陳咪咪，盧文蕾，于晏蘇，周媛媛，張小坡，張 勇，4，張壽文

（1.江西中醫(yī)藥大學中藥資源與民族藥研究中心， 江西 南昌 330004；2.海南醫(yī)學院藥學院，海南 ?？?571199；3.海南醫(yī)學院基礎醫(yī)學與生命科學學院藥理教研室，海南 海口 571199；4.海南醫(yī)學院基礎醫(yī)學與生命科學學院代謝與功能組學研究中心，海南 海口 571199）

代謝相關性脂肪性肝?。╩etabolic-dysfunction associated fatty liver disease， MAFLD）患病率高達25%，且呈逐年上升趨勢，已成為全球最常見的慢性?。?］。最新的數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，我國MAFLD 患病率達到29.1%［2］，嚴重威脅國民健康，也加重了我國醫(yī)療負擔。MAFLD 發(fā)病機制復雜，主流“多重打擊”學說認為，MAFLD 的發(fā)生與多種病理因素有關，是包括糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、線粒體功能紊亂、氧化應激損傷、脂毒性、炎癥、腸道微生態(tài)等在內(nèi)的多種因子的多重打擊引起的病理變化和疾?。?］。MAFLD 已成為全球范圍內(nèi)的慢性流行疾病，且尚無有效治療藥物，因此挖掘MAFLD 的有效治療藥物尤為迫切。

單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）作為體內(nèi)重要的代謝調(diào)控關鍵酶，與MAFLD 的發(fā)生、發(fā)展密切相關。激活AMPK 能夠發(fā)揮調(diào)節(jié)糖脂代謝、氧化應激、炎癥、自噬及線粒體等功能，已被廣泛證實能夠改善MAFLD 的發(fā)生、發(fā)展，已經(jīng)是抗MAFLD 藥物研發(fā)的核心和熱門靶點。黎藥是我國傳統(tǒng)民族醫(yī)藥寶庫的瑰寶，具有獨特的地方特色和獨立的醫(yī)藥體系和文化，據(jù)報道黎藥天然產(chǎn)物具有保肝、降血脂、降血糖及抗炎等功效，對MAFLD 的防治具有重要價值。本文對近年來黎藥及黎藥天然產(chǎn)物改善MAFLD 作用及激活AMPK 的關聯(lián)機制的研究進行綜述，為黎藥及黎藥天然產(chǎn)物靶向調(diào)節(jié)AMPK 的抗MAFLD 藥物挖掘和開發(fā)提供理論參考和線索。

1 MAFLD 概述

MAFLD，曾用名非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease， NAFLD），是區(qū)別于NAFLD 傳統(tǒng)定義的一種關于代謝功能障礙相關的脂肪性肝臟疾病的新描述，其不再考慮飲酒或合并其他肝臟疾病因素。MAFLD 新的診斷標準認為：肝脂肪變性，同時符合以下3 個標準之一：超重/肥胖、2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2， T2DM）和代謝失調(diào)。相對于NAFLD，MAFLD 不再排除患者飲酒因素，并強調(diào)了糖脂代謝紊亂的重要性。同時，將超重/肥胖納入MAFLD 的診斷，其在MAFLD 患者中比例高達60%～90%［4］，與諸多因素相關。T2DM 被認為與MAFLD 的發(fā)生密切相關，臨床大樣本病例分析結(jié)果顯示，超過70% 的T2DM 患者均伴有MAFLD，其肝臟病理改變和特征與MAFLD 相似［5］。此外，代謝綜合征受遺傳和環(huán)境共同影響，以肥胖、胰島素抵抗、糖耐量受損、高血壓等病癥為主要特征，與MAFLD 互為因果，且與T2DM、動脈粥樣硬化、心腦血管病變等多種疾病密切相關［6］。新的診斷標準將NAFLD“排除性”定義修訂為MAFLD“包含性”定義，更有益于MAFLD 的臨床診斷和防治。面對MAFLD 治療藥物的空缺，發(fā)掘抗MAFLD 的藥物具有重要臨床意義且尤為迫切。

