趙 越,段曉霞,張洪霞,鄒玉婷,程 捷,張代英

認(rèn)知障礙(cognitive impairment,CI)指語(yǔ)言記憶、空間定位、執(zhí)行力、注意力等相關(guān)領(lǐng)域受到損害,根據(jù)其損傷嚴(yán)重程度可分為輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)和癡呆兩個(gè)階段,其中阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是癡呆最常見(jiàn)的類(lèi)型[1]。認(rèn)知障礙會(huì)降低病人的生活質(zhì)量,增加再入院率及死亡率,并明顯增加照顧者負(fù)擔(dān)[2-3]。相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)發(fā)現(xiàn)年齡、腦部疾病、受教育程度、心血管代謝因素等是老年認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素[4]。此外,研究發(fā)現(xiàn)包括血脂異常在內(nèi)的血管危險(xiǎn)因素是血管性認(rèn)知障礙及阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物[5]。血脂異常增加認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn),其機(jī)制可能是血脂異常參與破壞血腦屏障功能、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、影響淀粉樣蛋白β(amyloid-β,Aβ)的沉積與轉(zhuǎn)運(yùn),導(dǎo)致神經(jīng)變性[6-8]。血脂異常與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系長(zhǎng)期而復(fù)雜,且血脂異常影響認(rèn)知功能的具體機(jī)制尚不完全清楚。目前尚缺乏有效的方法根治認(rèn)知障礙,血脂調(diào)控逐漸成為認(rèn)知障礙的重要干預(yù)手段。本文對(duì)血脂異常與認(rèn)知障礙的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為有效延緩或逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙疾病提供臨床依據(jù)。

1 血脂異常與認(rèn)知障礙概述

1.1 認(rèn)知障礙概述

MCI位于正常衰老引起的記憶減退和癡呆癥之間的過(guò)渡階段,指病人存在輕微認(rèn)知功能損傷,但尚未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn),不影響日?；旧钅芰?。根據(jù)臨床基本特征可分為遺忘型MCI和非遺忘型MCI[9]。癡呆是一種使社會(huì)工作、家庭生活等方面功能受損的綜合征,干擾日常生活能力,可分為神經(jīng)退行性癡呆和非神經(jīng)退行性癡呆[10]。AD是神經(jīng)退行性癡呆中最常見(jiàn)的一種,在老年人群中發(fā)生率最高。美國(guó)人口普查發(fā)現(xiàn),2020年AD的總患病率為11.3%,MCI的患病率為22.7%,預(yù)計(jì)到2060年AD、MCI的患病人數(shù)分別增加692萬(wàn)例、932萬(wàn)例[11]。如何早期及時(shí)采取有效干預(yù)措施預(yù)防和延緩認(rèn)知障礙仍是臨床護(hù)理中不容忽視的問(wèn)題之一。

1.2 血脂異常概述

血脂是血清中膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)及類(lèi)脂等的總稱(chēng),血脂成分測(cè)定反映個(gè)體血脂水平的變化趨勢(shì),常用的血脂檢測(cè)參數(shù)有TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)。血脂異常泛指一種或多種血脂參數(shù)水平紊亂,主要表現(xiàn)為T(mén)C、TG、LDL-C水平升高、HDL-C水平降低,通常也被稱(chēng)為高脂血癥[12]。全球流行病學(xué)研究顯示,受經(jīng)濟(jì)水平發(fā)展、膳食結(jié)構(gòu)調(diào)整、生活習(xí)慣改變等因素的影響,血脂異?；疾÷曙@著增加[13]。目前我國(guó)成人血脂異常的患病率仍處于較高水平,與2002年、2010年、2018年調(diào)查數(shù)據(jù)相比,血清TC、TG、LDL-C水平均明顯升高[12]。

