韋汝靜，蔡川川*，李芳谷，葉巧園

1.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 皮膚性病科，廣東 湛江 524000

2.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000

過敏性皮膚病也稱變態(tài)反應(yīng)性皮膚病，主要包括過敏性皮炎、接觸性皮炎等，是臨床常見的皮膚炎癥病變，皮膚反復(fù)暴露于同一半抗原引起，由特異性T 細(xì)胞介導(dǎo)皮膚發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)[1]。過敏性皮膚病患者的主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的難治性瘙癢或疼痛，其中約25%的患者因長期難治性瘙癢嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和睡眠質(zhì)量[2]。目前臨床治療過敏性皮膚病以抗組胺藥、抗驚厥藥、阿片受體拮抗劑、5-羥色胺受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素為主，但這些藥物作用機(jī)制單一，持續(xù)使用會引起不同程度不良反應(yīng)，且停藥后癥狀易復(fù)發(fā)，無法達(dá)到滿意的治療效果[3]。氧化苦參堿是苦參、槐花中主要活性成分，具有抗感染、抗病毒、抗纖維化、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜催眠、解熱鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用，臨床上已用于治療慢性乙型肝炎、丙型肝炎、帶狀皰疹、肝纖維化、銀屑病等疾病，治療效果明顯，相關(guān)癥狀得到有效緩解[4]。氧化苦參堿可通過抑制肥大細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)輔助T 細(xì)胞（Th）1/Th2 的平衡、調(diào)節(jié) Th17/調(diào)節(jié) T 細(xì)胞（Th17/Treg）平衡、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制因子1（SOCS1）的表達(dá)、下調(diào)瞬時受體電位通道蛋白A1（TRPA1）和瞬時受體電位通道蛋白V1（TRPV1）的表達(dá)、抑制絲裂原活化蛋白激酶/蛋白激酶B（MAPK/Akt）信號通路激活多途徑多靶點(diǎn)防治過敏性皮膚病。本文綜述了氧化苦參堿治療過敏性皮膚病的作用機(jī)制，為氧化苦參堿的臨床使用提供依據(jù)。

1 抑制肥大細(xì)胞活化

肥大細(xì)胞是I 型變態(tài)反應(yīng)性皮膚病的主要靶細(xì)胞，可引起皮膚黏膜血管擴(kuò)張、通透性改變，促使大量炎癥介質(zhì)釋放，誘發(fā)皮膚炎癥反應(yīng)[5]。周國茂等[6]使用氧化苦參堿干預(yù)RBL-2H3 肥大細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)1、0.1、0.01、0.001 mg/mL 氧化苦參堿呈濃度相關(guān)性抑制肥大細(xì)胞釋放組胺、TNF-α 的水平，表明氧化苦參堿可通過抑制肥大細(xì)胞活化形成活化脫顆粒，抑制下游炎癥反應(yīng)，發(fā)揮治療I 型變態(tài)反應(yīng)性皮膚病的作用。韓春雷等[7]使用氧化苦參堿治療二硝基氯苯誘發(fā)的大鼠變應(yīng)性接觸性皮炎，結(jié)果100 mg/kg 氧化苦參堿可顯著降低大鼠皮損標(biāo)本濕質(zhì)量和變性細(xì)胞數(shù)量，顯著提高肥大細(xì)胞脫顆粒的抑制率，降低大鼠血漿白三烯C4 的水平，結(jié)果顯示氧化苦參堿可通過抑制肥大細(xì)胞脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)，顯著減輕變應(yīng)性接觸性皮炎的炎癥程度。

2 調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖

CD4+T 淋巴細(xì)胞參與接觸性皮炎的免疫調(diào)節(jié)進(jìn)程，可介導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答反應(yīng)[8]。伍斌等[9]使用氧化苦參堿治療二硝基氟苯誘導(dǎo)的小鼠接觸性皮炎，結(jié)果12.5、25、50、100 mg/kg 氧化苦參堿能呈濃度相關(guān)性降低小鼠的耳厚度和脾臟、胸腺質(zhì)量，顯著提高小鼠外周血CD4+的水平，結(jié)果表明氧化苦參堿可通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞功能抑制異常免疫應(yīng)答，降低接觸性皮炎的炎癥反應(yīng)。陳明亮等[10]使用氧化苦參堿治療二硝基氟苯所致接觸性皮炎小鼠，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)12.5、25、50、100 mg/kg 氧化苦參堿能顯著提高小鼠的體質(zhì)量，降低小鼠兩耳厚度和脾臟質(zhì)量，呈劑量相關(guān)性降低淋巴細(xì)胞數(shù)量和增殖，結(jié)果表明氧化苦參堿可通過抑制淋巴細(xì)胞增殖發(fā)揮抗接觸性皮炎的作用。

