高旭，孫春霞，馬娟娟，董立華，朱夢原，程杰*

1.河北省中醫(yī)院 藥學(xué)部（河北省中藥制劑產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院），河北 石家莊 050000

2.河北省中醫(yī)院 腫瘤科，河北 石家莊 050000

肺癌是目前在全球范圍內(nèi)最為常見的惡性腫瘤，同時在我國所有惡性腫瘤疾病中發(fā)病率和死亡率均排在首位，給我國帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)，如何有效防治肺癌成為臨床研究的熱點[1-2]。由于肺癌在早期并無特異性癥狀，通常情況下難以察覺不適，易導(dǎo)致在發(fā)現(xiàn)疾病時已處于中晚期，此時疾病的治療難度將明顯增大，且患者的預(yù)后不容樂觀[3]。靶向療法是臨床治療惡性腫瘤的常用手段，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是抗惡性腫瘤的重要靶點，貝伐珠單抗是一種以抑制VEGF 生物學(xué)功能為切入點的抗腫瘤藥物，對非鱗狀細胞非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤均有較好的治療效果[4-5]。中醫(yī)在肺癌的治療上有獨到的見解，中醫(yī)藥在肺癌的治療、改善放化療不良反應(yīng)等方面均有重要的作用[6]。康萊特注射液是一種以薏苡仁油為主要成分的廣譜抗腫瘤中成藥，既可有效抑制惡性腫瘤細胞的增殖，又可改善機體的免疫功能，同時對放化療引起的不良反應(yīng)也有一定的改善作用[7]。本研究旨在探討康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的臨床應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2020 年10 月—2023 年6 月在河北省中醫(yī)院治療的86 例晚期非小細胞肺癌患者為研究對象，其中男性52 例，女性34 例，平均年齡（63.7±9.03）歲，平均身體質(zhì)量指數(shù)（21.72±2.99）kg/m2，肺癌家族史40 例，合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?2 例，糖尿病13 例，高脂血癥17 例。該研究取得河北省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（HBZY2020-KY-158-01）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均經(jīng)病理檢測確診患有非鱗狀細胞非小細胞肺癌；（2）均處于疾病晚期，TNM 分期為Ⅳ期；（3）中醫(yī)證型為氣陰兩虛型，臨床癥狀表現(xiàn)為咳嗽，咳聲低弱，氣短喘促，痰少，或痰中帶血，或痰稀而黏，面色蒼白，神疲乏力，盜汗或自汗，口干少飲，舌質(zhì)紅或淡紅，存在齒印，苔薄，脈細弱[8]；（4）患者及其家屬已知悉本研究內(nèi)容，同意參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)計生存時間＜3 個月者；（2）合并免疫功能障礙、其他惡性腫瘤、嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重感染性疾病者；（3）伴有無法控制的胸腔積液；（4）合并精神疾病，無法配合完成研究者；（5）正參與其他研究者。

1.2 藥物

貝伐珠單抗注射液由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格100 mg∶4 mL，產(chǎn)品批號202005015KEA、202103024KEA、202207001KEE；康萊特注射液由浙江康萊特藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格100 mL∶10 g，產(chǎn)品批號2010157-1、2101206-1、2211197-1。

1.3 分組及治療方法

采用隨機數(shù)表法將86 例晚期非小細胞肺癌患者分為對照組（43 例）和治療組（43 例），其中對照組男27 例，女16 例，平均年齡（63.46±8.96）歲，平均身體質(zhì)量指數(shù)（21.95±2.96）kg/m2，肺癌家族史21 例，合并基礎(chǔ)疾病：高血壓12 例，糖尿病7例，高脂血癥9 例。治療組男25 例，女18 例，平均年齡（64.05±9.17）歲，平均身體質(zhì)量指數(shù)（21.48±3.14）kg/m2，肺癌家族史19 例，合并基礎(chǔ)疾病：高血壓10例，糖尿病6 例，高脂血癥8 例。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、肺癌家族史、合并基礎(chǔ)疾病等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

兩組患者均以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案進行治療。對照組靜脈滴注貝伐珠單抗注射液，首次化療后給藥，劑量15 mg/kg，3 周為1 個治療周期，1 個周期給藥1 次，1 個周期結(jié)束后間隔3～5 d 進入下1 個周期，共治療3 個周期。治療組在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注康萊特注射液，200 mL/次，1 次/d，連續(xù)滴注21 d，3 周為1 個治療周期，1 個周期結(jié)束后間隔3～5 d 進入下1 個周期，共治療3 個周期。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]

完全緩解：治療后，全部病灶消失，且該改變的維持時間在4 周及以上；部分緩解：全部病灶最大徑總和縮小≥30%，且該改變的維持時間在4 周及以上；穩(wěn)定：全部病灶最大徑總和有所縮小，但不足30%，或最大徑總和有所擴大，但不足20%；疾病進展：新的病灶出現(xiàn)或全部病灶最大徑總和擴大≥20%。

客觀緩解率＝（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)

疾病控制率＝（完全緩解例數(shù)＋部分緩解例數(shù)＋穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 腫瘤標(biāo)志物 在治療前后抽取所有晚期非小細胞肺癌患者空腹靜脈血5 mL，高速離心使血液分層，提取上層血清。采用放射免疫法檢測血清癌胚抗原、細胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）、糖類抗原125 的表達。

1.5.2 免疫功能指標(biāo) 在治療前后抽取所有晚期非小細胞肺癌患者空腹靜脈血5 mL，應(yīng)用流式細胞儀檢測CD3＋、CD4＋、CD8＋以及CD4＋/CD8＋的表達情況。