2 AMPK 與MAFLD 的治療

如前所述，MAFLD 發(fā)生、發(fā)展過程中多伴隨糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、線粒體功能紊亂、氧化應激損傷、脂毒性、炎癥、腸道微生態(tài)失衡等，多種因素互相影響。肝細胞脂質(zhì)增加引起脂質(zhì)（多以脂滴形式）積累從而誘發(fā)的脂肪變性被認為是MAFLD發(fā)生、發(fā)展的初始誘因和早期病理特征和標志。AMPK 是存在于真核生物中的一種絲氨酸/蘇氨酸三聚體激酶，由α 催化亞基（α1， α2）、β 支架亞基（β 1， β2）和γ 調(diào)控亞基（γ1， γ2 和γ3）組成，可產(chǎn)生12種αβγ 的AMPK 復合物，且具有組織特異性［7，8］。AMPK 作為細胞能量感受器，是細胞內(nèi)糖脂代謝的關鍵調(diào)節(jié)酶。激活的AMPK 能夠磷酸化乙酰輔酶A 羧化酶2，抑制乙酰輔酶A 羧化酶2 活性，減少丙二酰輔酶A 水平，從而降低丙二酰輔酶A 對肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1 活性的抑制作用，增加脂肪酸轉(zhuǎn)入線粒體速率，提高游離脂肪酸（free fatty acid， FFA）的β 氧化，抑制脂肪從頭合成，從而減少肝細胞內(nèi)脂質(zhì)的產(chǎn)生和堆積，減輕肝細胞的空泡樣變性［9］。肝臟中活化的AMPK 能降低肝臟甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的表達，減少肝組織中調(diào)控脂肪合成酶和ACC1 的表達及甘油三酯（TG）的再酯化，進而減少肝細胞脂質(zhì)產(chǎn)生和空泡化病變［10］。由此可見，激活AMPK 可以減輕肝細胞脂質(zhì)積累從而改善MAFLD 的發(fā)生、發(fā)展。與此同時，AMPK 還參與線粒體功能、自噬、炎癥等多種與MAFLD 發(fā)生、發(fā)展相關的生理過程。激活的AMPK 能磷酸化Unc-51 樣自噬激活激酶1（unc-51-likekinase1， ULK1）［11］，從而啟動自噬［12，13］，促進肝細胞自噬包括脂噬過程，促進肝細胞內(nèi)脂滴代謝分解［14］。在MAFLD 發(fā)展過程中，激活的AMPK 通過負向調(diào)控雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， TORC1），阻斷mTORC1 對ULK1 抑制作用，促進自噬作用。AMPK 還能通過調(diào)控磷脂酰肌醇激酶復合物促進自噬，清除受損線粒體，維持細胞內(nèi)線粒體穩(wěn)態(tài)［15］。AMPK 的激活能抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB）信號通路活化，減少促炎介質(zhì)的表達并減輕炎癥［16］，抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3 炎性小體的激活來改善炎癥，減少糖脂代謝紊亂誘發(fā)的細胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species， ROS）的產(chǎn)生，減輕細胞氧化應激損傷。綜上，激活AMPK 可以從不同角度改善MAFLD 發(fā)生及發(fā)展，是挖掘抗MAFLD 藥物的有效靶點和策略。

3 黎藥防治MAFLD 的潛在價值

黎藥是黎族人與各種疾病長期斗爭實踐及探索過程中發(fā)現(xiàn)和使用的傳統(tǒng)藥物，多以植物藥為主，是我國傳統(tǒng)民族醫(yī)藥寶庫中的瑰寶和重要組成，極具地域和民族特色。黎族是海南島獨有的少數(shù)民族，具有3 000 多年悠久的歷史，因特殊地理環(huán)境和氣候造就了獨特的黎族醫(yī)藥文化。海南黎族文化缺少文字，導致黎族醫(yī)藥文化傳承多以家族內(nèi)口授為主，限制了其發(fā)展［17］。近年，隨著中醫(yī)藥和民族醫(yī)藥的快速發(fā)展，黎藥及黎藥天然產(chǎn)物逐漸被發(fā)現(xiàn)和關注。目前，具有明確保肝、改善糖脂代謝和抗炎功效的代表性黎藥有20 余種，包括潺槁樹、益智仁、無根藤、地膽草、葉下珠、桑葉、雞屎藤等［18-20］。根據(jù)中醫(yī)臨床防治MAFLD“疏”“消”“清”“散”“補”的方針［21］，本文基于肝經(jīng)、腎經(jīng)、大腸經(jīng)等歸經(jīng)或基于清熱解毒、降脂、降糖、保肝等功效或基于研究報道具有抗糖尿病、抗炎等與糖脂代謝相關的藥效，歸納總結(jié)出具有潛在防治MAFLD 活性的黎藥。

