李東松，陳娉珊，蔡泰楠，蔡澤華，丁玉芝，童昊

摘要：目的? 探討錯(cuò)配修復(fù)蛋白的表達(dá)狀態(tài)與結(jié)直腸癌病理特征和預(yù)后的關(guān)系。方法? 納入于2016年9月-2022年9月在潮州市人民醫(yī)院診治的190例臨床及病理資料完整的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分析。通過(guò)免疫組化方法檢測(cè)病理標(biāo)本中MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表達(dá)狀態(tài)，其中有一個(gè)表達(dá)缺失則為dMMR組，全部均有表達(dá)則分為pMMR組。分析兩組患者病理特征及預(yù)后情況。結(jié)果? 錯(cuò)配修復(fù)蛋白總?cè)笔蕿?1.58%。兩組患者的腫瘤大小、部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤病理分期與錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)狀態(tài)具有相關(guān)性（P＜0.05），而腫瘤組織學(xué)類型、腫瘤分化程度、神經(jīng)和/或脈管侵犯與錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)狀態(tài)不具相關(guān)性（P＞0.05）。Kaplan-Meier分析顯示，dMMR組患者無(wú)病生存時(shí)間和總生存時(shí)間均優(yōu)于pMMR組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論? 錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)狀態(tài)與結(jié)直腸癌的腫瘤大小、部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤病理分期有密切關(guān)系，同時(shí)錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失患者的無(wú)病生存時(shí)間和總生存時(shí)間也較長(zhǎng)，提示預(yù)后較好。

關(guān)鍵詞：錯(cuò)配修復(fù)蛋白；結(jié)直腸癌；病理特征；預(yù)后

中圖分類號(hào)：R656.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.08.019

文章編號(hào)：1006-1959（2024）08-0099-05

Relationship Between the Loss of Mismatch Repair Protein Expression and the Pathological Feature

and Prognosis of Colorectal Cancer

LI Dong-song1，CHEN Ping-shan2，CAI Tai-nan2，CAI Ze-hua3，DING Yu-zhi1，TONG Hao1

（Department of Hepatobiliary Surgery1，Department of Pathology2，Department of Gastrointestinal Surgery3，

People's Hospital of Chaozhou City，Chaozhou 521011，Guangdong，China）

Abstract：Objective? To investigate the relationship between the expression of mismatch repair protein and the pathological characteristics and prognosis of colorectal cancer.Methods? A total of 190 patients with colorectal cancer with complete clinical and pathological data who were treated in Peoples Hospital of Chaozhou City from September 2016 to September 2022 were included in the analysis. The expression of MLH1， MSH2， MSH6 and PMS2 in pathological specimens was detected by immunohistochemistry. One of the expression deletions was dMMR group， and all of them were divided into pMMR group. The pathological characteristics and prognosis of the two groups were analyzed.Results? The total deletion rate of mismatch repair protein was 21.58%. The tumor size， location， lymph node metastasis， tumor pathological stage of the two groups were correlated with the expression of mismatch repair protein （P<0.05）， while there was no correlation between the expression of mismatch repair protein and the histological type of tumor， the degree of tumor differentiation， nerve and/or vascular invasion （P>0.05）. Kaplan-Meier analysis showed that the disease-free survival time and overall survival time of patients in the dMMR group were better than those in the pMMR group， and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion? The expression of mismatch repair protein is closely related to the tumor size， location， lymph node metastasis and pathological stage of colorectal cancer. At the same time， the disease-free survival time and total survival time of patients with mismatch repair protein deletion are also longer， suggesting a better prognosis.

Key words：Mismatch repair protein;Colorectal cancer;Pathological feature;Prognosis

