張勇杰 曹林忠 尚征亞 胡康一 楊小瑞

【摘 要】 激素性股骨頭壞死是骨科臨床常見病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未闡明，近年研究發(fā)現(xiàn)由NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路介導(dǎo)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞焦亡與激素性股骨頭壞死的發(fā)生密切相關(guān)，而中醫(yī)藥對(duì)NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路有著良好的調(diào)節(jié)作用。基于此，對(duì)NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路介導(dǎo)BMSCs焦亡與激素性股骨頭壞死發(fā)病的相關(guān)性，以及中醫(yī)藥對(duì)NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為中醫(yī)藥防治激素性股骨頭壞死提供參考。

【關(guān)鍵詞】 激素性股骨頭壞死；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；焦亡；NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路；

中醫(yī)藥；研究進(jìn)展；綜述

激素性股骨頭壞死（steroid-induced avascular necrosis of femoral head，SANFH）是大量或長(zhǎng)期使用激素導(dǎo)致的骨內(nèi)微循環(huán)障礙、骨代謝失衡、股骨頭塌陷壞死，伴有髖部疼痛、活動(dòng)障礙的骨傷科疾病。隨著激素在臨床中的廣泛使用，SANFH的發(fā)病率逐年增加，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。近年研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）是具有分化為成骨細(xì)胞能力、維持骨穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵細(xì)胞，BMSCs焦亡異常影響著SANFH的發(fā)病與預(yù)后。臨床中運(yùn)用中醫(yī)藥治療早、中期SANFH效果良好，但具體機(jī)制尚不明確。隨著中藥研究的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)中藥以其多靶點(diǎn)、多通路的作用特點(diǎn)，可以有效抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路，調(diào)控BMSCs焦亡。本文立足于細(xì)胞焦亡學(xué)說，從分子及細(xì)胞層面對(duì)NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路介導(dǎo)的BMSCs焦亡與SANFH發(fā)病的相關(guān)性，以及中醫(yī)藥與NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路之間的干預(yù)機(jī)制進(jìn)行闡述，對(duì)于中醫(yī)藥防治SANFH及推動(dòng)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展具有重要意義。

1 BMSCs焦亡與SANFH

細(xì)胞焦亡作為一種新型細(xì)胞死亡方式，是細(xì)胞自主的、程序性死亡方式，是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機(jī)制［1］。細(xì)胞焦亡早期出現(xiàn)凋亡樣染色質(zhì)濃縮和DNA片段化，隨后形成細(xì)胞膜孔，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)含物與促炎介質(zhì)釋放［2］。BMSCs是一種具有較強(qiáng)增殖能力和多向分化潛能的成體干細(xì)胞，可以誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等多種骨基質(zhì)細(xì)胞［3］。BMSCs所參與的成骨分化過程是骨形成的關(guān)鍵步驟，對(duì)于維持骨穩(wěn)態(tài)具有重要作用［4］。BMSCs焦亡水平升高可導(dǎo)致其數(shù)量減少，成骨分化受阻，骨形成降低，是SANFH啟動(dòng)和發(fā)展的重要因素，也是影響SANFH預(yù)后的主要病理機(jī)制，SANFH術(shù)后康復(fù)與BMSCs成骨分化密切相關(guān)。概而言之，BMSCs焦亡水平升高是影響SANFH發(fā)病和預(yù)后的重要因素，通過抑制BMSCs焦亡，促進(jìn)成骨分化，調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)，可有效防治SANFH，改善預(yù)后。

2 BMSCs焦亡的調(diào)節(jié)機(jī)制

NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路是調(diào)節(jié)BMSCs焦亡水平的經(jīng)典信號(hào)通路。NLRP3由含亮氨酸序列（LRR），含熱蛋白結(jié)構(gòu)域（PYD）或Caspase招募結(jié)構(gòu)域（CARD）和調(diào)節(jié)NLRP3活性的中心核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域（NACHT）構(gòu)成［5-6］。