3.1 益智仁（Alpinia oxyphylla Miq）

來源于姜科植物益智的干燥成熟果實，黎族稱為“丁介”，海南各地常見栽培。味辛，性溫，歸脾、腎經(jīng)，能溫脾止瀉攝涎、暖腎縮尿固精，具有改善脂肪肝、改善糖尿病、改善認知能力、抗菌、縮尿等藥理活性。研究發(fā)現(xiàn)，益智仁可以通過抗氧化應激減少肝細胞內(nèi)脂質(zhì)積累，對非酒精性脂肪肝細胞起到保護作用［22］。

3.2 潺槁樹（Litsea glutinosa.）

來源于樟科植物潺槁樹的干燥根皮，黎族稱為“賽嗨空”，海南各地均有分布。味甘、苦、澀，性涼，能清濕熱、消腫毒，具有治療糖尿病、抗炎、抗菌等藥理活性［23］。

3.3 無根藤（Cassytha filiformis L.）

來源于樟科植物無根藤的干燥全草，黎族稱為“雅北萬”，海南各地均有分布。味甘，性涼，歸肝、腎經(jīng)，能清熱止咳、涼血止血，具有抗糖尿病、抗腫瘤、抗寄生蟲、抗病毒等顯著活性［24］。

3.4 地膽草（Elephantopus scaber Linn.）

來源于菊科植物地膽的干燥全草，黎族稱為“雅膽桿”，海南各地均有分布。味苦，性寒涼，具有清熱涼血、利濕退黃功效，發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎、保肝、抗氧化、抗菌等藥理活性。研究發(fā)現(xiàn)地膽草甲醇提取物可以劑量依賴性地保護肝臟免受N-亞硝基二乙胺的影響，表現(xiàn)出一定的保肝作用［25］。

3.5 葉下珠（Phyllanthus urinaria L.）

來源于大戟科植物葉下珠的干燥帶根全草，黎族稱為“術返靠”，海南各地均有分布。味微苦，性涼，歸肝、脾、腎經(jīng)，具有平肝清熱、利水解毒、明目、消積功效，藥理學研究發(fā)現(xiàn)葉下珠具有降血糖、保肝、抗炎、抗腫瘤等作用［26］。

3.6 桑葉（Morus alba L.）

來源于?？浦参锷５母稍锶~，是常用的大宗中藥材品種，黎族稱為“踏莫伊”，分布于海南瓊中、三亞等地。味甘苦，性寒，歸肺、肝經(jīng)，傳統(tǒng)上桑葉能清肝明目、疏散風熱、清肺潤燥，現(xiàn)代藥理研究表明，其具有降血糖、降血脂、護肝臟、護心臟、抗炎、抗氧化、抗腫瘤等療效［27］。

3.7 雞屎藤［Paederia scandens （Lour.） Merr.］

來源于茜草科植物雞矢藤的干燥全草，雞屎藤是典型的藥食兩用黎藥，黎族稱為“雅海脫麥”。味甘、酸，性平，能消化健胃、祛風利濕、清熱解毒，具有抗炎鎮(zhèn)痛、降尿酸、降血糖、抗菌、抗腫瘤等藥理活性，傳統(tǒng)黎醫(yī)用于治療肝癌［28］。

3.8 檳榔（Areca catechu L.）

來源于棕櫚科植物檳榔的干燥成熟種子，黎族稱為“意隆”，海南各地均有栽培。味苦、辛，性溫，歸胃、大腸經(jīng)，能殺蟲、消積、利水行氣和截瘧，具有促消化、降血壓、抗抑郁、抗氧化、抗炎、抗寄生蟲和抑菌等多種藥理活性［29］。