2 血脂異常影響認(rèn)知功能的可能機(jī)制

神經(jīng)炎癥假說(shuō)是被廣泛認(rèn)可的AD發(fā)病機(jī)制之一,參與AD病理進(jìn)程。血清脂質(zhì)可通過(guò)增加外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng),導(dǎo)致神經(jīng)變性,損害認(rèn)知功能[7]。神經(jīng)炎癥標(biāo)志物形態(tài)變化與血脂密切相關(guān),長(zhǎng)期暴露于高脂肪高膽固醇飲食的大鼠體內(nèi)可觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞活化,其活化程度越高,神經(jīng)炎癥程度越高,空間學(xué)習(xí)能力越差[14]。此外,高膽固醇血癥與血腦屏障滲透性、神經(jīng)細(xì)胞損傷,小膠質(zhì)細(xì)胞激活有關(guān),可通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和細(xì)胞凋亡來(lái)加重老年大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙[15]。血脂異常、胰島素抵抗、載脂蛋白E的相互作用可加劇認(rèn)知功能損害[16]。胰島素可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及神經(jīng)突生長(zhǎng)[17]。血脂水平長(zhǎng)期升高可導(dǎo)致胰島素抵抗,影響β淀粉樣蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn),研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗指數(shù)升高的病人其發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2.47倍[18]。載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)是一種參與脂質(zhì)代謝的蛋白質(zhì),其亞型APOE4是影響AD發(fā)生發(fā)展的重要遺傳因素,APOE4可上調(diào)白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平,誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥及神經(jīng)毒性產(chǎn)生,明顯增加APOE相關(guān)AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。

3 血脂參數(shù)與認(rèn)知障礙的關(guān)系

3.1 TC與認(rèn)知障礙

TC指血清各脂蛋白所含膽固醇的總和,是反映人體脂質(zhì)代謝的常用檢測(cè)指標(biāo),理想TC水平值<5.2 mmol/L,≥5.2 mmol/L為邊緣性升高[12]。血清TC水平升高是認(rèn)知障礙的潛在危險(xiǎn)因素,中年TC水平升高會(huì)增加晚年患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)[20]。人體內(nèi)腦和神經(jīng)組織膽固醇含量最高,大腦膽固醇內(nèi)穩(wěn)態(tài)異常與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),膽固醇過(guò)量積累可誘導(dǎo)線粒體功能障礙和活性氧產(chǎn)生,導(dǎo)致神經(jīng)毒性β淀粉樣蛋白的蓄積[21]。此外,APOE可加速血腦屏障的分解與破壞,影響淀粉樣蛋白β的轉(zhuǎn)運(yùn)與清除,高膽固醇血癥在APOE的參與下會(huì)增加淀粉樣蛋白的變性風(fēng)險(xiǎn),損傷神經(jīng)元和突觸功能,增加AD病理的嚴(yán)重程度[22-23]。

3.2 TG與認(rèn)知障礙

TG是人體內(nèi)甘油和長(zhǎng)鏈脂肪酸形成的非水溶性脂質(zhì),參與能量的儲(chǔ)存與運(yùn)輸,是血脂分析的常規(guī)項(xiàng)目。TG與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議,一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示與健康對(duì)照者相比,AD或MCI病人的TG水平無(wú)明顯變化[24];TG水平升高也可作為中年男性認(rèn)知障礙的保護(hù)因素[25]。較高的血清TG水平表明循環(huán)脂肪酸豐富,可增加胰島素在血腦屏障中的運(yùn)輸,發(fā)揮認(rèn)知功能保護(hù)作用并降低癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。但Power等[27]發(fā)現(xiàn),中年TG水平升高的病人晚期記憶力、執(zhí)行功能、注意力和處理速度測(cè)試得分均下降。TG水平升高導(dǎo)致認(rèn)知障礙可能是腦淀粉樣變性的結(jié)果,腸細(xì)胞可與富含TG的脂蛋白形成淀粉樣蛋白β循環(huán)復(fù)合物,破壞血腦屏障,增加腦淀粉樣蛋白沉積,從而損害認(rèn)知功能[28]。