結(jié)直腸癌（colorectal cancer）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì)，在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率、病死率占全部惡性腫瘤的第3位、第2位，而在我國(guó)其比例分別為第3位和第5位[1，2]。結(jié)直腸癌的發(fā)生和進(jìn)展是一個(gè)受多種因素影響、有多條途徑的復(fù)雜過(guò)程，通常認(rèn)為其發(fā)生途徑有3條，即染色體不穩(wěn)定（chmmosomal instability， CIN）途徑、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（micmsatellite instability， MSI）途徑和CPG島甲基化[3，4]。其中CIN是最主要的發(fā)病機(jī)制，另有10%～20%的結(jié)直腸癌由MSI引起[5，6]。MSI主要由錯(cuò)配修復(fù)蛋白（mismacth repai protein， MMRP）缺陷造成，是腫瘤組織中某一微衛(wèi)星由于復(fù)制差錯(cuò)引發(fā)的簡(jiǎn)單重復(fù)序列的插入或缺失而造成的微衛(wèi)星長(zhǎng)度的改變，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性等位基因的大小變化，出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因現(xiàn)象。MMRP相關(guān)蛋白主要有MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，當(dāng)中任意一個(gè)蛋白表達(dá)完全缺失則為錯(cuò)配修復(fù)功能缺失（dMMR），所有蛋白表達(dá)均為陽(yáng)性則為錯(cuò)配修復(fù)功能正常（pMMR）。有研究顯示[7，8]，dMMR與結(jié)直腸癌的病理特征有密切相關(guān)性，但與腫瘤的預(yù)后仍存在爭(zhēng)議。本研究收集了190例結(jié)直腸癌患者的臨床及病理資料，對(duì)其中MMRP表達(dá)情況及與腫瘤病理特征的關(guān)系進(jìn)行分析，現(xiàn)將結(jié)果進(jìn)行報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取于2016年9月-2022年9月在潮州市人民醫(yī)院住院，并行手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者的臨床及病理資料進(jìn)行分析。本研究獲得醫(yī)院倫理委員審批通過(guò)，并取得所有患者的知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理及臨床資料完整；②腫瘤為初發(fā)、原發(fā)、單發(fā)；③行結(jié)直腸癌根治術(shù)；④術(shù)前有腸鏡病理證實(shí)為惡性腫瘤，術(shù)后再次行病理及免疫組化檢查，術(shù)后病理經(jīng)兩名主治及以上醫(yī)師閱片；⑤術(shù)前未經(jīng)化療、放療及靶向治療等輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理及臨床資料不完整；②腫瘤為復(fù)發(fā)、多發(fā)，或合并其它組織器官惡性腫瘤；③術(shù)前曾行過(guò)化療、放療及靶向治療；④術(shù)前腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。最終納入病例共190例，其中男性患者102例，女性患者88例，平均年齡（57.59±4.71）歲，合并高血壓和/或糖尿病24例。

1.2方法

1.2.1 MMRP檢測(cè)方法? ①取經(jīng)過(guò)福爾馬林固定、石蠟包埋的切片進(jìn)行抗原修復(fù)。石蠟切片脫蠟、水化，自來(lái)水沖洗并浸泡于水中待用，取適量已稀釋成工作液的抗原修復(fù)液（EDTA法）置入壓力鍋中，并大功率加熱至沸騰，后將功率調(diào)至中度，將切片置于耐熱的染色架上，放入沸騰的修復(fù)液中，蓋上鍋蓋后繼續(xù)加熱至壓力閥噴氣1.5～2 min，將壓力鍋移開(kāi)，置于室溫中自然冷卻10 min，待冷卻后取出切片，以自來(lái)水沖洗，后再PBS沖洗2次，每次3 min。②將處理好的切片進(jìn)行DAB顯色。按0.85 ml蒸餾水分別加入DAB緩沖液、DAB底物、DAB色原各50 μl的比例混均配制，滴加適量配制好的顯色液于切片上，室溫下靜置2～10 min后在顯微鏡下觀察結(jié)果并控制染色時(shí)間。實(shí)驗(yàn)室所用的抗原修復(fù)液、DAB緩沖液、DAB底物、DAB色原等試劑均由福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司生產(chǎn)，在操作過(guò)程中嚴(yán)格按照試驗(yàn)盒說(shuō)明進(jìn)行操作。

1.2.2 MMRP的判讀? 以細(xì)胞核心出現(xiàn)棕色顆粒為MMRP陽(yáng)性細(xì)胞，0分為無(wú)色，1分為淺黃色，2分為棕黃色，3分為棕褐色。0分無(wú)陽(yáng)性，1分為陽(yáng)性細(xì)胞≤10%，2分為陽(yáng)性細(xì)胞11%～50%，3分為陽(yáng)性細(xì)胞＞50%。本研究中0分和1分歸為dMMR，≥2分歸為pMMR。