3.9 鬼針草（Bidens pilosa L.）

來源于菊科植物鬼針草的干燥全草，黎族稱為“桿海?！?，味苦，性平，歸肝、肺、大腸經(jīng)，具有清熱解毒、散瘀消腫功效。研究表明，鬼針草水煎液可以改善高脂高糖誘導的MAFLD 小鼠血脂水平及脂肪肝，其在降血壓、降血糖、調(diào)節(jié)血脂、保肝、抗腫瘤、抗炎、抑菌等方面顯著療效［30］。

3.10 鴉膽子［Brucea javanica （L.） Merr］

來源于苦木科植物鴉膽子的干燥成熟果實，黎族稱為“雅支靠”，海南各地均有分布。味苦，性寒，有小毒，歸大腸、肝經(jīng)，傳統(tǒng)功效上鴉膽子能清熱解毒、截瘧、止痢，具有降脂、抗瘧、抗炎、殺蟲等藥理活性［31，32］。

3.11 荔枝核（Litchi chinensis Sonn.）

來源于無患子科植物荔枝的干燥成熟種子，黎族稱為“吾寨”，海南各地均有栽培。味微甘、苦、澀，性溫，歸肝、腎經(jīng)，能散結(jié)、理氣止痛、溫里祛寒，具有降血脂、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒、抗肝損傷和纖維化等多種藥理作用［33］。

3.12 馬齒莧（Portulaca oleracea.）

來源于馬齒莧科植物馬齒莧的干燥地上部分，被納為藥食同源的101 種植物之一，黎族稱為“雅威難”。味酸，性寒涼，歸肝、大腸經(jīng)，能清熱解毒、涼血止血、止痢，具有抗炎、降血脂、降血糖、抗氧化等功效，臨床上常用于治療糖尿病及炎癥等疾?。?4］。

3.13 木棉花（Bombax malabarica L.）

來源于木棉科植物木棉的干燥花，黎族稱為“千意好”。味甘、淡，性涼，歸大腸經(jīng)，能清熱涼血止血、利濕解毒，具有降血糖和降血脂、抗炎、抑菌、抗腫瘤、抗氧化、止痛等藥理活性［35］。

3.14 金銀花（Lonicera japonica Thunb.）

來源于忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或帶初開的花，黎族稱為“兔八”。味甘，性寒，歸肺、胃經(jīng)，具有疏散風熱、清熱解毒、保肝利膽功效，在抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)糖脂代謝方面具有顯著活性［36］。

3.15 高良姜（Alpinia officinarum Hance.）

來源于姜科植物高良姜的干燥根莖，黎族稱為“局派”。味辛，性熱，歸脾、胃經(jīng)，具有溫胃止嘔，散寒止痛。現(xiàn)代藥理研究表明，高良姜具有抗糖尿病、抗炎、抗腫瘤等活性［37］。

3.16 田基黃（Hypericum japonicum Thunb.ex Murray）

來源于藤黃科植物地耳草的干燥全草，黎族稱為“?？渴病薄Ｎ陡?、微苦，性涼，歸肝、膽、大腸經(jīng)，能清熱利濕、解毒、散瘀、消腫、止痛，具有保肝護膽、退黃、抗菌、抗病毒、抗氧化以及抗腫瘤等藥理活性［38］。

3.17 薏苡仁［Coix lacryma-jobi L.var.mayuen（Roman.）Stapf］

來源于禾本科植物薏苡的干燥成熟種仁，俗稱“禾本科之王”，黎族稱為“意算南”，常見于海南白沙、陵水、萬寧、瓊中等地。味甘、淡，性涼，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有利濕健脾、舒筋除痹、清熱排膿、解毒散結(jié)功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，薏苡仁具有鎮(zhèn)痛抗炎、降壓、改善糖脂代謝、調(diào)節(jié)腸道菌群等活性［39］。