3.3 LDL-C與認(rèn)知障礙

LDL-C在血漿中由極低密度脂蛋白膽固醇轉(zhuǎn)變而來(lái),LDL-C與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病密切相關(guān),被認(rèn)為是“壞”膽固醇[29]。研究發(fā)現(xiàn),LDL-C水平升高與AD風(fēng)險(xiǎn)存在因果關(guān)系,較高的LDL-C會(huì)加劇晚年認(rèn)知功能下降速度[30]。LDL-C是高脂血癥的特征性指標(biāo),可激活微血管內(nèi)皮細(xì)胞,增加TNF-α和IL-6等炎癥因子的分泌。此外,LDL-C參與破壞血腦屏障通透性,加劇認(rèn)知功能惡化[24]。但LDL-C水平與認(rèn)知功能之間存在相互矛盾的關(guān)系。高水平的LDL-C可減少神經(jīng)元損傷,對(duì)損傷神經(jīng)元起到代償修復(fù)作用,被認(rèn)為是防止認(rèn)知功能下降的潛在保護(hù)因素[31]。Guo等[32]認(rèn)為血清LDL-C水平輕度升高更益于老年病人的認(rèn)知功能,高濃度LDL-C病人的視覺(jué)、執(zhí)行能力、語(yǔ)言記憶和延遲回憶能力得分更高。

3.4 HDL-C與認(rèn)知障礙

HDL-C在肝臟合成,被認(rèn)為是“好”的脂質(zhì)復(fù)合物,高密度脂蛋白可通過(guò)“膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)”清除多余的膽固醇,維持體內(nèi)膽固醇平衡[33]。Huang等[34]的研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)高密度脂蛋白膽固醇與AD之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。但多項(xiàng)研究結(jié)果均表明HDL-C水平與認(rèn)知障礙呈負(fù)相關(guān),HDL-C水平降低會(huì)增加AD患病風(fēng)險(xiǎn)[35-36]。高密度脂蛋白可通過(guò)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇促進(jìn)其代謝,降低腦血管中動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷,延緩或限制認(rèn)知功能惡化[24]。高密度脂蛋白的主要載脂蛋白是載脂蛋白A-Ⅰ(apolipoprotein A-Ⅰ,ApoA-Ⅰ),ApoA-Ⅰ的過(guò)度表達(dá)可維持腦血管完整性,減少腦淀粉樣血管病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[37]。此外,ApoA-Ⅰ可與對(duì)氧磷酶1相互協(xié)作發(fā)揮抗氧化和抗炎特性,降低大腦神經(jīng)炎癥反應(yīng),減少認(rèn)知缺陷[38]。

4 認(rèn)知障礙治療措施——血脂調(diào)控途徑

4.1 藥物治療

他汀類(lèi)藥物是一類(lèi)廣泛應(yīng)用于治療血脂異常的有效藥物,主要通過(guò)抑制甲羥戊酸途徑的關(guān)鍵酶實(shí)現(xiàn)藥物的生物活性,可降低膽固醇合成,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到重要的調(diào)節(jié)作用,他汀類(lèi)藥物對(duì)認(rèn)知的改善作用受到人們的廣泛關(guān)注[39]。研究發(fā)現(xiàn),他汀類(lèi)藥物可降低除血管性癡呆在內(nèi)的所有癡呆、AD、MCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[40]。短期使用他汀類(lèi)藥物可幫助延緩AD病人神經(jīng)精神狀態(tài)惡化,提高日常生活活動(dòng)能力[41]。除了減少Aβ的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)膽固醇水平外,他汀類(lèi)藥物還具有抗氧化、抗炎作用,可逆轉(zhuǎn)微血管功能障礙,改善認(rèn)知功能[42]。他汀類(lèi)藥物與認(rèn)知功能密切相關(guān),但對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用受藥物使用持續(xù)時(shí)間、劑量、年齡等因素的影響,且存在加劇認(rèn)知損害程度的可能性[43]。未來(lái)應(yīng)加強(qiáng)他汀藥物與認(rèn)知功能之間的臨床研究,明確各調(diào)脂藥物對(duì)認(rèn)知功能的具體改善作用及產(chǎn)生的不良結(jié)局,提高他汀類(lèi)藥物延緩認(rèn)知功能衰退的可靠性。