1.3隨訪? 采用門(mén)診復(fù)診及微信隨訪相結(jié)合的方式，術(shù)后前2年每3個(gè)月返院門(mén)診復(fù)診1次，2年后每半年門(mén)診復(fù)診1次，期間不定期進(jìn)行微信隨訪。門(mén)診復(fù)診內(nèi)容包括體格檢查、腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA19-9）檢查、胸腹部CT掃描，每年1次腸鏡檢查。微信隨訪內(nèi)容主要為問(wèn)診及接受患者咨詢。截止隨訪時(shí)間為2022年12月31日。隨訪期間如出現(xiàn)患者死亡則為該病例的隨訪終點(diǎn)時(shí)間。中位隨訪時(shí)間為43個(gè)月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料使用？字2檢驗(yàn)及其較正公式。無(wú)病生存期（disease free survival， DFS）和總生存期（overall survival， OS）的生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2結(jié)果

2.1 MMRP表達(dá)情況? 190例結(jié)直腸癌患者中，pMMR 149例，dMMR 41例，MMRP表達(dá)缺失率為21.58%。在dMMR患者中，單純MLH1表達(dá)陰性6例（14.63%），單純MSH2表達(dá)陰性4例（9.76%），單純MSH6表達(dá)陰性5例（12.20%），單純PMS2表達(dá)陰性4例（9.76%），MLH1伴MSH2表達(dá)陰性3例（7.32%），MLH1伴MSH6表達(dá)陰性2例（4.88%），MLH1伴PMS2表達(dá)陰性2例（4.88%），MSH2伴MSH6表達(dá)陰性3例（7.32%），MSH2伴PMS2表達(dá)陰性1例（2.44%），MSH6伴PMS2表達(dá)陰性3例（7.32%），MLH1伴MSH2及MSH6表達(dá)陰性2例（4.88%），MLH1伴MSH2及PMS2表達(dá)陰性2例（4.88%），MLH1伴MSH6及PMS2表達(dá)陰性1例（2.44%），MSH2伴MSH6及PMS2表達(dá)陰性2例（4.88%），4種表達(dá)均陰性1例（2.44%），見(jiàn)圖1。

2.2 MMRP表達(dá)情況與腫瘤病理特征關(guān)系? 不同MMRP表達(dá)狀態(tài)下，腫瘤大小、部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤病理分期不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；dMMR組患者腫瘤最大徑更大，多位于右半結(jié)腸，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，且病理分期較早。而腫瘤組織學(xué)類型、腫瘤分化程度、神經(jīng)和/或脈管侵犯與MMRP表達(dá)狀態(tài)無(wú)關(guān)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.3不同MMRP表達(dá)狀態(tài)與患者預(yù)后情況? 190例結(jié)直腸癌患者中，有26例失訪，6例因不同原因不能配合隨訪，另有12例因非腫瘤相關(guān)性疾病而死亡。故將以上部分病例剔除，不納入與MMRP表達(dá)狀態(tài)與預(yù)后關(guān)系的研究。截至隨訪結(jié)束，146例患者中，有15例因腫瘤局部復(fù)發(fā)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而死亡，存活病例中，40例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，該部分患者均有按規(guī)范進(jìn)行輔助化療，另有91例患者目前未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。通過(guò)Kaplan-Meier分析顯示，dMMR組平均DFS時(shí)間為（42.81±1.56）個(gè)月，平均OS為（45.14±1.62）個(gè)月；pMMR組平均DFS時(shí)間為（38.28±0.72）個(gè)月，平均OS為（40.75±0.83）個(gè)月，患者無(wú)病生存時(shí)間和總生存時(shí)間方面，dMMR患者均優(yōu)于pMMR患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=12.814、8.601，P＜0.05），見(jiàn)圖2、圖3。