3.18 何首烏（Polygonum multijiorum.）

來源于蓼科植物何首烏的干燥塊根，黎族稱為“頁波歪雖”。味苦、澀，性溫，歸肝、心、腎經(jīng)，生何首烏能解毒消癰、潤腸通便；制何首烏可以補肝腎、益精血、烏須發(fā)、強筋骨。藥理研究發(fā)現(xiàn)，何首烏具有降血糖、降血脂、抗氧化、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化等活性［40］，常應用于高脂血癥、脂肪肝等疾病的治療［41，42］。

3.19 梔子（Gardenia jasminoides Ellis.）

來源于茜草科植物梔子的干燥果實，黎族稱為“雅丹屯”，常見于海南陵水、萬寧、澄邁、屯昌、定安等地。味苦，性寒，歸心、肺、胃三焦等經(jīng)，梔子具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒功效，發(fā)揮降血糖、降壓、保肝利膽、抗炎、抗疲勞等藥理作用［43］。

3.20 朱砂根（Ardisia crenata Sims）

來源于紫金牛科植物朱砂根的干燥根，黎族稱為“千圣局”，分布于海南萬寧、五指山等地。味微苦、辛，性平，歸肺、胃經(jīng)，具有解毒消腫、活血止痛、祛風除濕傳統(tǒng)功效，藥理研究表明，朱砂根具有降血糖、保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化等活性［44，45］。

3.21 蒼耳草（Xanthium strumarium L.）

來源于菊科植物蒼耳的干燥全草，黎族稱為“雅初識”。味苦、辛、微寒，有小毒，歸肺、脾、肝經(jīng)，能祛風除濕、解毒鎮(zhèn)痛，發(fā)揮降血糖、抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌等藥理作用［46］。

3.22 雞骨草（Abrus cantoniensis Hance）

來源于豆科植物廣州相思子的干燥全株，黎族稱為“麥術族”，分布于海南東方、三亞、萬寧等地。味甘，性涼，能清熱解毒、舒肝止痛、利濕退黃，發(fā)揮降脂保肝、抗菌、抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化等藥理作用。研究發(fā)現(xiàn)，雞骨草水提物通過調(diào)節(jié)SREBP-1c 水平，對MAFLD 大鼠有一定治療作用［47，48］。

3.23 葫蘆茶［Tadehagi triquetrum （L.） Ohashi（Leguminosae）］

來源于豆科植物葫蘆茶的干燥全草，黎族稱為“茶娥”。味苦、澀，性涼，具有清熱解毒、消痰散瘀、消積殺蟲功效，藥理研究表明，葫蘆茶發(fā)揮抗炎、抗氧化、殺蟲、保肝、抗菌活性［49］。

3.24 姜黃（Curcuma longa L.）

來源于姜科植物姜黃的干燥根莖，黎族稱為“秧蔑”，分布于海南三亞、保亭等。味苦、辛，性溫，歸脾、肝經(jīng)，具有破血行氣、通經(jīng)止痛?，F(xiàn)代研究表明，姜黃具有保肝、調(diào)血脂、抗炎、抗腫瘤、抗病毒等藥理活性［50］。

表1 具有潛在抗MAFLD 活性的黎藥Tab 1 Li medicine with potential regulating MAFLD activity

4 黎藥天然產(chǎn)物激活AMPK 改善MAFLD

越來越多科學家關注到黎藥對MAFLD 的潛在防治中藥，許多天然化合物也從黎藥中被分離出來，并開展了抗MAFLD 的作用研究。許多黎藥天然產(chǎn)物被報道具有保肝、降血脂、降血糖及抗炎等藥理活性，在MAFLD 防治中具有重要價值。AMPK 作為糖脂代謝調(diào)控的關鍵酶，是MAFLD 治療藥物的熱門靶點［51］。目前，已發(fā)現(xiàn)能激活AMPK的黎藥天然產(chǎn)物包括蒽醌類、黃酮類、多酚類、萜類及生物堿類等。本文進一步歸納總結(jié)具有激活AMPK 作用的黎藥天然產(chǎn)物種類和藥理活性，為開發(fā)抗MAFLD 藥物提供思路和理論參考。