1.6 不良反應(yīng)觀察

統(tǒng)計所有晚期非小細胞肺癌患者的不良反應(yīng)，主要包括胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎功能異常、毒性骨髓抑制等方面。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以表示，采用t 檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，對照組和治療組的客觀緩解率分別為37.21%和46.51%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療組的疾病控制率為88.37%，明顯高于對照組的69.77%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，兩組患者血清癌胚抗原、CYFRA21-1、糖類抗原125 水平均明顯降低（P＜0.05），且治療組血清癌胚抗原、CYFRA21-1、糖類抗原125 水平均明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（ ）Table 2 Comparison on tumor markers between two groups ()

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（ ）Table 2 Comparison on tumor markers between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治療后，兩組患者CD8＋水平無明顯變化，治療后，兩組患者CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平明顯降低（P＜0.05），且治療組CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on immune function indicators between two groups ()

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on immune function indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

表4 兩組不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計[10]，全球在2020 年約有220.7萬肺癌新發(fā)病例，約有179.6 萬人因換肺癌而死亡，而我國在2020 年約有81.6 萬肺癌新發(fā)病例，占全球新發(fā)病例的36.97%，因肺癌導(dǎo)致死亡的患者更是高達71.5 萬例，我國是肺癌高發(fā)國家之一，肺癌的存在已對人民群眾的生命健康構(gòu)成了巨大的威脅。目前臨床對于晚期非小細胞肺癌多是采用以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案進行治療，雖然可在一定程度上抑制腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移，促進腫瘤細胞凋亡，但患者的遠期預(yù)后情況依然不容樂觀，5 年生存率低于5%[11]?？剐律苌伤幬飳嶓w腫瘤有較好的治療效果，目前我國有安羅替尼、重組人血管內(nèi)皮抑制素以及貝伐珠單抗這3 個抗新生血管生成藥物獲批用于晚期非小細胞肺癌的治療，其中貝伐珠單抗應(yīng)用較為廣泛，該藥物可有效抑制新生血管生成，促進現(xiàn)有腫瘤血管退化，進而發(fā)揮抗腫瘤效果[12]。非小細胞肺癌屬于中醫(yī)“息賁”“肺積”等范疇，患者多因正氣虛損導(dǎo)致邪毒入肺，致使肺臟功能失調(diào)，肺主一身之氣，肺氣不宣導(dǎo)致氣機不暢、痰瘀交阻，釀生癌毒，日久形成肺部的積塊，常見中醫(yī)證型有氣陰兩虛、氣血瘀滯、氣虛痰濕、陰虛毒熱等，其中氣陰兩虛證型的治療多以益氣養(yǎng)陰為主[13]。

本研究結(jié)果顯示，治療組疾病控制率為88.37%，明顯高于對照組69.77%，這提示康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌具有較好的治療效果，可有效縮小腫瘤病灶、抑制疾病進展。新生血管的生成可為腫瘤細胞提供氧氣和營養(yǎng)，利于腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移。VEGF 是一種強力的促新生血管生成因子，貝伐珠單抗可與VEGF 結(jié)合，進而競爭性抑制VEGF 與其受體結(jié)合，降低VEGF的生物學(xué)功能，起到抑制新生血管的生成的作用，同時還可作用于腫瘤微環(huán)境，促進現(xiàn)有腫瘤血管退化，進而達到抑制腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移的目的[14]?？等R特注射液具有解毒散結(jié)、益氣養(yǎng)陰的功效，切中氣陰兩虛型非小細胞肺癌的中醫(yī)病機，該藥物的主要成分薏苡仁油可有效抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡，因此康萊特注射液可用于多種惡性腫瘤的輔助治療[15]。癌胚抗原是一種存在于癌細胞表面的細胞膜結(jié)構(gòu)蛋白，可分泌到癌細胞周圍體液中，肺癌患者的血清癌胚抗原會呈異常高表達[16]。CYFRA21-1 是細胞角蛋白-19 的可溶性片段，其表達水平升高與肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移和較高的腫瘤分期有關(guān)[17]。糖類抗原125 常作為卵巢癌、肺癌、肝癌的診斷以及篩查的輔助性指標(biāo)，其表達水平升高與非小細胞肺癌預(yù)后不良有關(guān)[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清癌胚抗原、CYFRA21-1、糖類抗原125 水平均明顯降低，且治療組的血清癌胚抗原、CYFRA21-1、糖類抗原125水平均低于對照組，這提示康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗對晚期非小細胞肺癌患者的腫瘤標(biāo)志物有明顯的改善作用，這可能與該治療方案有較好的治療效果有關(guān)。惡性腫瘤患者的免疫功能會受到影響，且化療、放療等治療手段對機體的影響較大，也會導(dǎo)致一定程度的免疫功能紊亂[19]。T 淋巴細胞亞群的表達情況可反映機體細胞免疫功能，CD4＋的表達升高有助于提升T 細胞活性、協(xié)助B 淋巴細胞產(chǎn)生抗體，CD3＋的表達升高代表細胞免疫功能的總體水平增強，而CD4＋/CD8＋則與機體免疫功能穩(wěn)定狀態(tài)有關(guān)[20-21]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平明顯降低，但治療組的CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平高于對照組，提示康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌有助于減輕化療對免疫功能的不利影響。胸腺指數(shù)可反映機體淋巴細胞的繁殖能力，與細胞免疫功能密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與肺癌模型小鼠比較，注射康萊特注射液的小鼠胸腺指數(shù)更高，這提示康萊特注射液具有免疫保護作用[22]。此外，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為51.16%，低于對照組的72.09%，提示康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌不良反應(yīng)率較低。

綜上所述，康萊特注射液聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌具有較高的疾病控制率，并可改善腫瘤標(biāo)志物水平，減輕化療的不良反應(yīng)及其對免疫功能的不利影響。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突