NLRP3激活后，LRR識(shí)別并調(diào)節(jié)特定的信號(hào)，導(dǎo)致NLRP3構(gòu)象變化［7］，NACHT結(jié)合域暴露，NLRP3通過同型NACHT結(jié)構(gòu)域引發(fā)寡聚化，寡聚后的NLRP3通過PYD-PYD之間相互作用與ASC結(jié)合，形成ASC斑點(diǎn)。此時(shí)，組裝好的ASC通過CARD-CARD之間相互作用與效應(yīng)蛋白

pro-Caspase-1結(jié)合，從而形成完整的NLRP3炎癥小體［8］。NLPR3炎癥小體激活導(dǎo)致Pro-IL-18、Pro-IL-1β表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而激活pro-Caspase-1，并使其自我剪切為Caspase-1。Caspase-1不僅可以切割Pro-IL-18和Pro-IL-1β促進(jìn)其成熟，還能夠剪切GSDMD以暴露其N-末端效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，使其與細(xì)胞膜結(jié)合形成孔道，促使細(xì)胞內(nèi)的IL-1β和IL-18釋放，募集周圍的炎癥因子，同時(shí)水及鈉離子進(jìn)入細(xì)胞破壞細(xì)胞內(nèi)外滲透壓，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹破裂，內(nèi)容物釋放，發(fā)生細(xì)胞焦亡［9］。

NLRP3炎癥小體是調(diào)控NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的重要靶點(diǎn)，核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）是激活NLRP3炎癥小體的重要因子［10］。正常情況下，激素通過抑制NF-κB信號(hào)通路的磷酸化抑制NLRP3的激活，從而抑制Caspase-1的激活與IL-1β釋放，并具有濃度依賴性［11］。當(dāng)激素持續(xù)大劑量使用時(shí)，細(xì)胞內(nèi)活性氧水平升高，異常激活NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而激活NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路。另有研究發(fā)現(xiàn)，不規(guī)范使用激素亦能通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)，激活NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路［12］。除NLRP3炎癥小體外，Caspase-1也可作為調(diào)控細(xì)胞焦亡的重要靶點(diǎn)，Caspase-1的自解離能夠終止炎癥反應(yīng)，而這種炎癥小體信號(hào)關(guān)閉的潛在機(jī)制為細(xì)胞焦亡的調(diào)控提供了分子基礎(chǔ)［13］。

WANG等［14］認(rèn)為，Caspase-1是潛在的藥物靶點(diǎn)，可以通過對(duì)Caspase-1中的GSDMD結(jié)合域進(jìn)行干預(yù)以對(duì)抗與細(xì)胞焦亡相關(guān)疾病。此外，通過抑制Caspase-1下調(diào)GSDMD蛋白表達(dá)，減少IL-1β、IL-18釋放，達(dá)到調(diào)控NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路的目的。如WANG等［15］發(fā)現(xiàn)，紫杉醇誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的過程中伴隨著Caspase-1及其下游分子GSDMD的激活，而這種現(xiàn)象可以被Caspase-1抑制劑Z-YVAD-FMK抑制。以上可見，NLRP3炎癥小體與Caspase-1可作為調(diào)控NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路的重要靶點(diǎn)。