4.1 蒽醌類

大黃素是黎藥何首烏（黎藥名：頁波歪雖）中提取的蒽醌類衍生化合物。研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能夠通過CaMKK2 途徑激活AMPK，抑制mTOR 信號通路，改善肝臟脂肪變性［52］。Yu 等［53］研究表明，大黃素能夠改善蛋黃粉誘導的MAFLD 斑馬魚模型，并證實大黃素是何首烏治療MAFLD 的主要活性成分，這與大黃色素激活AMPK 改善胰島素抵抗和減輕脂肪酸氧化密切相關。大黃素還能夠通過AMPK/Yes 相關蛋白1 介導的途徑抑制氧化性肝損傷，保護肝功能［54］。由此可見，大黃素可通過調(diào)節(jié)AMPK 相關信號通路在MAFLD 的脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗等過程中發(fā)揮重要作用。

4.2 黃酮類

黎藥天然產(chǎn)物中具有激活AMPK 作用的代表性黃酮類天然產(chǎn)物主要包括槲皮素、矢車菊素-3-O-葡萄糖苷、金絲桃苷、兒茶素等。槲皮素最具有代表性，是馬齒莧（雅威難）、檳榔（意?。?、鬼針草（桿海保）、桑葉（踏莫伊）、田基黃（?？渴玻┑壤杷幹饕幕钚猿煞?。諸多研究證實，槲皮素及其衍生物具有強抗炎和抗氧化應激活性，對多種肝損傷或MAFLD 動物的肝功能具有保護作用，能顯著改善MAFLD［55］。 槲皮素能夠通過激活AMPK 及PPARs 信號通路，抑制脂肪新生途徑達到降脂作用［56］。異槲皮素能通過TGF-β 信號傳導來減輕MAFLD，從而改善脂質(zhì)的積累，減少炎癥和氧化應激。矢車菊素-3-O-葡萄糖苷是桑葉（踏莫伊）的主要活性成分，其通過CAMKK2 途徑激活肝細胞AMPK 通路，調(diào)節(jié)肝細胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮抗MAFLD 作用［57］。金絲桃苷存在于黎藥木棉花中，具有抗肝損傷、抗脂肪性肝病、抗肝纖維化等活性，對多種肝臟疾病具有一定的防治作用［58］。兒茶素在薏苡仁（意算南）、檳榔（意?。┑壤杷幹袕V泛存在，能激活AMPK/SIRT1 信號軸發(fā)揮抗炎作用和抗氧化應激功效，顯著改善MAFLD 進展［59］。

4.3 多酚類

黎藥天然產(chǎn)物中具有激活AMPK 作用的代表性多酚類天然產(chǎn)物主要有芒果苷、姜黃素、香草酸、阿魏酸、綠原酸等。芒果苷是木棉花（千意好）中的多酚酸類化合物，也廣泛存在于芒果的果實、葉、樹皮，藏茵陳及知母的根莖、地上部分，射干的花、葉等中草藥中，是自然界中結(jié)構(gòu)特殊的碳苷類化合物。諸多研究報道表明，芒果苷具有保肝、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫力、及抗病毒等多種活性［60］。通過體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)［61］，芒果苷通過激活AMPK 調(diào)節(jié)糖脂代謝及抑制NLRP3 炎性小體來發(fā)揮抗炎作用，有效改善高脂飲食誘導的MAFLD。Yucun 等［62］研究結(jié)果顯示芒果苷可以促進大鼠肝臟中FFA 攝取及氧化來降低血漿FFA 水平，通過激活AMPK 調(diào)節(jié)肝臟中的關鍵酶表達來抑制FFA 和TG 的積累發(fā)揮降脂作用。黎梓霖等［63］發(fā)現(xiàn)芒果苷通過激活APN/AMPK 信號通路，促進HepG2 細胞對葡萄糖的攝取，降低TG、總膽固醇含量，發(fā)揮改善胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂的作用。姜黃素是黎藥姜黃（秧蔑）的主要活性成分，具有保肝、降血糖、抗氧化等活性，是近年來研究較為深入的植物源活性成分之一。Zhai 等［64］發(fā)現(xiàn)姜黃素通過激活AMPK 途徑促進PGC-1α 表達，增加PPARγ 活性和SOD-2 轉(zhuǎn)錄和活性，進而抑制肝臟纖維化。姜黃素還能能降低細胞內(nèi)ROS 的生成，緩解線粒體膜電位的損傷，保護線粒體從而減少肝細胞凋亡［65］。香草酸為利水滲濕黎藥薏苡仁（意算南）的主要活性物質(zhì)之一，能夠激活AMPK 發(fā)揮降脂、抗炎、抗氧化作用［66］。阿魏酸存于薏苡仁（意算南）、檳榔（意?。┑壤杷幹?，具有抗氧化、抗炎和增強免疫反應等多種生物活性，對MAFLD 相關肝炎、肝纖維化具有顯著改善作用［67］。綠原酸是從黎藥金銀花（兔八）中提取分離得到的代表性多酚類化合物之一，已被證明可以通過激活AMPK 調(diào)節(jié)糖脂代謝改善MAFLD［68］。

