景小蕊，成娟,

1.蘭州大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000

2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 血液科，甘肅 蘭州 730000

貝林妥歐單抗是一種雙特異性抗體，將CD19+B 細(xì)胞連接到CD3+T 細(xì)胞，并將T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性導(dǎo)向CD19+B 細(xì)胞，導(dǎo)致B 細(xì)胞裂解[1]。CD19在B 細(xì)胞譜系的癌細(xì)胞中廣泛表達，因此是B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的理想靶點，而干細(xì)胞缺乏CD19 的表達，因此不受靶向治療的影響[2]。2014 年美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)貝林妥歐單抗用于復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，其具有獨特的作用機制，治療反應(yīng)率高，藥物毒性低[3]。隨后研究中，證明了貝林妥歐單抗可以改善微小殘留病陽性急性B 淋巴細(xì)胞白血病的總生存期[4-5]，2018年獲得FDA 批準(zhǔn)用于治療微小殘留病陽性的B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者，并于2021、2022 年分別在中國獲批用于治療成人、兒童復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。本研究通過檢索FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）中的數(shù)據(jù)，對貝林妥歐單抗不良事件進行信號挖掘，分析其在真實世界中不良事件發(fā)生情況，以期為臨床用藥提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

通過OpenVigil 2.1[6]（http//openvigil.sourceforge.net/）在線工具檢索FAERS 數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)。檢索時間設(shè)置為2014 年9 月1 日—2023 年12 月31 日，目標(biāo)藥物名稱為“blinatumomab”，獲取首要懷疑藥物（PS）為貝林妥歐單抗的不良事件報告數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 參考《監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典》（MedDRA）對ADE 描述用語進行首選術(shù)語（PT）的標(biāo)準(zhǔn)和漢化。將屬于同一個PT 的不良事件報告進行合并，并按照系統(tǒng)器官分類（SOC）對PT 進行分類整理。

1.2.2 數(shù)據(jù)篩選與統(tǒng)計分析 采用報告比值比法（ROR）聯(lián)合貝葉斯可信區(qū)間遞進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）進行數(shù)據(jù)挖掘。ROR 法的計算基于比例失衡測量法四格表，見表1，其能消除大量偏倚，靈敏度高，但是特異性較低，容易出現(xiàn)假陽性；而BCPNN 法結(jié)合了貝葉斯邏輯學(xué)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，結(jié)果更穩(wěn)定、特異性更高[7]。本研究將ROR 法與BCPNN 法結(jié)合，以期降低單一算法導(dǎo)致的結(jié)果偏倚，具體公式見表2。根據(jù)表2 中的閾值對每一個PT 進行判定篩選，必須同時滿足2 種算法。最后剔除與FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)證相關(guān)的PT，減少“適應(yīng)證偏倚”，以確定最終納入分析的不良事件信號。統(tǒng)計分析使用Microsoft Excel 2021 軟件。不良事件信號的生成提示與目標(biāo)藥物之間存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，信號越強，表示兩者相關(guān)性越強。

表1 比例失衡四聯(lián)表Table 1 Contents of fourfold table of disproportionality

表2 計算公式及閾值Table 2 Computational equations and formulas

2 結(jié)果

2.1 貝林妥歐單抗相關(guān)不良事件報告的基本特征

本研究共檢索得到2014 年9 月1 日—2023 年12 月31 日以貝林妥歐單抗為PS 的不良事件報告12 728 例。按照上述不良事件信號判定標(biāo)準(zhǔn)挖掘出貝林妥歐單抗相關(guān)的不良事件信號250 個，包含不良事件報告5 013 份，見表3。

表3 貝林妥歐單抗不良事件信號基本信息Table 3 Basic information of Blinatumomab adverse drug event signal

2.2 貝林妥歐單抗不良事件信號累計SOC

將得到的陽性信號進行SOC 分類，涉及19 個SOC。報告量最多的SOC 為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、免疫系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液及淋巴系統(tǒng)疾病及各類檢查，見表4。

表4 不良事件信號的SOC 分類結(jié)果Table 4 Results of SOC classificication of adverse drug event signals