3討論

微衛(wèi)星是廣泛存在于原核及真核生物基因組中具有高度多態(tài)性的短串連重復(fù)核苷酸序列，其狀態(tài)與結(jié)直腸癌的發(fā)生、進(jìn)展、預(yù)后有較為密切相關(guān)性，有高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high， MSI-H）、低度不穩(wěn)定（microsatellite instability-low， MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability， MSS）3種狀態(tài)[9]。MMRP缺失可以引起MSI，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。在基因復(fù)制過(guò)程中，MMRP能夠?qū)⑵渲谐鲥e(cuò)的DNA堿基進(jìn)行校正，修復(fù)其錯(cuò)配、插入、缺失等行為，使其保持基因復(fù)制的準(zhǔn)確性，與結(jié)直腸癌的發(fā)生和進(jìn)展關(guān)系密切[10]。正常情況下，人體出現(xiàn)基因突變導(dǎo)致細(xì)胞變異時(shí)，MMRP可以及時(shí)介導(dǎo)其調(diào)亡過(guò)程，避免腫瘤的發(fā)生。當(dāng)MMRP自身出現(xiàn)基因突變之后，失去了對(duì)出錯(cuò)的堿基進(jìn)行校正的功能，進(jìn)而影響到細(xì)胞的正常調(diào)亡，增加發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

dMMR發(fā)生率目前尚缺乏大規(guī)模多中心的研究，本研究中dMMR發(fā)生率為21.58%，國(guó)內(nèi)外不同學(xué)者研究結(jié)果顯示，MMRP表達(dá)缺失率范圍在7.8%～34%[11-14]。不同研究間dMMR發(fā)生率有較大差異，可能與以下因素有關(guān)：①不同人種之間的基因不盡相同，尤其是在基因復(fù)制過(guò)程中，MMRP的表達(dá)存在著差異；②不同生活環(huán)境和習(xí)慣可以導(dǎo)致MMRP的表達(dá)狀態(tài)不同；③結(jié)直腸癌腫瘤組織具有異質(zhì)性。姜武等[15]認(rèn)為MMRP的檢測(cè)及判斷有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，但在判讀過(guò)程中，不同醫(yī)師主觀上的差異，可能使結(jié)果存在偏倚。此外，在檢測(cè)過(guò)程中，試劑使用量的誤差也可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。

本研究顯示，dMMR結(jié)直腸癌患者腫瘤位于右半結(jié)腸多于左半結(jié)腸，原因考慮跟右半結(jié)腸癌與左半結(jié)腸癌的分子特征、生物學(xué)行為及發(fā)病機(jī)制存在不同有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為[16，17]，右半結(jié)腸癌跟MMR缺失、MSI陽(yáng)性關(guān)系更為密切，但發(fā)生機(jī)制尚未明確。本研究發(fā)現(xiàn)dMMR患者中腫瘤最大直徑≥5 cm更多見(jiàn)，而腫瘤病理分期中，Ⅰ+Ⅱ期明顯多于Ⅲ+Ⅳ期，這提示dMMR患者擁有更早的腫瘤病理分期。在清掃標(biāo)本中，陽(yáng)性淋巴結(jié)檢出率明顯少于陰性組，說(shuō)明腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也較pMMR患者少，與李云鳳等[18]的研究結(jié)果與一致，認(rèn)為其原因可能與腫瘤的生物學(xué)行為有關(guān)，尚須進(jìn)一步深入研究。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，dMMR患者DFS和OS均長(zhǎng)于pMMR患者，這與鄭紫恒等[19]的研究結(jié)果基本相同。其原因與dMMR患者腫瘤病理分期、淋巴結(jié)狀態(tài)有關(guān)，更早的腫瘤分期及更少的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移使用患者具有更好的預(yù)后。在術(shù)后輔助治療方面，馮強(qiáng)等[20]通過(guò)研究認(rèn)為，術(shù)后使用卡培他濱聯(lián)合鉑類藥物進(jìn)行輔助化療，可以使dMMR結(jié)直腸癌患者有更好的獲益，但本研究未對(duì)術(shù)后輔助化療效果進(jìn)行研究，仍需大量研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，dMMR在結(jié)直腸癌中并不少見(jiàn)，而且其與腫瘤的臨床及病理特征較為密切，病理分期較早，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，預(yù)后較好，可以用來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤的治療效果。dMMR與結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療療效的關(guān)系及藥物的選擇將是未來(lái)的一個(gè)研究方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]胡曉儒，徐燦，亢野，等.658例結(jié)直腸癌錯(cuò)配修復(fù)蛋白的表達(dá)及其與臨床病理特征的關(guān)系[J].中華病理學(xué)雜志，2018，47（11）：827-833.