4.4 萜類

黎藥天然產(chǎn)物中具有激活AMPK 作用的代表性萜類天然產(chǎn)物主要有圓柚酮、京尼平苷。圓柚酮提取自黎藥益智仁（意算南），具有抗焦慮和抗抑郁作用。我們通過HFD 誘導的MAFLD 小鼠模型研究圓柚酮抗MAFLD 作用，發(fā)現(xiàn)圓柚酮可以激活AMPK 和抑制MAPK 活性來調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，減少肝臟脂質(zhì)積累，從而改善肝損傷［69］。京尼平苷是黎藥梔子（雅丹屯）主要的藥效活性成分，具有保肝、降血糖、抗炎等活性，已被證實具有多種疾病的治療潛力，是近年來研究慢性代謝疾病的熱點。Shen 等［70］發(fā)現(xiàn)京尼平苷依賴于上調(diào)Nrf2/HO-1 及AMPK 信號通路的蛋白表達，從而抑制mTORC 及其相關蛋白的磷酸化，來增強抗氧化應激和抗炎能力，有效改善肝臟脂質(zhì)積累。京尼平苷還通過AMPK 介導ULK1、NLRP3 及NF-κB 以減輕心肌缺血及改善糖尿病腎病［71，72］。

4.5 生物堿類

新木姜子堿是代表性黎藥生物堿之一，主要存在于潺槁樹（賽嗨空）中，具有抗糖尿病等活性。我們研究發(fā)現(xiàn)新木姜子堿通過調(diào)節(jié)ADP/ATP 比值激活LKB1/AMPK 通路，能有效改善db/db 糖尿病小鼠的胰島素抵抗、糖耐量、脂質(zhì)代謝。同時，新木姜子堿顯著調(diào)節(jié)腸道微生物群落，這可能有助于其抗糖尿病作用［73］?？梢姡履窘訅A在抗糖尿病藥物開發(fā)上具有利用價值，同時新木姜子堿可能對MAFLD 具有治療作用。

綜上，在體內(nèi)、外基礎實驗中，發(fā)現(xiàn)諸多黎天然產(chǎn)物能直接或間激活AMPK 信號通路改善MAFLD 的活性，其調(diào)控AMPK 抗MAFLD 的作用機制主要是改善糖脂代謝紊亂、減輕氧化應激、抗炎、調(diào)節(jié)自噬及保護線粒體（見表2），這提示可挖掘出更多療效顯著、機制明確、副作用較少的靶向AMPK 信號通路的黎藥天然產(chǎn)物，為研發(fā)新型AMPK 激活劑提供參考。

表2 黎藥天然產(chǎn)物調(diào)控AMPK 抗MAFLD 的作用機制Tab 2 Mechanism of natural products of Li medicine against MAFLD by regulating AMPK