2.3 貝林妥歐單抗不良事件風(fēng)險信號

將250 個不良事件信號按發(fā)生頻次和信號強度[95%CI(ROR)下限]分別進行排序，篩選出排列前30位的PT，按發(fā)生頻次排名，前5 名的依次為發(fā)熱、細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性、治療無反應(yīng)者、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥；按信號強度進行排序，信號強度較高的PT 主要包括白血病譜系轉(zhuǎn)換、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、微小殘留病、腦脊液細(xì)胞計數(shù)增多、骨髓穿刺異常等，見表5。

表5 發(fā)生頻次和信號強度排名前30 的PTTable 5 Top 30 PT of frequency and signal intensity

2.4 新發(fā)現(xiàn)可疑不良事件

如表6 所示，將250 個不良事件信號按照發(fā)生頻次的分級標(biāo)準(zhǔn)進行分級，排除產(chǎn)品問題、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥、社會環(huán)境等與藥物本身不良反應(yīng)無關(guān)的信號，記錄前50 個不良事件，與說明書進行對比，發(fā)現(xiàn)除已提交的不良反應(yīng)外，本研究還挖掘出18 個新發(fā)現(xiàn)的可疑不良反應(yīng)。

表6 貝林妥歐單抗可疑不良反應(yīng)Table 6 Suspected adverse reactions of blinatumomab

3 討論

3.1 貝林妥歐單抗不良事件報告基本信息分析

本研究調(diào)取到的1 576 份不良事件報告中，雖然性別不明或未知的報告占比較大，但在已知性別的不良事件報告中發(fā)現(xiàn)男性患者發(fā)生比例略高于女性（41.23%vs32.87%），可能由于急性淋巴細(xì)胞白血病男性患病率高于女性。據(jù)研究，急性淋巴細(xì)胞白血病男性發(fā)病率高于女性，男女比例為1.36∶1[8]。年齡主要。分布在18～49 歲的人群，但流行病學(xué)資料顯示，急性淋巴細(xì)胞白血病主要發(fā)生在兒童，占比80%左右，約占成人白血病20%[9]，該結(jié)果不能說明年齡與發(fā)生不良事件之間的聯(lián)系，尚需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究證實。報告國家中，美國是主要呈報國家（2 192 例，43.73%），中國呈報的的報告僅有136 例，可能與我國貝林妥歐單抗上市時間較晚，國內(nèi)FAERS 數(shù)據(jù)庫使用不多等原因有關(guān)。

3.2 貝林妥歐單抗不良事件信號累及的SOC 分析

在不良事件信號累及的19 個SOC 中，最常報告和最顯著的信號是SOC 為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、免疫系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液及淋巴系統(tǒng)疾病及各類檢查等，與說明書描述有一致性，說明本研究的可靠性。其中全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)的報告數(shù)953 份，位居第1 位，明顯高于其他SOC，表明其不良事件在臨床中最為常見，臨床用藥時應(yīng)給予高度關(guān)注。

3.3 貝林妥歐單抗不良事件信號分析

3.3.1 細(xì)胞因子釋放綜合征 貝林妥歐單抗報告數(shù)

僅次于發(fā)熱的不良事件為細(xì)胞因子釋放綜合征。細(xì)胞因子釋放綜合征通常表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、低血壓和缺氧，但也可能發(fā)展為毛細(xì)血管滲漏和呼吸衰竭。嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征并不常見，發(fā)生率不足3%，可以在給藥前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防，也可在癥狀出現(xiàn)時用糖皮質(zhì)激素治療，出現(xiàn)嚴(yán)重疾病時也可用IL-6 抑制劑托珠單抗治療[10-11]。