3 調(diào)節(jié)Th1/Th2 的平衡

Th1、Th2 細(xì)胞的失衡參與過敏性皮膚病的發(fā)生、發(fā)展，巨噬細(xì)胞來源趨化因子（MDC）、細(xì)胞間黏附因子（ICAM-1）可促使炎癥細(xì)胞向皮膚炎癥部位聚集，引發(fā)皮膚病變[11]。多種過敏原能誘發(fā)特異性T 細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，伴有Th1/Th2 免疫失衡、免疫球蛋白E（IgE）過度表達(dá)，多種細(xì)胞因子參與過敏性接觸性皮炎的病理進(jìn)程[12]。Gao 等[13]使用氧化苦參堿干預(yù)人角質(zhì)形成細(xì)胞系HACAT，發(fā)現(xiàn)50、100、150、200、400、800 nmol/L 氧化苦參堿對HACAT 無細(xì)胞毒性，能呈濃度相關(guān)性促進(jìn)IL-12p35、IL-12p40基因的表達(dá)，繼而提高γ 干擾素（IFN-γ）的水平，抑制SOCS1 的表達(dá)，顯著抑制HACAT 細(xì)胞中ICAM-1、MDC基因的表達(dá)，結(jié)果顯示氧化苦參堿可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2 的平衡抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。Shi 等[14]使用氧化苦參堿治療二硝基氟苯誘導(dǎo)的小鼠過敏性接觸性皮炎，發(fā)現(xiàn)45、90 mg/kg 氧化苦參堿可顯著降低小鼠的皮膚炎癥評分，減輕小鼠局部皮膚炎性浸潤、組織肥大、角質(zhì)化過度等病理改變，顯著降低小鼠血清中IFNγ、白細(xì)胞介素（IL）-4、IgE 的水平，對小鼠血漿肌酐、尿素、鉀、鈉均無明顯改變，結(jié)果證實(shí)氧化苦參堿可通過降低炎癥反應(yīng)對過敏性接觸性皮炎發(fā)揮治療作用。

Th2 型細(xì)胞因子可以通過分泌IL-4、IL-13 等炎癥因子刺激B 淋巴細(xì)胞分泌IgE，間接引起肥大細(xì)胞活化，參與特應(yīng)性皮炎的炎癥反應(yīng)和皮膚瘙癢進(jìn)程[15]。孫赟等[16]使用氧化苦參堿干預(yù)二硝基氟苯誘導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎小鼠，發(fā)現(xiàn)25、50、100 mg/kg 氧化苦參堿能提高小鼠的體質(zhì)量，顯著抑制外周血總IgE、IL-4、IL-13 的表達(dá)，減輕皮膚受損、棘層肥厚、角化過度、海綿水腫、血管擴(kuò)張血腫等病理性改變，降低皮膚炎性細(xì)胞、肥大細(xì)胞的浸潤，提示氧化苦參堿可通過下調(diào)Th2 型細(xì)胞因子降低特應(yīng)性皮炎的炎癥反應(yīng)。

4 調(diào)節(jié)Th17/Treg 平衡

Th17/Treg 參與過敏性接觸性皮炎的發(fā)生、發(fā)展，前者可調(diào)節(jié)IL-17A、IL-17F 等多種炎癥因子的分泌，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的免疫反應(yīng)；后者能拮抗Th17 細(xì)胞的功能，抑制多種炎癥因子的分泌，Th17/Treg 的失衡可導(dǎo)致皮膚發(fā)生嚴(yán)重和持續(xù)炎癥反應(yīng)[17]。Xu 等[18]使用氧化苦參堿治療方酸二丁酯誘導(dǎo)的小鼠過敏性接觸性皮炎，結(jié)果顯示，20、40、80 mg/kg 氧化苦參堿能顯著降低小鼠的抓撓次數(shù)，抑制小鼠皮膚褶皺厚度升高，減輕臉頰皮膚表皮角化和炎性細(xì)胞浸潤，進(jìn)而抑制皮膚中IL-1β、TNF-α基因水平的升高，提高CD4 T 細(xì)胞中Treg 細(xì)胞的百分比，從而降低小鼠血清IL-17A、TNF-α、IL-22、IFN-γ 的水平，進(jìn)一步降低小鼠脾臟中IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-17A 的濃度，結(jié)果表明氧化苦參堿可通過調(diào)節(jié)Th17/Treg 的平衡降低過敏性接觸性皮炎的炎癥反應(yīng)。

