期間應(yīng)監(jiān)測血藥濃度及腎功能變化。萬古霉素靜脈滴注過快時可出現(xiàn)“紅人綜合征”,表現(xiàn)為皮膚潮紅、蕁麻疹、心動過速和低血壓等,可能與局部組胺大量釋放有關(guān)[1-3]。

多黏菌素類在治療劑量下即可出現(xiàn)不良反應(yīng),腎毒性最常見,用藥期間需監(jiān)測腎功能變化。出現(xiàn)腎毒性時,多黏菌素E需調(diào)整劑量,多黏菌素B無需調(diào)整,多數(shù)患者在停藥后可恢復(fù)。神經(jīng)毒性較腎毒性少見,表現(xiàn)為頭暈及共濟失調(diào)、嗜睡、外周感覺異常等;鞘內(nèi)給藥可見腦膜刺激癥狀。多黏菌素B長期靜脈給藥可導(dǎo)致皮膚色素沉著,但不影響治療效果,部分在停藥后可恢復(fù)[10]。

6.喹諾酮類

胃腸道反應(yīng)多見于口服給藥,一般不嚴(yán)重。部分藥物可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng),輕者頭昏、頭痛、失眠,嚴(yán)重者可出現(xiàn)抽搐、驚厥、神志改變,有癲癇或精神病史、合用茶堿或非甾體抗炎藥(NSAIDs)者易出現(xiàn)。心臟毒性罕見但嚴(yán)重,表現(xiàn)為QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、心室顫動等。司帕沙星的心臟毒性發(fā)生率較高,莫西沙星亦可出現(xiàn),有心律失常等基礎(chǔ)疾病、低鉀血癥、低鎂血癥等患者禁用或慎用。此類藥物還可損傷關(guān)節(jié)軟骨,兒童長期用藥可影響生長發(fā)育,成人長期使用可導(dǎo)致軟骨萎縮,妊娠、哺乳期女性及18歲以下患者不建議使用。其他嚴(yán)重不良反應(yīng)還包括肌腱炎和肌腱斷裂(以跟腱部位最常見)、周圍神經(jīng)病變等。此外,司帕沙星、氟羅沙星和洛美沙星等可引起光敏反應(yīng),表現(xiàn)為光照部位皮膚瘙癢性紅斑,嚴(yán)重者皮膚糜爛,用藥期間應(yīng)注意避免高強度光照,莫西沙星和加替沙星較少出現(xiàn)該不良反應(yīng)[1-3]。新一代喹諾酮類藥物奈諾沙星,由于分子結(jié)構(gòu)中氟的缺失,安全性有所提升,不良反應(yīng)發(fā)生率較低[11]。

7.磺胺類

磺胺類藥物尤其是其乙?；x物溶解度低,在酸性尿液中易形成結(jié)晶,產(chǎn)生尿道刺激和梗阻癥狀,引起腎損傷。用藥期間應(yīng)增加飲水量,必要時同服等量碳酸氫鈉堿化尿液,同時定期監(jiān)測腎功能。此類藥物長期使用可抑制骨髓造血功能,需監(jiān)測血常規(guī)。此外,此類藥物可與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合位點,導(dǎo)致血中游離膽紅素升高,新生兒、早產(chǎn)兒易發(fā)生高膽紅素血癥、黃疸,甚至膽紅素腦病,故新生兒、早產(chǎn)兒、妊娠及哺乳期女性禁用。偶見過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等[1-3]。

8.噁唑烷酮類

利奈唑胺常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等,長期使用可出現(xiàn)貧血、血小板減少等骨髓抑制不良反應(yīng),用藥期間應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)。長期用藥亦可出現(xiàn)視神經(jīng)和周圍神經(jīng)病變,前者表現(xiàn)為視力下降、出現(xiàn)暗點或色覺減弱,嚴(yán)重者視覺喪失;后者表現(xiàn)為“手套和襪套樣”感覺障礙。有條件的情況下,可監(jiān)測利奈唑胺血藥濃度制定個體化給藥劑量[12]。特地唑胺的不良反應(yīng)與利奈唑胺相似,但不良反應(yīng)發(fā)生率較低?？堤孢虬坊静粫鹧“鍦p少等骨髓抑制作用,但胃腸道反應(yīng)發(fā)生率略高于利奈唑胺。

9.硝基咪唑類

甲硝唑的常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),癥狀較輕,口服有苦味、金屬味感。替硝唑的不良反應(yīng)較少且輕微,大多數(shù)患者對奧硝唑耐受良好。本類藥物需警惕雙硫侖反應(yīng),服藥期間和停藥1周內(nèi)應(yīng)避免飲酒。偶可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),表現(xiàn)為頭痛、感覺異常、肢體麻木、共濟失調(diào)等,大劑量使用可導(dǎo)致抽搐,一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥[1-3]。

10.抗真菌藥物

(1)多烯類:兩性霉素B的不良反應(yīng)與劑型差異有關(guān)。脫氧膽酸鹽腎毒性發(fā)生率較高,脂質(zhì)制劑,尤其是脂質(zhì)體的腎毒性明顯改善。脫氧膽酸鹽和膽固醇酯靜脈給藥時易出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、嘔吐、頭痛等輸液反應(yīng),脂質(zhì)體的輸液反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。血液毒性(貧血、粒細胞和血小板減少)呈劑量依賴性,不同劑型在發(fā)生率和嚴(yán)重程度上略有差異,脂質(zhì)體安全性較高。其他不良反應(yīng)包括肝毒性、低鉀血癥、血栓性靜脈炎等,用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測血/尿常規(guī)、生化、心電圖等[13]。