5 討論

多種上市藥物在臨床試驗中顯示對MAFLD有效，包括AMPK 激活劑、部分降糖藥物（如吡格列酮、GLP-1RA 和SGLT-2）、抗氧化劑（如維生素E）、他汀類藥物、FXR 激活劑及PPAR 激活劑等［74］。作為糖脂代謝調(diào)控的關鍵酶，AMPK 被廣泛認為是防治MAFLD 藥物開發(fā)的關鍵。目前，一些AMPK激活劑已被批準上市或進入臨床試驗階段。PXL770 是一種新型直接的AMPK 激活劑，可抑制新生脂肪生成并在臨床前模型中產(chǎn)生功效，目前已進入Ⅱ期臨床試驗［75］。二甲雙胍是一種常見的治療T2DM 的雙胍類藥物，研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過AMPK 依賴性改善肝糖代謝和增加肌肉細胞對葡萄糖的攝取來降低血糖水平，但其在MAFLD 患者中的安全性和有效性仍然存在爭議［76］。研究發(fā)現(xiàn)，Aldometanib 是一種新型AMPK 激活劑，通過抑制醛縮酶，模擬饑餓狀態(tài)的細胞，啟動AMPK 激活的程序，從而起到降糖、緩解脂肪肝、延長壽命等作用［77］。

海南黎藥是我國民族醫(yī)藥寶庫的重要組成部分，是生活在海南特殊熱帶地理環(huán)境的黎族人的智慧結(jié)晶。隨著國家對民族醫(yī)藥發(fā)展的重視和支持，近年關于黎藥的研究報道越來越多。但相對于藏、蒙、壯、苗藥，黎藥的發(fā)展和研究仍相對滯后。黎藥發(fā)展面臨如下問題：（1）黎藥文獻古籍相對缺乏，黎藥文化多以口授，未形成完善的黎醫(yī)、黎藥理論體系，需加強文獻古籍搜集整理；（2）黎藥無規(guī)模化生產(chǎn)，多以小規(guī)模、零散種植為主，其標準化及工業(yè)化生產(chǎn)程度較低，難以滿足規(guī)?；氖袌鲂枨?，需大力建立規(guī)范化的種植基地；（3）瀕危野生黎藥遭受過度開發(fā)，嚴重威脅到黎藥資源可持續(xù)發(fā)展，需注重黎藥藥用植物資源合理開發(fā)；（4）黎藥的現(xiàn)代化研究起步較晚，科研力度較薄弱，科研投入相對欠缺，相關科學數(shù)據(jù)的積累相對較少，需進一步加強及深入黎藥及黎藥天然產(chǎn)物的藥效確認和藥理機制研究，構(gòu)建黎藥及黎藥天然產(chǎn)物活性數(shù)據(jù)庫。

本文系統(tǒng)地闡述了黎藥天然產(chǎn)物通過調(diào)控AMPK 信號通路防治MAFLD 作用的研究進展，黎藥天然產(chǎn)物結(jié)合AMPK 抗MAFLD 具有潛在的治療價值，可為研發(fā)特異性抗MAFLD 藥物提供參考。盡管基于AMPK 抗MAFLD 的天然產(chǎn)物成分相關研究已深入至分子生物水平，但仍無靶向調(diào)控AMPK 抗MAFLD 的藥物。其單一的靶向AMPK抗MAFLD 作用未能解釋不同機制靶點的交互作用；且相關研究多涉及基礎階段研究，缺乏相關的臨床研究來明確及驗證天然植物產(chǎn)物抗MAFLD的有效性及安全性。因此，在后續(xù)研究中我們應深入探索植物天然產(chǎn)物激活AMPK 具體作用機制，挖掘出更多療效顯著、機制明確、副作用較少的靶向AMPK 信號通路的植物天然產(chǎn)物，積極推動基礎藥物研究與臨床實際應用相結(jié)合，為研發(fā)新型AMPK激活劑提供參考，以促進中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展。

諸多黎藥來源的天然產(chǎn)物被報道具有激活AMPK 改善MAFLD 的功效，提示黎藥及黎藥天然產(chǎn)物在MAFLD 防治中具有潛在開發(fā)和應用價值。本團隊多年來一直致力于黎藥藥效物質(zhì)基礎和藥理機制研究，尤其致力于以AMPK 激活作用為基礎的抗MAFLD 的黎藥及黎藥天然產(chǎn)物的發(fā)掘和開發(fā)。通過本文的歸納和總結(jié)，以期為抗MAFLD 相關的黎藥及黎藥天然產(chǎn)物藥物的挖掘與開發(fā)提供參考，助力黎藥現(xiàn)代化產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

所有作者聲明不存在利益沖突關系。