4.2 HDL-C增強(qiáng)療法

增加血漿HDL-C水平可避免衰老過(guò)程中的認(rèn)知功能下降。研究發(fā)現(xiàn),APOA-I 輸注和重組高密度脂蛋白在動(dòng)物研究和臨床試驗(yàn)中均顯示出治療的有效性及安全性,可通過(guò)降低淀粉蛋白水平改善AD病人認(rèn)知功能[44-45]。高密度脂蛋白增強(qiáng)療法有益于周?chē)椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng),使用煙酸和煙酸受體激動(dòng)劑、貝特類(lèi)藥物、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑等高密度脂蛋白增強(qiáng)藥物,可有效上調(diào)HDL-C水平,保護(hù)大腦認(rèn)知功能[46]。運(yùn)動(dòng)、飲食和良好的生活習(xí)慣也是提高HDL水平的潛在有效替代方式。Jensen等[47]發(fā)現(xiàn),高強(qiáng)度體育鍛煉16周能明顯升高血清HDL-C濃度,改變AD病人的血脂譜,有益于AD病人的認(rèn)知功能。目前關(guān)于HDL-C增強(qiáng)療法的研究較少,未來(lái)可深入探討HDL-C增強(qiáng)療法改善認(rèn)知功能的可能機(jī)制,為制定臨床認(rèn)知保護(hù)策略提供依據(jù)。

4.3 飲食治療

認(rèn)知障礙是多因素相互作用的結(jié)果,微生物群-腸腦軸在神經(jīng)退行性疾病中的作用愈發(fā)重要,飲食、營(yíng)養(yǎng)可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群,影響認(rèn)知功能[48]。高脂肪飲食可通過(guò)增強(qiáng)腦淀粉樣蛋白沉積、破壞血腦屏障功能、誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)、增加海馬胰島素抵抗影響認(rèn)知障礙疾病進(jìn)展[49-51]。飲食是安全、經(jīng)濟(jì)、可接受性強(qiáng)的非藥物干預(yù)方式,可有效逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能下降。地中海飲食(Mediterranean diet,MD)由Ancel Keys首次定義為不飽和脂質(zhì)含量低的健康飲食模式,具有獨(dú)特的地區(qū)特性,以橄欖油、新鮮蔬菜、谷物為特征[52]。地中海飲食具有降脂,防止氧化應(yīng)激、抗炎等益處[53],可降低心血管事件及肥胖、血脂異常等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);也可降低神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率[54]。地中海飲食可通過(guò)保留中顳葉區(qū)域的腦容量,增加中顳灰質(zhì)體積,提高病人認(rèn)知記憶表現(xiàn)能力[55]。研究發(fā)現(xiàn)地中海飲食依從性與AD淀粉樣變性呈負(fù)相關(guān),低依從性的個(gè)體,可增加中年淀粉樣蛋白的沉積,加速大腦老化[56]。目前,我國(guó)對(duì)飲食與認(rèn)知功能的研究尚處于探索階段,且地中海飲食模式存在區(qū)域差異性,未來(lái)可在傳統(tǒng)地中海飲食結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上結(jié)合我國(guó)居民飲食習(xí)慣,制定具有中國(guó)特色的飲食模式,為認(rèn)知障礙病人提供保護(hù)性飲食干預(yù)。

5 小結(jié)

認(rèn)知障礙疾病是多因素共同作用的結(jié)果,仍是全球亟待解決的重要問(wèn)題之一。血脂異常是認(rèn)知障礙的潛在危險(xiǎn)因素,可通過(guò)早期診斷、預(yù)防、治療來(lái)減少認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)應(yīng)加強(qiáng)血脂異常與認(rèn)知障礙之間的因果關(guān)系研究,明確其發(fā)生機(jī)制,為制定針對(duì)性干預(yù)措施提供參考。此外,可結(jié)合非藥物干預(yù)措施,選取針對(duì)性調(diào)控血脂飲食模式及個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)處方,為臨床預(yù)防和治療認(rèn)知障礙提供更多可能性。