[2]中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）專家組.國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）[J].中華胃腸外科雜志，2020，23（6）：521-540.

[3]Nguyen LH，Goel A，Chung DC.Pathways of colorectal carcinogenesis[J].Gastroenterology，2020，158（2）：291-302.

[4]Harada S，Morlote D.Molecular pathology of colorectal cancer[J].Advances In Anatomic Pathology，2020，27（1）：20-26.

[5]Guo TA，Wu YC，Tan C，et al.Clinicopathologic features and prognostic value of KRAS，NR-AS and BRAF mutations and DNA mismatch repair status：Asingle-center retrospective study of 1834 Chinese patients withStage Ⅰ-Ⅳ colorectal cancer[J].Int J Cancer，2019，145（6）：1625-1634.

[6]黃慶，鄒旻紅，蔣葉，等.錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷的結(jié)直腸癌術(shù)后患者預(yù)后影響因素的分析[J].新醫(yī)學(xué)，2021，52（7）：482-487.

[7]沈國(guó)菊，王代文，彭川，等.錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)缺失在結(jié)直腸癌中的意義[J].中華普通學(xué)文獻(xiàn)（電子版），2022，16（2）：116-121.

[8]龐圓圓，張曉媛，王磊，等.錯(cuò)配修復(fù)蛋白與CDX-2、p53在結(jié)直腸腺癌中的表達(dá)及對(duì)臨床病理特征的影響[J].世界華人消化雜志，2022，30（7）：318-326.

[9]鐘國(guó)方，張航，袁霞.微衛(wèi)星狀態(tài)與結(jié)直腸癌臨床病理特征、外周血T細(xì)胞及基因突變的關(guān)系[J].廣東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，39（5）：557-561.

[10]孫偉杰，徐瑩，楊靜.散發(fā)性結(jié)直腸癌DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)蛋白表達(dá)及其臨床意義[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2019，39（7）：759-763.

[11]梁磊，普鑫，李文亮.散發(fā)性左、右半結(jié)腸錯(cuò)配修復(fù)蛋白的表達(dá)及其與臨床病理特征的相關(guān)性分析[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，42（7）：31-42.

[12]張劍威，鄧艷紅.微衛(wèi)星穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)正常結(jié)直腸癌的新輔助免疫治療[J].中華胃腸外科雜志，2022，25（3）：193-198.

[13]Cao Y，Peng T，Li H，et al.Development and validation ofMMR prediction model based on simplified clinicopathological features and serum tumour markers[J].EBioMedicine，2020，61：103060.

[14]謝仲鵬，李海榮，吳余，等.海南地區(qū)結(jié)直腸癌中錯(cuò)配修復(fù)蛋白及多藥耐藥蛋白的表達(dá)及意義[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2020，36（10）：1205-1208.

[15]姜武，吳逸虹，吳曉丹，等.結(jié)直腸癌錯(cuò)配修復(fù)蛋白免疫組化結(jié)果誤判與對(duì)策[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2019，22（24）：2967-2970.

[16]Kim JK，Kang GH. Molecular and prognostic heterogeneity of microsatellite-unstable col-orectal cancer[J].World J Gastroenterol，2014，20（15）：4230-4243.

[17]謝樂(lè)斯，趙盼，周虹，等.錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)及RAS基因突變與結(jié)直腸癌臨床病理特征的關(guān)系[J]臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2021，37（1）：44-48.

[18]李云鳳，田琳.結(jié)直腸癌中錯(cuò)配修復(fù)蛋白的表達(dá)及其與臨床病理特征的相關(guān)性分析[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2022，56（3）：285-288.

[19]鄭紫恒，周英發(fā)，任景麗，等.hMLH1、hMSH2、hMSH6在中青年散發(fā)性結(jié)直腸癌中的表達(dá)及對(duì)預(yù)后的影響[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，53（2）：165-170.

[20]馮強(qiáng)，孫琦，孫霞，等.微衛(wèi)星不穩(wěn)定灶及錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)與結(jié)直腸癌化療療效相關(guān)性的研究[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2020，39（6）：793-799.

收稿日期：2023-05-08；修回日期：2023-05-18

編輯/肖婷婷