(2)三唑類:此類藥物常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、胃腸道反應(yīng),癥狀較輕。氟康唑主要以原型經(jīng)腎臟排泄,可引起腎損傷;伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑的注射劑中添加了環(huán)糊精作為助溶劑,可引起腎功能不全;艾沙康唑注射劑中無環(huán)糊精,腎毒性風(fēng)險降低。上述藥物使用期間應(yīng)密切監(jiān)測腎功能,并可使用口服制劑替代靜脈給藥。肝毒性以氟康唑和伏立康唑較多見。伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑經(jīng)肝臟細胞色素P450酶代謝,受基因多態(tài)性影響,血藥濃度個體差異較大,應(yīng)定期監(jiān)測肝功能、藥物濃度以進行個體化給藥。此外,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑均可引起QT間期延長,有少量研究報道艾沙康唑引起QT間期縮短,用藥期間可監(jiān)測心律[14]。伏立康唑還可引起視覺障礙,并有光敏反應(yīng)、骨膜炎、關(guān)節(jié)痛的報道,需定期監(jiān)測視覺功能,包括視敏度、視力范圍及色覺,并減少長時間日曬[14]。

(3)棘白菌素類:卡泊芬凈與米卡芬凈的不良反應(yīng)相似,主要為畏寒、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等,使用期間應(yīng)監(jiān)測相應(yīng)癥狀及肝功能[1-3]。

(4)嘧啶類:氟胞嘧啶具有骨髓抑制作用,也具有肝毒性,應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)和肝功能。其他不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)(皮疹、嗜酸性粒細胞增多等)[1-3]。

二、ADR的評估

1.ADR的因果關(guān)系判定

因果關(guān)系的判定又稱關(guān)聯(lián)性評價,是評價懷疑藥品與患者發(fā)生的不良反應(yīng)之間的相關(guān)性。目前用于評價ADR因果關(guān)系的方法有30余種,但國際上尚無統(tǒng)一且公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。這些方法大致分為以下3類:專家判斷法、標(biāo)準(zhǔn)化法和概率法[15]。

(1)專家判斷法:是專家基于自身醫(yī)學(xué)知識和臨床經(jīng)驗,分析所有可能引起ADR的因素,給出因果關(guān)系評價的結(jié)論。代表性方法為WHO烏普薩拉監(jiān)測中心藥品-事件因果關(guān)系評價方法,簡稱“WHO-UMC評定法”。其內(nèi)容來源于1977年Karch和Lasagna提出的評價方法,將因果關(guān)系分為肯定、很可能、可能、不可能、有條件的/未評價、無法評價/不可歸類6個級別,是目前應(yīng)用最廣泛的方法。

(2)標(biāo)準(zhǔn)化法:多以問卷形式提出一系列特定問題,將因果關(guān)系的可能性進行分級評定,易于操作,較常使用。代表性方法為諾氏(Naranjo’s)評估量表,其根據(jù)10個問題進行評分,將ADR與藥物的相關(guān)程度劃分為4個等級:確定、很可能、可能、可疑。

(3)概率法:也稱貝葉斯法,通過比較可疑藥物或其他因素引起不良反應(yīng)發(fā)生的概率,間接判斷因果關(guān)系的可能性。此方法結(jié)果較為準(zhǔn)確可靠,但計算復(fù)雜,應(yīng)用難度較大,在常規(guī)工作中還難以推廣。

除上述普適性方法外,還有很多針對特定ADR的評價方法,如常用于藥物性肝損傷的Rousel Uclaf評分法(RUCAM)等。我國ADR監(jiān)測中心采用的關(guān)聯(lián)性評價根據(jù)WHO相關(guān)指導(dǎo)原則分為6級標(biāo)準(zhǔn):肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價[16]。

2.ADR的嚴(yán)重程度分級

目前國際上有多項關(guān)于ADR嚴(yán)重程度的分級標(biāo)準(zhǔn)。我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)督管理辦法》將ADR分為“一般”和“嚴(yán)重”兩大類,嚴(yán)重ADR的判定為存在以下?lián)p害情形之一:(1)引起死亡;(2)致癌、致畸、致出生缺陷;(3)對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久或顯著的傷殘;(4)對器官功能產(chǎn)生永久損傷;(5)導(dǎo)致住院或住院時間延長;(6)導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件,若不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況[17]。近年來,已有研究著眼于制訂ADR的損害程度評分標(biāo)準(zhǔn),以期量化指標(biāo),細化分級,便于醫(yī)務(wù)人員迅速作出判斷評估。

抗菌藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)多樣,累及器官、系統(tǒng)眾多,在用藥過程中對常見的ADR進行針對性監(jiān)測有助于ADR的早期識別和干預(yù)。如出現(xiàn)病情變化無法解釋的癥狀和體征,需考慮ADR可能,選擇適宜的方法進行因果關(guān)系評價,并分析嚴(yán)重程度,最終上報監(jiān)測系統(tǒng),可為藥品安全性資料的收集和完善提供數(shù)據(jù)支持。