3.3.2 神經(jīng)毒性 本研究結(jié)果表明，神經(jīng)毒性的報告數(shù)排名第3 名，被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中CD19+B細(xì)胞和活化的T 細(xì)胞結(jié)合介導(dǎo)的神經(jīng)毒性細(xì)胞因子釋放和血腦屏障的破壞引起[12]。癥狀通常在輸注貝林妥歐單抗后的前7 d 內(nèi)出現(xiàn)，范圍從輕度（包括頭痛、疲勞和震顫）到重度（包括腦病、嗜睡、失語癥和癲癇）。對于輕度神經(jīng)毒性可以考慮全身性糖皮質(zhì)激素預(yù)防癥狀進展，重度神經(jīng)毒性的治療的方法是停用貝林妥歐單抗并給予糖皮質(zhì)激素。3 級以上的神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為7%[13]。研究發(fā)現(xiàn)，貝林妥歐單抗最常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、血細(xì)胞減少和胃腸道疾病等[14-16]。值得注意的是，神經(jīng)系統(tǒng)和感染在現(xiàn)實生活中較臨床試驗更頻繁發(fā)生。

3.3.3 白血病譜系轉(zhuǎn)換 本研究中白血病譜系轉(zhuǎn)換是貝林妥歐單抗信號強度最強的不良事件信號，在藥物說明書中并未提及。細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)換是一種罕見事件，但在MLL 基因重排患者中更常見，常發(fā)生于兒童時期。在1 項研究1 428 例兒童白血病患者的隊列中[17]，發(fā)現(xiàn)9 例患者出現(xiàn)表型轉(zhuǎn)換（約占0.6%），其中7 例觀察到MLL 基因重排，從急性淋巴細(xì)胞白血病到急性非淋巴細(xì)胞性白血病的轉(zhuǎn)換約為77.8%。W?lfl 等[18]報道了1 名患有急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童，在使用貝林妥歐單抗治療后的第11 天，外周血和骨髓中檢測到顯示M5 形態(tài)的單核細(xì)胞髓系母細(xì)胞，但是停藥7 d 后白血病自發(fā)轉(zhuǎn)換回原始的CD19+淋巴母細(xì)胞表型。因此，譜系轉(zhuǎn)換的機制尚不清楚，可能是因為MLL 基因重排的白血病原始細(xì)胞在特定微環(huán)境下表現(xiàn)出特殊的可塑性，提示了MLL 基因重排患者在接受貝林妥歐單抗治療時，需要嚴(yán)密監(jiān)測逃逸變異，是否增加了白血病譜系開關(guān)的風(fēng)險還需要臨床試驗來證實。

藥物說明書提到的不良事件信號和SOC 大部分包含在本研究中，常見的不良反應(yīng)也有一致性，如全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)中的發(fā)熱、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少；免疫系統(tǒng)疾病中的細(xì)胞因子釋放綜合征；各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的驚厥發(fā)作、震顫、失語等。

3.4 新發(fā)現(xiàn)可疑不良事件

本研究挖掘到說明書未記錄的不良事件信號18 個，為新發(fā)現(xiàn)的可疑不良反應(yīng)，如移植物抗宿主病、大腦出血等，查閱相關(guān)資料，目前尚無使用貝林妥歐單抗增加移植物抗宿主風(fēng)險的報道，關(guān)于這類不良事件還需進一步臨床研究。本研究還發(fā)現(xiàn)了感染性休克、多器官功能不全綜合征等未被納入的不良事件信號，在臨床實驗中就觀察到感染性休克和多器官功能衰竭[15]，貝林妥歐單抗導(dǎo)致感染性休克和多器官功能衰竭的機制尚不清楚，可能與患者疾病本身有關(guān)，也可能與治療相關(guān)。還需臨床研究進一步證實。

綜上所述，本研究通過FAERS 數(shù)據(jù)庫分析了貝林妥歐單抗上市后的安全性情況，發(fā)現(xiàn)貝林妥歐單抗與發(fā)熱、細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性等不良事件存在較強的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，且與說明書基本一致，驗證了本研究的可靠性。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)藥物可能存在治療無反應(yīng)、多器官功能不全綜合征、大腦出血、感染性休克等說明書未提及不良事件風(fēng)險，對說明書中不良事件進行了補充。本研究有助于提高我國臨床醫(yī)師對貝林妥歐單抗藥物相關(guān)風(fēng)險的認(rèn)知，及時采取措施，保障患者安全用藥。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突