3 中醫(yī)學(xué)對(duì)SANFH的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)將SANFH歸屬于“骨痿”“骨蝕”“骨痹”范疇，且早在秦漢時(shí)期便有“骨痹”“骨蝕”的相關(guān)記載?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》載有：“病在骨……骨髓酸痛，名曰骨痹?！薄疤撔爸胗谏硪采睢瓱釀倨浜瑒t爛肉腐肌為膿，內(nèi)傷骨，為骨蝕?！保?6-17］且指出風(fēng)、寒、濕三氣在骨痹發(fā)病過程中的致病作用，并強(qiáng)調(diào)了“腎虛”在骨痹中的重要性，如《靈樞·經(jīng)脈篇》提出：“足少陰氣絕，則骨枯……骨肉不相親……骨先死。”《三因極一病證方論·敘痹論》提出“因痰致痹”觀點(diǎn)，元朝劉宗厚也主張“冷痰多成骨痹”［18］。李中梓所作《醫(yī)宗必讀》本之《黃帝內(nèi)經(jīng)》，認(rèn)為外感六淫，內(nèi)因肝腎虧虛，內(nèi)外相合導(dǎo)致氣血閉阻，筋骨失于濡養(yǎng)，發(fā)為骨痹［19］。王清任遵循《黃帝內(nèi)經(jīng)》“瘀血成痹”之說，提出“血管無(wú)氣，必停留而瘀”［20］。喻昌［21］則認(rèn)為，治痹須治痰，并在《醫(yī)門法律》中對(duì)“痰飲致痹”詳細(xì)論述，認(rèn)為治痹須用治痰之藥，若濁痰不除，則痹證不愈?，F(xiàn)代醫(yī)家提出激素為大熱之品，若持續(xù)使用會(huì)耗傷腎陰，陰損及陽(yáng)導(dǎo)致腎之陰陽(yáng)兩虛，腎主骨生髓，腎臟虧虛，骨骼失于濡養(yǎng)，導(dǎo)致骨痹發(fā)生。此觀點(diǎn)在細(xì)胞及分子層次也得以證實(shí)，腎虛能夠調(diào)控SANFH相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)節(jié)骨代謝，影響SANFH的發(fā)病［22］。此外，激素使用不當(dāng)可促進(jìn)痰濁和瘀血的形成，激素屬陽(yáng)邪，易致“壯火食氣”，正氣為邪所耗傷，宣行無(wú)力，氣血不暢，形成瘀血，且長(zhǎng)期使用激素導(dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，屬中醫(yī)“無(wú)形之痰”，與SANFH“痰濕阻滯”相符。隨著SANFH相關(guān)研究的不斷深入，學(xué)者認(rèn)為NLRP3介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡與中醫(yī)“火毒”致病相似，符合SANFH腎虛為本、痰瘀阻滯為標(biāo)的病機(jī)理論。如黃文姍等［23］提出NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡與中醫(yī)氣陰兩虛、痰濁、血瘀等密切相關(guān)。總之，SANFH病機(jī)以腎虛為本，以痰凝血瘀為標(biāo)，證屬虛實(shí)夾雜，因虛致實(shí)。

4 中醫(yī)藥對(duì)NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路的調(diào)控

中藥具有多生物活性成分、多靶點(diǎn)和不良反應(yīng)小的治療優(yōu)勢(shì)，可以通過調(diào)控NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路，調(diào)節(jié)骨代謝，維持骨穩(wěn)態(tài)平衡，對(duì)防治SANFH具有極其重要的作用。

4.1 中藥復(fù)方對(duì)NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路的調(diào)控 在辨證論治的基礎(chǔ)上，中藥復(fù)方遵從君臣佐使配伍原則將不同性味、歸經(jīng)的中藥組合在一起，能夠發(fā)揮各自最大的功效。諸多研究發(fā)現(xiàn)，具有補(bǔ)腎、活血、化濕功效的中藥復(fù)方可以有效抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路和降低下游相關(guān)蛋白的表達(dá)水平。如李楠等［24］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞經(jīng)斷藤益母湯干預(yù)后，Caspase-1、IL-1β、IL-18 mRNA表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞焦亡比率降低，表明補(bǔ)腎活血法可有效抑制Caspase-1、IL-1β、IL-18表達(dá)，減少細(xì)胞焦亡。WANG等［25］通過觀察桃紅四物湯對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞再灌注大鼠腦細(xì)胞焦亡的治療作用，發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯干預(yù)后，IL-1β和IL-18水平顯著降低，NLRP3、Caspase-1、ASC、GSDMD表達(dá)水平下調(diào)，表明活血化瘀藥桃紅四物湯可降低NLRP3炎癥小體的激活水平，下調(diào)GSDMD，抑制細(xì)胞焦亡。通心絡(luò)作用機(jī)制與桃紅四物湯較為相似，可以抑制NLRP3活性，下調(diào)pro-Caspase-1、Caspase-1、GSDMD-N、IL-6、IL-1β表達(dá)［26］。胡鋒等［27］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，三仁湯組大鼠較模型組IL-1β水平降低，膝關(guān)節(jié)軟骨組織內(nèi)NLRP3及NF-κB表達(dá)下調(diào)，為利水化濕法調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體提供了依據(jù)。芪參益氣湯可以抑制NLRP3及NF-κB表達(dá)，作用靶點(diǎn)與三仁湯相似［28］。除此，瓜蔞桂枝顆粒、清腦滴丸、清開靈注射液與杏芎注射液等具有化濕、活血功效的藥物均可通過抑制NF-κB、NLRP3、ASC，下調(diào)Caspase-1、IL-1β、IL-18表達(dá)，達(dá)到調(diào)控NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路的目的［29-32］。綜上，具有補(bǔ)益肝腎、活血化瘀功效的方劑可以有效抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路。但中藥復(fù)方的成分較為復(fù)雜，不同藥物成分是否會(huì)發(fā)生作用，產(chǎn)生能夠調(diào)控此通路的新物質(zhì)，其具體機(jī)制如何，目前仍不甚明確，有待進(jìn)一步深入研究。