5 調(diào)節(jié)SOCS1 的表達(dá)

SOCS1 可以通過負(fù)調(diào)節(jié)Janus 激酶（JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3），阻止IL-23、IL-17 產(chǎn)生，阻斷T 細(xì)胞活化，有效避免過度免疫反應(yīng)，并預(yù)防慢性炎癥性疾病的發(fā)展[19]。Han 等[20]使用氧化苦參堿治療碳三醇誘導(dǎo)的小鼠特應(yīng)性皮炎，結(jié)果25、50、100 mg/kg 氧化苦參堿能呈劑量相關(guān)性降低小鼠血清IL-4、IL-6、IL-17 的水平，降低小鼠皮膚增生、水腫、充血、炎癥浸潤等病理損傷，抑制血清CD3 陽性表達(dá)、JAK-STAT3 通路蛋白表達(dá)，結(jié)果證實(shí)氧化苦參堿可通過上調(diào)SOCS1 的表達(dá)，繼而阻止JAK/STAT3 信號通路的激活，阻斷T 淋巴細(xì)胞的活化來改善特應(yīng)性皮炎小鼠的皮膚炎癥癥狀。

6 下調(diào)TRPA1 和TRPV1 的表達(dá)

TRPA1、TRPV1 可促進(jìn)瘙癢和疼痛感的傳遞，參與過敏性接觸性皮炎的病理進(jìn)展[21]。Zhu 等[22]使用氧化苦參堿干預(yù)方酸二丁酯誘導(dǎo)的小鼠過敏性接觸性皮炎，結(jié)果200 mg/kg 氧化苦參堿能夠顯著降低小鼠的抓撓、擦拭行為和臉頰皮膚褶皺厚度，緩解臉頰皮膚的表皮角化和炎癥細(xì)胞、肥大細(xì)胞浸潤，且對其他部位皮膚無刺激性，降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)，顯著降低臉頰皮膚TNF-α、IL-1β、CXCR3、CXCL10、IL-6、IL-10、IL-31mRNA 表達(dá)，降低脾臟IL-17A基因的表達(dá)，下調(diào)三叉神經(jīng)節(jié)中TRPA1、TRPV1mRNA 的表達(dá)，結(jié)果證實(shí)氧化苦參堿可通過下調(diào)TRPA1、TRPV1 的表達(dá)發(fā)揮止癢和鎮(zhèn)痛作用。

7 抑制MAPK/Akt 信號通路激活

MAPK/Akt 信號通路是過敏性皮膚病發(fā)病的主要信號通路，能促使下游IFN-γ、TNF-α、MDC、ICAM-1 等多種炎癥因子分泌，參與皮膚的炎癥反應(yīng)[23]。氧化苦參堿干預(yù)人角質(zhì)形成細(xì)胞系HACAT的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可通過抑制MAPK/Akt 通路的激活減輕特應(yīng)性皮炎的炎癥反應(yīng)[13]。

8 結(jié)語

過敏性皮膚病的作用機(jī)制復(fù)雜，通?；罨腡淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞相互作用，介導(dǎo)皮膚或黏膜發(fā)生炎癥反應(yīng)[24]。過敏原與皮膚接觸形成復(fù)合物后，可誘導(dǎo)皮膚中的抗原呈遞細(xì)胞激活，并將過敏原呈遞給T 淋巴細(xì)胞，刺激T 淋巴細(xì)胞活化并轉(zhuǎn)化為Th2 細(xì)胞亞群，釋放IL-4、IL-17 等炎癥因子，加重皮膚炎性損傷[25]。氧化苦參堿可通過抑制肥大細(xì)胞活化，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)Th1/ Th2 的平衡，調(diào)節(jié)Th17/Treg 平衡，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號抑制因子1 的表達(dá)，下調(diào)TRPA1 和TRPV1的表達(dá)，抑制MAPK/Akt 信號通路激活，發(fā)揮防治過敏性皮膚病的作用。但氧化苦參堿用于過敏性皮膚病的研究以細(xì)胞、動物研究為主，缺乏對人體試驗(yàn)的研究，在人體的作用機(jī)制還需進(jìn)一步確認(rèn)[26]。同時氧化苦參堿的安全性也存在未知，需進(jìn)行多中心、多樣本、隨機(jī)對照的臨床研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突