4.2 中藥單體對(duì)NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路的調(diào)控 中藥單體對(duì)NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路具有良好的調(diào)控作用。QU等［33］發(fā)現(xiàn)，肉桂提取物通過抑制miR-21、miR-155的表達(dá)，抑制NLRP3炎癥小體的活化。LUAN等［34］

進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注會(huì)激活NLRP3炎癥小體，NLRP3、pro-Caspase-1、Caspase-1、ASC蛋白和mRNA的水平上調(diào)，DNA碎片增多、膜孔形成和線粒體腫脹，GSDMD、N-GSDMD、IL-18和IL-1β水平增加誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，而肉桂提取物肉桂醛可以通過抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路，抑制細(xì)胞焦亡。余素姣等［35］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠軟骨細(xì)胞經(jīng)黃芪甲苷處理24 h后，細(xì)胞內(nèi)NLRP3炎癥小體、Caspase-1、IL-1β蛋白表達(dá)水平顯著降低，證明通過益氣法可以調(diào)控NLRP3活性。另有大量研究證實(shí)，其他具有益氣、祛濕、活血等功效的中藥提取物，如人參提取物、白藜蘆醇、高車前素、梔子苷、芍藥苷與川芎嗪等，也可以通過抑制NLRP3活性，下調(diào)pro-Caspase-1、IL-1β、IL-18、Caspase-1的表達(dá)［36-41］。此外，魯斯可皂苷元作為麥冬的提取物，能夠通過降低細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，抑制NLRP3活性，下調(diào)IL-1β、Caspase-1表達(dá)，與其他藥物單體的作用機(jī)制略有不同［42］。根據(jù)以上研究結(jié)果，可見中藥單體具有良好的調(diào)控NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路的作用。

5 小結(jié)與展望

總的來(lái)說，NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路介導(dǎo)的BMSCs焦亡符合SANFH的病機(jī)特點(diǎn)。BMSCs受到刺激后活化NLRP3炎癥小體，進(jìn)而激活pro-Caspase-1并使其自我剪切為Caspase-1，隨后Caspase-1切割pro-IL-1β、pro-IL-18和GSDMD，促使IL-1β和IL-18釋放，介導(dǎo)BMSCs發(fā)生焦亡，影響骨穩(wěn)態(tài)及SANFH發(fā)病。本文對(duì)NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路及其介導(dǎo)BMSCs焦亡的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)中醫(yī)藥在NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路調(diào)控中的干預(yù)作用進(jìn)行詳細(xì)闡述，為中醫(yī)藥調(diào)控NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路，抑制BMSCs焦亡，防治SANFH提供多靶點(diǎn)及多元化的選擇。盡管許多中藥復(fù)方及有效單體成分對(duì)于NLRP3/Caspase-1/GSDMD信號(hào)通路的調(diào)控具有良好的潛能，但是大多僅局限于基礎(chǔ)研究，臨床推廣較少，這提示仍存在許多問題尚需解決。第一，具有不同功效的中藥均能對(duì)NLRP3炎癥小體與Caspase-1發(fā)揮藥效，但機(jī)制不夠明確。第二，中藥復(fù)方和單味藥中成分較為復(fù)雜，相互間作用也不明確，限制了中藥調(diào)控BMSCs焦亡、防治SANFH的深入研究和臨床應(yīng)用。總之，隨著對(duì)SANFH與BMSCs焦亡機(jī)制研究的不斷深入，中醫(yī)藥防治SANFH的作用機(jī)制將日漸明朗。相信隨著科學(xué)研究和臨床研究的快速推進(jìn)，將為中醫(yī)藥防治SANFH提供強(qiáng)而有力的理論支撐。

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收稿日期：2023-12-04；修回日期：2024-01-20